젬백스앤카엘의 알츠하이머병 관련 임상승인 소식에 제약업계의 관심이 집중되고 있다. 주인공은 췌장암 치료제 '리아백스주'의 탄생 근거가 된 ' GV1001'이다. 회사 측은 전립선비대증 및 알츠하이머성 치매 환자에까지 적응증을 확대하기 위한 행보를 보이고 있다. 22일 식품의약품안전처로부터 중등도~중증 알츠하이머병 환자를 대상으로 GV1001의 유효성 및 안전성 평가를 위한 2상 임상시험 계획서를 승인 받은 데 이어, 27일에는 전립선비대증 치료 및 예방에 관한 조성물 특허를 취득했다고 공시했다. 내년 3월부터 한양대구리병원 등 국내 의료기관 4곳에서 알츠하이머병 관련 2상임상에 본격 착수한다는 계획이다. ◆췌장암·전립성비대증·알츠하이머까지? 알츠하이머에 대한 가능성을 확보하게 된 계기는 한양의대 이규용 교수와 고성호 교수팀이 공동 진행한 전임상연구였다. 지난 6월 신경독성학 저널(Neurotoxicology 2016;55:131-41)에 발표됐던 논문에 따르면, GV1001은 산화스트레스(oxidative stress)를 받은 신경세포 기능을 회복시키는 효과를 보였다. 산화스트레스 상태에 처한 쥐의 신경줄기세포에 GV1001을 처리한 결과, 세포 내 활성산소 수치가 감소하고, 저하된 신경줄기세포의 생존력과 증식능력, 이동능력 등이 회복됐다는 보고다. HSP 70등 세포생존에 관여하는 단백질의 발현량을 높이는 반면, PTEN 등 세포사멸과 관련된 단백질 수치는 저하시킨다는 점도 확인됐다. 활성산소에 의한 산화스트레스가 알츠하이머성 치매와 파킨슨병, 뇌졸중 등의 발병 및 진행을 촉진하는 원인으로 지목되고 있음을 고려할 때, 난치성 뇌신경질환 분야의 신약개발로 이어질 가능성을 시사한다. 지난해 9월 환자모집이 시작됐던 전립선비대증(BPH) 임상의 경우, 올해 안에 임상시험을 마친 뒤 국내 3상임상과 더불어 글로벌 임상시험 진행이 고려되고 있다. 전문가들은 이처럼 GV1001이 다양한 질환군에서 종횡무진할 수 있는 비결은 GV1001의 작용기전에서 찾는다. 텔로머라제(telomerase) 효소로부터 유래된 펩타이드로서 면역세포를 활성화 시킨다는 것. 항암작용은 암세포에서 과다발현 된다고 알려진 'HSP70/HSP90' 단백질의 발현을 억제해, 암세포 성장과 증식의 직접 억제가 가능하다는 원리로 설명된다(Biomaterials 2014;35:2924-33). 이는 최초의 신생혈관 억제제로서 2004년 미국식품의약국(FDA) 허가를 따냈던 로슈의 '아바스틴(베바시주맙)'이나 바이엘의 '넥사바(소라페닙)', 화이자의 '수텐(수니티닙)', 노바티스의 '아피니토(에베롤리무스)' 같은 표적항암제와 동일한 효능이다. 올 하반기에는 HIV 바이러스 증식 억제에 관한 가능성이 새롭게 제기되기도 했다. 사이언티픽 리포트(Scientific Report 2016년 7월 1일자 온라인판)에 따르면 GV1001이 HIV-1 바이러스가 세포내 전사(transcription) 인자를 이용, 증식하는 단계에서 바이러스 핵산의 전사 및 증식을 억제하는 것으로 나타났다. 이러한 항바이러스 효과는 세포가 스트레스 상태에서 일시적으로 생성하는 열충격단백질(HSP)을 매개로 일어나게 되는데, 현재 후천성면역결핍증(AIDS) 치료제로 사용 중인 '아지도티미딘(azidothymidine, AZT)' 등과 비교실험에서 잠복상태의 HIV-1 재활성화를 억제하는 효과도 확인됐다는 보고다. 젬백스앤카엘 측은 GV1001의 항바이러스 효과에 대한 연구를 지속한 뒤 새로운 기전의 항바이러스 제제 개발에 박차를 가함은 물론, 해외시장 진출 방안도 준비 중인 것으로 알려졌다. ◆10조원 알츠하이머 시장…"개발은 어려워"= 물론 이 같이 고무된 분위기가 단지 약의 혁신성 때문만은 아니다. 아직까지 알츠하이머성 치매의 진행을 막을 수 있는 근본적인 치료제가 개발되지 않은 데다, 고령화 시대를 맞이해 점차 환자수요가 늘어나게 되리란 시장성도 GV1001에 대한 기대감을 고조시키는 이유. 기존 치료제는 아세틸콜린 수치를 높이거나 글루탐산(glutamic acid) 매개 신경전달물질의 과활성을 막음으로써 인지기능을 개선할 뿐, 질병 악화를 막지는 못하기 때문이다. 젬벡스앤카엘에 따르면 알츠하이머성 치매를 포함한 퇴행성 뇌신경질환 치료제의 글로벌 시장규모는 연간 10조원대에 이른다. 지난해 9월 연구성과실용화진흥원이 발표한 '퇴행성 신경질환치료제 시장동향' 보고서는 2050년 알츠하이머병 환자 인구가 1억 1540만명에 달할 것으로 예상하면서 미국, 일본, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국 등 주요 7개국의 치매치료제 시장 규모가 2011년 52억달러(한화 약 6조 2790억원)에서 2021년 125억 달러(15조 937억원)까지 확대되리란 전망을 내놨다. 문제는 시장성이 보장됐음에도 불구하고 알츠하이머 치료제 개발이 너무나 어렵다는 것. 불과 1개월 전 전해진 일라이 릴리의 '솔라네주맙' 3상임상 실패가 이를 체감케 하는 대표 사례다. 치매를 유발한다고 알려진 '베타아밀로이드(beta amyloid)' 단백질을 타깃하는 솔라네주맙은 경도 치매 환자의 인지기능 평가점수(ADAS-Cog)를 위약군 대비 유의하게 개선하지 못한 것으로 확인돼, 많은 아쉬움을 남겼다. 그럼에도 지난 9일(현지시간) 릴리가 아스트라제네카의 알츠하이머 치료후보물질 'MEDI1814'에 관한 공동개발 계약을 체결했다는 소식은 남다른 의미를 갖는다. MEDI1814는 '베타아밀로이드-42' 단백질을 표적하는 항체약물로서 현재 글로벌 3상임상이 진행되고 있다. 솔라네주맙으로 쓴 맛을 본 릴리가 알츠하이머병 신약개발을 포기하지 못했다는 자체만으로도 해당 시장이 얼마나 매력적인지 반증한다. 한편 얼마 전 척수성근위축증(Spinal Muscular Atrophy, SMA) 치료제 '스핀라자(뉴시너센)'로 FDA 허가 기쁨을 맛봤던 미국의 생명공학기업 바이오젠은 이달 초 알츠하이머병 관련 임상시험 미팅(CTAD 2016)에서 '아두카누맙(aducanumab)'의 긍정적인 1b상 결과를 얻으며 개발행보를 이어가고 있다.