동아에스티, 종근당, CJ헬스케어, LG화학 등 전통제약사들이 바이오시밀러 분야에서 순조로운 행보를 나타내고 있다. 셀트리온과 삼성바이오에피스처럼 막대한 자본을 투입해 공격적으로 글로벌 무대를 정조준하지는 않지만 주로 일본 기업과의 합종연횡으로 상업적 결실에 근접하는 모습이다.지난 1일 동아에스티는 일본 삼화화학연구소(SKK)가 지속형 적혈구조혈자극제 ‘네스프’의 바이오시밀러 DA-3880의 일본 내 제조판매 승인을 후생노동성에 신청했다고 밝혔다.DA-3880은 동아에스티가 자체 개발해 지난 2014년 1월 SKK에 기술이전한 제품이다. SKK는 2015년 DA-3880의 임상1상시험을 시작했고 만성신부전 환자를 대상으로 오리지널 대비 동등성을 확인하는 임상3상시험을 완료한 이후 최종 허가절차에 돌입했다.지난 2009년 국내 허가를 받은 네스프는 유전자재조합기술을 이용해 개발된 '적혈구 생성 촉진 단백질'로 만성신부전환자의 빈혈 및 항암 화학요법에 의한 빈혈치료에 사용된다. 전 세계 매출은 30억달러, 일본내 매출은 500억엔 규모를 형성한다.DA-3880은 동아에스티가 개발 중인 바이오시밀러 제품 중 상업화 단계에 가장 근접하게 됐다.디엠바이오 송도 공장 전경(자료: 동아쏘시오홀딩스)동아에스티는 그룹 차원에서 총 3개의 바이오시밀러를 개발 중이다. DA-3880 이외에 동아쏘시오홀딩스의 계열사 디엠바이오가 2개의 바이오시밀러(DMB-3111, DMB-3115) 개발에 착수한 상태다.DMB-3111은 유방암치료제 '허셉틴'의 바이오시밀러 제품이다. 일본에서 임상 3상 준비 중에 있으며, 헝가리 제약사 게데온이 유럽, 라틴아메리카, CIS(독립국가연합), 러시아에서 임상 3상을 준비 중이다.DMB-3115은 건선치료제 '스텔라라'의 바이오시밀러 제품이다. 영국에서 전임상시험을 진행 중이다.디엠바이오는 동아쏘시오홀딩스와 일본 메이지세이카파마가 각각 51%, 49%의 지분을 보유한 조인트벤처다.동아쏘시오홀딩스는 지난 2011년 메이지세이카파마로부터 570억원을 투자받아 디엠바이오를 설립해 바이오시밀러 공장을 준공했다. 동아쏘시오홀딩스는 2015년 3월 디엠바이오를 100% 자회사로 분할했고 이후 지분 49%를 메이지세이카파마에 양도했다.동아에스티 뿐만 아니라 LG화학, 종근당, CJ헬스케어 등 전통 제약사들도 바이오시밀러 사업에서 상업적 성과를 내기 위해 속도를 내고 있다.셀트리온과 삼성바이오에피스가 전사적으로 바이오시밀러 사업에 전념하면서 유럽과 미국 시장에서 성과를 내는 것과는 달리 이들 제약사는 주로 일본 기업과의 협력체계를 구축하면서 시장을 공략하고 있다.LG화학 대전기술연구원 연구원들의 연구를 진행하고 있다(사진: LG화학)LG화학은 지난 7월 ‘엔브렐’ 바이오시밀러 ‘유셉트’의 국내 발매를 시작했다. LG화학은 지난 2010년 임상시험에 착수한 이후 7년만인 지난 3월 식품의약품안전처로부터 국내 시판허가를 받았다.LG화학은 유셉트의 가격 경쟁력을 앞세워 적극적으로 시장을 공략하겠다는 전략이다. 유셉트의 보험약가는 오리지널 의약품이나 경쟁 바이오시밀러 제품보다 현저히 낮은 수준이다.50mg/1ml 용량 기준 유셉트의 보험상한가 10만9000원은 오리지널 엔브렐(14만8267원)의 73.5%에 해당하는 수준이다.유셉트보다 먼저 발매된 삼성바이오에피스의 에톨로체(14만188원)와 비교하면 22.2% 저렴하다. 유셉트는 엔브렐의 바이오시밀러 등재 이전의 약가 21만3484원의 80% 수준까지 보험상한가가 책정될 수 있지만 이보다 낮은 51.1% 수준으로 약가를 낮췄다.LG화학은 2012년 일본 모치다제약과 공동개발 협약을 맺고 바이오시밀러 제품의 일본 시장 진출을 시도했다. LG생명과학이 만든 바이오시밀러 제품을 모치다가 일본에서 상업화를 추진한다.양사는 엔브렐 이외에도 세계 매출 1위 의약품 ‘휴미라’의 바이오시밀러에 대한 임상시험을 양국에서 각각 진행 중이다. LG화학 측은 “경쟁사간 연구개발에 대한 정보탐색 및 견제 등으로 당분간 휴미라 바이오시밀러의 개발을 비공개로 진행한다”라고 설명했다.종근당 본사 전경(자료: 종근당)종근당은 네스프와 루센티스 바이오시밀러 시장을 두드리고 있다.종근당은 지난 2012년 네스프의 바이오시밀러 'CKD-11101'의 임상시험에 착수하면서 네스프 시장 진출을 공식화했다. 종근당은 CKD-11101의 임상3상시험을 완료하고 식품의약품안전처에 허가를 신청한 상태다. 종근당은 지난 4월 일본 기업과 ‘CKD-11101’의 완제의약품 수출 계약을 체결했다.종근당은 황반병성치료제 ‘루센티스’의 시장 진출도 예고했다. 지난 8월 식약처로부터 루센티스의 바이오시밀러 'CKD-701‘의 임상3상시험 계획을 승인받았다. '루센티스'는 노바티스와 제넨텍이 공동개발한 항체의약품으로 전 세계 4조원 규모의 매출을 기록하고 있다.CJ헬스케어도 네스프의 바이오시밀러 상업화가 임박했다. CJ헬스케어는 2014년 CJ제일제당으로부터 분사한 직후 네스프의 바이오시밀러 ‘CJ-40001' 개발에 돌입했다.2017년 2월부터 국내 만성신부전증 환자 236명을 대상으로 ‘CJ-40001’의 임상 3상을 진행하고 있다. CJ헬스케어는 2017년 9월 일본의 YL바이오로직스에 기술을 수출했으며 지난 2월 중국의 NCPC와 기술이전 계약을 맺었다.전통제약사들의 바이오시밀러 접근 전략은 최근 본격적으로 성과를 내기 시작한 셀트리온·삼성바이오에피스와는 성격이 다소 다르다. 삼성·셀트리온과 달리 바이오시밀러 사업에만 전념할 수 없는 여건이어서 상업화 단계에 신중하게 접근하고 있다.바이오시밀러 외에도 합성 신약 개발에도 투자를 진행 중이기 때문에 바이오시밀러에 대규모 자금을 투자하기에는 무리가 따른다. 시장에서 성공 가능성이 높은 제품을 중심으로 ‘선택과 집중’ 전략을 펼치는 것으로 분석된다.

지놈앤컴퍼니 대표이사 배지수(왼쪽)와 영진약품 대표이사 이재준영진약품(대표 이재준)과 지놈앤컴퍼니(대표 배지수)가 면역항암제와 병용투여하는 혁신신약 후보물질 발굴에 속도를 내기 위해 적극 협력에 나선다. 이와 관련 1일 영진약품은 면역항암제 신약개발 분야 플랫폼 기술을 확보한 지놈앤컴퍼니와 기술이전 및 공동연구 계약을 체결하고, 면역항암제의 병용요법으로 사용할 후보물질 발굴을 위해 지놈앤컴퍼니의 독자적인 플랫폼 기술인 'GENOME-IO’(지놈아이오)'를 활용한다고 밝혔다. 영진약품은 GENOME-IO 플랫폼 기술사용료를 지놈앤컴퍼니에게 지급하고, 이번 공동연구계약을 통해 도출될 후보물질에 대한 상업화를 위한 개발 및 상업화 권리를 확보하게 된다. 이재준 영진약품 대표는 "영진약품의 새로운 R&D 전략의 핵심은 외부의 플랫폼 기술을 활용해 기존에 알려지지 않았던 타겟을 잡아 공동 협업을 통해 혁신신약을 단시간에 개발하고, 이를 라이센싱아웃하는 모델로써 각각의 협업을 통해 연구개발 전문성을 강화하고 기술이전을 가속화 시키는 것"이라며, "영진약품의 축적된 연구개발 역량과 지놈앤컴퍼니의 진보된 플랫폼 기술을 결합해 혁신적인 후보물질 발굴에 속도를 높이겠다"고 말했다.또한 지놈앤컴퍼니 배지수 대표는 "분자모델링을 통한 신약개발 연구에 탁월한 역량을 지닌 영진약품 연구진과 협력하게 되어 기쁘다"며 "지놈앤컴퍼니의 항암 프로젝트는 암세포 환경(tumor environment) 개선을 위한 마이크로바이옴, 암세포의 면역관문(immune checkpoint)을 세포 외부에서 억제하는 항체 개발, 암세포 내에 직접 침투하여 내부의 유전자억제를 조절하는 타겟을 억제하는 합성신약 개발의 세 단계로 이루어져 있으며, 마지막 과제인 합성신약 개발의 빠른 해결을 위해 영진약품과 긴밀히 협력하겠다"고 밝혔다.

동아에스티(대표 엄대식)는 일본 삼화화학연구소(三和化學硏究所, Sanwa Kagaku Kenkyusho, SKK, 대표 하타 카츠미)가 지속형 적혈구조혈자극제 '다베포에틴-알파(Darbepoetin-α, 브랜드명 네스프)'의 바이오시밀러인 'DA-3880'의 일본 내 제조판매 승인을 후생노동성에 신청 했다고 1일 밝혔다.지난 2014년 1월 동아에스티와 일본 SKK는 DA-3880의 일본 내 개발 및 판매에 관한 라이센싱 아웃 계약을 체결했었다.SKK는 2015년 임상1상을 시작으로 일본 내 개발을 추진해 왔으며, 2016년부터 만성신부전 환자를 대상으로 오리지널 대비 DA-3880의 동등한 유효성 및 안전성을 확인하는 임상3상 시험을 진행했다.계약에 따라, 제조판매 승인 후 동아에스티는 완제를 SKK에 수출하고 SKK는 일본 내 판매를 전담하게 된다. 일본 후생노동성의 제조판매 승인은 신청 후 통상 12개월 이내에 이뤄진다.DA-3880은 미국의 암젠(Amgen)과 일본의 쿄와하코기린(Kyowa Hakko Kirin)이 공동 개발한 지속형 적혈구조혈자극제인 다베포에틴-알파(Darbepoetin-α)의 바이오시밀러로, 만성신부전환자의 빈혈 및 항암 화학요법에 의한 빈혈 치료에 사용된다. 전세계 매출은 30억 달러, 일본 내 매출은 500억 엔에 달한다.동아에스티 관계자는 "초고령화 사회로 진입한 일본은 의료비 감소의 필요성이 증가함에 따라 경제성이 뛰어난 바이오시밀러 시장이 앞으로 크게 증가할 것으로 예상된다"며 "동아에스티는 DA-3880이 일본 내에서 성공적으로 안착할 수 있도록 삼화화학연구소와 긴밀히 협력해 나갈 것이며, 일본에서의 성공을 기반으로 향후 글로벌 시장에서 통용될 수 있는 바이오의약품 개발에도 노력하겠다"고 밝혔다.

한미약품의 기대주 '포지오티닙'의 임상 중간분석 결과를 두고 시장 반응이 엇갈렸다. 한미약품 파트너사인 스펙트럼이 국제학술대회에서 공개한 포지오티닙의 폐암 환자 반응률은 당초 예상치보다 감소했다. 파이프라인에 대한 기대감에 힘입어 상한가를 달리던 스펙트럼 주가도 한달 여만에 최저치를 기록했다.단 현존하는 치료제가 없고, EGFR 및 HER2 엑손 20 변이를 동반한 여러 암종에서 활용 가능성이 확인되면서 잠재 가치가 여전히 높다는 기대감도 제기된다. 포지오티닙은 한미약품이 지난 2015년 스펙트럼에 기술수출한 pan-HER2 항암제다.◆포지오티닙 2상 중간분석 결과, EGFR 반응률 58%→43%로 감소스펙트럼 파마슈티컬즈는 지난달 24일(현지시각) 세계폐암학회(WCLC 2018)에서 포지오티닙의 2상임상 중간분석 결과를 발표했다. 이번 데이터는 EGFR 및 HER2 엑손(exon) 20 변이를 동반한 비소세포폐암(NSCLC) 환자 대상의 임상연구 중 최대 규모다. 현존하는 치료제가 없는 환자 그룹 대상이라는 점에서 학계로부터 많은 관심을 받았다.그런데 현장에서 공개된 포지오티닙의 반응률은 시장의 기대를 충족하지 못했다는 평가가 나온다. EGFR 엑손 20 변이 비소세포폐암 환자 50명 중 분석에 포함된 44명에 대한 포지오티닙의 객관적반응률(ORR)은 43%였다. 지난달 5일 초록 데이터에서 확인된 반응률(58%)보다 15%p 감소한 셈이다.EGFR 엑손 20 변이 환자에 대한 포지오티닙의 반응률(출처: 스펙트럼, WCLC 2018 발표자료) 지난 4월 네이처메디신(Nature Medicine 2018;24:638-646)에 게재된 데이터와 비교할 경우 감소폭이 더 커진다. 책임연구자인 텍사스의대 존 헤이맥(John Heymach) 교수(MD앤더슨암센터 흉부두경부암 종양학과의장)는 당시 "연구진이 처음 예상한 ORR은 20~30%였으나 첫 환자 11명의 ORR이 64%로 고무적인 수치를 나타냈다. 이후 6.5개월 가량 지났지만 여전히 PFS(무진행생존기간) 중간값이 도출되지 않을 정도로 약효가 좋아 향후 결과에 대한 기대가 매우 크다"고 언급한 바 있다.헤이맥 교수는 1년 전 세계폐암학회(WCLC 2017)에 참석해 "EGFR 변이 비소세포폐암 환자 11명 중 8명(73%)이 포지오티닙에 부분반응(PR) 이상의 반응을 나타냈다"고 발표했다.포지오티닙 임상발표 전후 스펙트럼의 주가변동 추이(출처: 야후 파이낸스) 포지오티닙의 반응률 감소에 따른 실망감은 임상데이터 발표 전후 스펙트럼사의 주가에 고스란히 반영됐다. 포지오티닙의 ORR값이 43%로 발표된 24일 스펙트럼사의 주가는 16.52달러에 장마감했다. 전 거래일(21일, 21.36달러)보다 21.7% 떨어졌다. 세계폐암학회 발표를 앞두고 임상 성공에 대한 기대감이 최고조에 달했던 8월 27일(24.82달러) 종가 대비해서는 33.4% 하락한 수치다.미국의 투자전문매체 시킹알파(Seeking Alpha)는 "스펙트럼사가 과거 고강도 항암치료에 실패했던 EGFR 엑손 20 돌연변이 비소세포폐암 환자를 대상으로 포지오티닙의 임상효과를 평가하는 2상임상 결과를 WCLC 2018 학회에서 발표한 후 주가가 급락했다. 4월 AACR 2018 대회에서 64%, 몇주 전 58%로 발표됐던 포지오티닙의 최신 반응률은 43%로 집계됐다"고 보도했다.다만 초록 데이터에서 확인된 반응률은 미확정된(Unconfirmed) 반응률이어서 본 발표에서 언급된 확정된(confirmed) 반응률과 단순 비교하는 것은 어렵다는 게 한미약품 측 입장이다. 실제 확정된 반응률 변화만 비교하면 45%에서 43%로 2%p 감소에 그친다.◆기존 치료제 반응률 19% 미만…"미충족 수요 여전히 높아"포지오티닙의 최신 임상 결과에 긍정적인 측면이 없는 것은 아니다. 24일 발표에 따르면 포지오티닙 투여 후 최적의 반응을 보였던 Germline T790M과 엑손 20 삽입(insertion) 돌연변이 동반 환자들은 55%의 부분반응률(PR)을 보였다. 무진행생존기간(PFS)의 중간값은 5.5개월로 초록 데이터(5.6개월)와 비슷한 수준이다.업계 전문가들은 포지오티닙의 반응률이 이전 수치보다 떨어진 점은 아쉽지만, 기존 표적치료제와 비교할 때 여전히 반응률이 뛰어나다는 점을 긍정적인 요소로 평가한다.이레사(게피티닙), 타세바(엘로티닙) 등 EGFR 엑손 20 변이 비소세포폐암 환자에 대한 기존 표적치료제의 반응률은 8% 미만으로 알려졌다. 2차치료 표준요법으로 권고되는 도세탁셀과 PD-1, PD-L1 억제제 병용요법의 반응률 역시 19% 미만에 불과하다. HER2 엑손 20 변이 환자 역시 비슷한 상황인데, 네라티닙(neratinib), 지오트립(아파티닙), 비짐프로(다코미티닙), 타이커브(라파티닙) 등의 평균 반응률은 11.9%로 집계됐다. HER2 엑손 20 변이 환자에서 포지오티닙을 위협할 만한 후보군은 55%의 반응률을 나타낸 항체-약물접합체(ADC) 캐싸일라(트라스투주맙엠탄신) 정도다.기존 TKI의 반응률 수치(출처: 스펙트럼, WCLC 2018 발표자료) 이처럼 기존 치료제의 반응률이 낮은 데다 피험자들 중 상당수가 플래티넘계 항암제(86%)와 TKI(34%), PD-1, PD-L1 억제제(54%) 등 강도 높은 치료전력을 지녔음을 고려할 때, 반응률 43%는 여전히 고무적인 수치라는 분석이 제기되고 있다.존 헤이맥 교수는 "EGFR 돌연변이 환자에 대한 1,2세대 TKI 반응률은 3%, 민감도가 높다고 알려진 엑손 20 삽입 돌연변이(763insFQEA)를 포함하더라도 8%에 불과하다. 무진행생존기간의 중앙값은 2개월 수준"이라며 "포지오티닙은 크기가 작고 유연한 구조적 특성 덕분에 퀴나졸린 결합포켓을 극복하고 높은 임상활성을 나타낸다"고 설명했다.헤이맥 교수에 따르면 현재 19명의 EGFR 변이 환자들이 치료를 지속 중이다. 이 중 6명은 약물투여를 1년 이상 지속했다.◆기술수출 이후 시장가치 높여…폐암 1차치료제 가능성 확인 시도포지오티닙에 기대를 걸만한 또다른 요소는 확장 가능성이다. 올해 처음 공개된 HER2 엑손 20 변이 비소세포폐암 환자의 데이터에 따르면, 초기반응률은 50%, 무진행생존기간의 중간값은 5.1개월로 집계됐다. 폐암, 유방암 등 특정 암종에 국한하지 않고, EGFR 및 HER2 엑손 20 돌연변이를 동반한 다양한 암종에서 활용될 수 있음을 시사한다.세계폐암학회 발표자료에 따르면 EGFR과 HER2 엑손 20 돌연변이는 비소세포폐암과 유방암 외에도 방광암, 두경부암, 위식도암, 대장암, 식도암, 난소암 등 다양한 암종에서 발현된다. 미국에서 전체 비소세포폐암 중 EGFR 및 HER2 엑손 20 돌연변이를 동반하는 환자비율은 연간 3.6%(7700명)로 집계되고 있다. 폐암을 제외한 다른 암종에서 EGFR 및 HER2 엑손 20 돌연변이의 발생빈도는 연간 0.6%(8400명)로 알려졌다.HER2 엑손 20 변이 환자에 대한 포지오티닙의 반응률(출처: 스펙트럼, WCLC 2018 발표자료) 포지오티닙은 2015년 기술수출 이후 다양한 임상시험을 진행하면서 시장 가치를 높여나가고 있다. 지난해 11월에는 비소세포폐암 EGFR 이외 HER2 엑손 20 돌연변이로 피험자 대상을 확장한 2상임상에 착수했고, 올해 초에는 유방암 환자를 대상으로 포지오티닙과 캐싸일라(T-DM1)를 병용 투여하는 임상시험을 시작했다. 최근에는 EGFR 및 HER2 엑손 20 변이 비소세포폐암 환자에 대한 1차치료 가능성을 평가하기 위한 확장 연구를 시작했다고 밝힌 바 있다.항암제 개발 과정에서 유효성 만큼이나 중요한 요소인 이상반응 문제는 아직까지 확인되지 않은 상태다. 중간 분석 결과 전체 환자의 56%(63명 중 35명)가 3/4등급 이상의 이상반응을 호소했다. 발진(34.9%), 설사(17.5%), 손톱주위염(9.5%) 등이 흔한 증상으로 보고됐다. 투약관련 이상반응으로 인해 용량을 16mg보다 낮춘 환자는 60%(38명), 치료를 중단한 환자는 3%(2명)였다.헤이맥 교수는 "EGFR 관련 독성반응이 확인됐지만 관리 가능한 수준이었다. 이번 중간분석 결과를 토대로 EGFR 및 HER2 엑손 20 변이 환자에 대한 포지오티닙의 2상임상 디자인을 변경하고, 1차치료제 코호트를 추가했다"며 "EGFR 및 HER2 엑손 20 변이 비소세포폐암 환자를 위한 새로운 옵션이 될 것으로 기대한다"고 강조했다.

현대약품은 지난 21일 벨기에 MITHRA사와 신약 성분의 경구용 사전 피임약 'Estelle'의 국내 라이선스 및 공급 계약을 체결했다고 28일 밝혔다.이번에 계약을 체결한 벨기에의 MITHRA사는 출산과 피임 그리고 폐경과 같은 여성 건강 분야에 집중해 안전하고 편리한 제품을 개발, 생산하는 기업이다. Estelle은 5세대 경구용 사전 피임약으로, 합성 에치닐에스트라디올이 아닌 천연 에스트로겐 성분 (Estetrol)을 포함하고 있다는 점에서 심혈관 부작용을 효과적으로 줄여 줄 것으로 기대되는 제품이다.현재 유럽과 러시아, 미국, 캐나다에서 피임 적응증으로 임상 3상이 진행중이며, 일본에서는 월경곤란증 (Dysmenorrhea) 치료 효과를 확인하는 임상시험을 진행하고 있다. 유럽과 러시아에서는 지난 8월, 피임 적응증에 관한 긍정적인 임상 시험 결과를 발표한 바 있으며, 미국과 캐나다측의 임상 시험 결과는 2019년 1사분기에 발표 될 예정이다.현대약품은 이번 계약을 통해 향후 20년간 Estelle의 국내 판권을 확보함과 동시에 제품을 독점적으로 공급받게 됐다.회사 관계자는 "이번 계약으로 인해 국내 최초 응급피임약, 사전피임 목적의 경구용 일반의약품은 물론, 안전하고 효과적인 신약 성분의 처방용 사전피임약을 확보함으로써 국내 피임약 시장에서 국내 제약사로서는 유일하게 입지를 확고히 할 수 있게 됐다"고 말했다.

국내 제약·바이오기업들이 세계 최대 규모 미국 의약품 시장에서 좀처럼 성과를 내지 못하고 있다. GC녹십자, 한미약품 등 국내 간판 제약사들이 미국 시장 도전이 연거푸 고배를 드는 모습이다. 국내 개발 바이오시밀러도 아직까지 더딘 행보다.미국으로의 의약품 수출 실적이 급증하고 있으며 바이오의약품을 비롯해 다양한 분야에서 점차적으로 국내 개발 의약품의 개발 성과가 진전을 보이고 있다는 점은 긍정적인 신호로 읽힌다.◆녹십자, IVIG-SN 두 번째 허가 지연...2년 전 혈우병치료제 미국 입성도 무산27일 업계에 따르면 GC녹십자는 지난 21일 미국 식품의약품국(FDA)으로부터 혈액제제 ‘IVIG-SN'의 품목허가 승인을 위해 제조공정 자료가 추가 보완이 필요하다는 공문을 받았다고 밝혔다.IVIG-SN의 미국 품목허가 보완은 이번이 두 번째다. GC녹십자는 지난 2015년 11월 FDA에 이 제품의 생물학저제제 품목허가 신청서를 제출했고 당초 이르면 2016년 말 품목허가를 기대했다. 그러나 2016년 말 제조공정 관련 보완사항을 지적받고 한 차례 허가가 지연된 바 있다.그러나 이번에 또 다시 보완 조치를 받으면서 품목허가 일정은 더욱 늦어질 전망이다. IVIG-SN은 선천성 면역결핍증, 면역성 혈소판 감소증 등 다양한 용도로 사용되는 GC녹십자의 간판 혈액분획제제 중 하나다. 국내 시장과 중남미 및 중동에서 연간 500억원대의 매출을 올리는 제품이다.미국에서의 시장 진입 시기 지연은 경쟁력 악화로 이어질 수 있다. IVIG-SN과 비슷한 시기에 허가를 신청한 옥타파마의 팬지가(PANZYGA)는 지난달 승인을 받은 바 있다.IVIG-SN의 미국 유통업체도 FDA 승인 이후 선정될 것으로 예상된다. 녹십자는 현지 유통업체 선정 작업도 진행 중이다.녹십자는 지난 2010년 ASD 헬스케어와 3년간 총 4억8000만달러 규모의 제품을 유통하는 내용의 양해각서(MOU)를 체결했지만 당초 예상보다 임상시험이 예상보다 지연되면서 2015년 9월 MOU를 해지했다.회사 측은 “IVIG-SN이 이미 국내외 시장에서 시판 중인 제품인 만큼 최종 허가 승인의 결정적인 부분으로 작용하는 제품 자체 유효성이나 안전성 이슈는 없었다”면서 “심사 재개 일정에 대해 FDA와 긴밀히 소통할 예정이다”라고 설명했다.GC녹십자 캐나다 혈액제제 공장 GC녹십자는 헐우병치료제의 미국 시장 입성에도 고배를 든 경험이 있다. 2016년 10월 GC녹십자는 미국에서 임상3상시험 중인 유전자 재조합 A형 혈우병 치료제 ‘그린진에프’의 미국 임상을 중단키로 결정했다. 2012년 임상3상시험에 진입한지 4년 만에 백기를 들었다.미국 임상 중단 배경은 ‘사업성 저하’다. 희귀질환의 특성상 신규 환자 모집이 더디게 진행돼 임상이 예상보다 지연된데다 약효 지속시간이 긴 경쟁약물의 등장으로 미국 임상시험이 완료되더라도 상업적 성공 확률이 떨어질 수 있다는 판단에 미국 시장 진출을 다음 기회로 미뤘다.GC녹십자는 이후 약효 지속시간을 늘린 차세대 제품의 개발에 나섰다. GC녹십자는 목암생명과학연구소와 공동으로 차세대 혈우병A형치료제 ‘MG1121’을 개발 중인데 현재 비임상시험이 마무리 단계다.◆국내제약, 연이어 미국 임상 실패...바이오시밀러 초기 성적표 고전사실 국내 제약기업의 미국 시장 문턱에서 좌절을 겪은 것은 어제 오늘 일이 아니다. 현재까지 미국 시장에서 뚜렷한 성과를 낸 제품을 찾기 힘든 실정이다.한미약품 본사 전경한미약품을 비롯해 종근당, 동아에스티 등 국내 걸출한 제약사들도 미국 시장 입성에 어려움을 겪은 적이 있다.한미약품의 경우 한미약품이 기술수출한 신약 과제 중 베링거인겔하임, 자이랩, 사노피, 일라이릴리 등이 각각 1개 과제의 권리를 반환하거나 임상시험을 중단한 바 있다. 지난 2016년 9월 베링거인겔하임이 ‘올무티닙’의 개발을 중단하고 권리를 한미약품에 반환했다. 지난 3월 중국 자이랩도 올무티닙의 권리를 반환했고, 한미약품은 4월 올무티닙의 국내 임상3상도 최종적으로 중단했다.2016년 12월에는 사노피가 기술을 넘겨받은 신약 3건 중 지속형인슐린의 개발중단을 선언하고 권리를 한미약품에 되돌려줬다. 지속형인슐린콤보는 일정 기간 한미약품의 책임으로 개발한 이후 사노피가 이를 인수하는 것으로 계약 조건이 변경됐다. 지난 2월에는 일라이릴리가 류마티스관절염 환자를 대상으로 진행 중이던 HM71224의 임상2상시험을 중단했다. 중간분석 결과 목표 유효성을 입증하지 못할 가능성이 크다는 이유로 다른 적응증 개발을 검토하기로 결정했다.종근당은 2016년 7월 자프겐에 기술 수출한 비만치료제 ‘벨로라닙’의 임상중단 통보를 받았다. 자프겐은 벨로라닙을 희귀질환 ‘프래더윌리증후군’, ‘고도비만치료제’, ‘시상하부 손상으로 인한 비만’ 등 3가지 치료제로 개발을 진행해왔는데, 프래더윌리증후군 임상시험에서 2명이 사망하면서 임상시험이 잠정 중지됐다. 임상시험 도중 사망한 환자와 벨로라닙과의 연관성은 밝혀지지 않았지만 자프겐이 벨로라닙의 임상시험을 모두 중단키로 갑작스럽게 결정하면서 벨로라닙의 해외 진출에 차질이 발생했다.동아에스티는 지난해 비알코올성지방간염(NASH) 치료제로 기술이전한 ‘에보글립틴’의 권리를 돌려받았다. 동아에스티는 2016년 토비라와 총 6150만달러 규모의 에보글립틴의 기술 수출 계약을 맺었다. 이후 토비라는 지난해 9월 엘러간에 인수됐고 엘러간은 에보글립틴의 NASH치료제 개발을 중단키로 결정했다.최근 국내 개발 바이오시밀러 제품이 미국 시장을 두드리고는 있지만 아직까지는 성장세가 더딘 편이다.셀트리온은 첫 바이오시밀러 램시마를 미국 시장에 지난 2016년 말 발매했다. 화이자가 미국에서 판매 중인 램시마는 올해 상반기 미국 시장에서 1억1800만달러(약 1300억원)의 매출을 기록했다. 1분기와 2분기 각각 5500만달러, 6300만달러의 매출을 냈다.미국 시장에서 상반기에 레미케이드가 18억3400만달러의 매출을 올린 것을 고려하면 램시마의 시장 점유율은 10%에도 못 미친다는 계산이 나온다. 미국 시장에 출시한지 2년 가까이 지났지만 유럽에서의 발매 초기와 같은 빠른 시장 침투는 나타내지 못하는 셈이다. 이와 관련 미국계 투자은행 골드만삭스는 지난 14일 보고서를 통해 “셀트리온의 시장 선점 효과가 종료돼 유럽에서의 성공을 미국 시장에서 반복하기는 어려울 것”이라는 전망을 내놓기도 했다.삼성바이오에피스는 지난해 7월 미국에서 당뇨치료제 ‘란투스’의 바이오시밀러 ‘루수두나’의 허가를 받았다. 그러나 이 제품은 삼성바이오에피스가 MSD에 임상비용 일부를 지원, 현지 매출에 따른 큰 수익을 기대하기 힘든 상황이다.과거를 되돌아보면 국내 기업의 미국 시장 진출은 실패의 연속이었다.동화약품은 2007년 미국 P&G사와 총 5억달러 규모의 골다공증치료제 수출 계약을 맺었다. 2009년 P&G사의 전문의약품 사업부가 워너칠콧사에 인수된 후 해당 제품의 개발을 진행하지 않겠다고 결정하면서 수출계약은 백지화됐다.부광약품은 2009년 B형간염치료제 ‘레보비르’를 미국에 수출했지만 제휴 업체인 파마셋이 레보비르의 임상3상 진행 과정에서 근육병 부작용이 나타났다는 이유로 돌연 임상을 중단했다. 일양약품은 2008년 소화성궤양치료제 ‘놀텍’의 미국 임상을 주도하던 탭(TAP)사가 임상3상 진입단계에서 포기를 선언하면서 미국 진출이 무산됐다. ◆미국 수출 실적 급증...바이오신약 등 다양한 분야 FDA 관문 근접아직까지 국내 기업이 미국 시장에서 괄목할만한 성적표를 거두지는 못했지만 수출 실적은 지속적으로 개선되는 추세다.식품의약품안전처에 따르면 지난해 의약품 미국 수출 실적은 3억8600만달러로 전년(1억1628만달러)보다 3배 이상 확대됐다. 미국 의약품 수입 실적 7억4368억원보다는 절반 수준에 불과하지만 지속적으로 증가세를 나타내고 있다. 완제의약품의 미국 수출 실적이 지난해 3억1878만달러로 전년(3007만달러) 보다 10배 이상 확대됐다.연도별 의약품 미국 수출 실적 추이(단위: 천달러, 자료: 식품의약품안전처) 최근 국내 제약·바이오기업들이 다양한 분야에서 미국 시장을 두드리고 있다는 점이 고무적인 현상이다. 수많은 시행착오를 거쳐 성공 가능성을 점차적으로 높이고 있다는 평가다.한미약품은 일부 기술수출 과제가 좌초됐지만 상당수 제품은 상업화를 위한 순조로운 행보를 나타내고 있다.한미약품은 2012년 스펙트럼과 지속형 호중구감소증치료제 ‘롤론티스’의 기술수출 계약을 맺었고 2015년에는 스펙트럼(포지오티닙), 일라이릴리(HM71224), 베링거인겔하임(올무티닙), 사노피(에페글레나타이드, 지속형인슐린, 지속형인슐린콤보), 얀센(JNJ-64565111), 자이랩(올무티닙) 등에 8개 신약을 기술수출했다. 2016년 9월에는 제넨텍과 표적항암제 ‘HM95573'의 기술이전계약을 체결했다. 이중 3개(올무티닙, 지속형인슐린, HM71224) 과제만 개발에 차질이 빚어진 상황이다.포지오티닙은 6개의 임상시험을 진행하며 상업적 가치를 높이고 있다. 에페글레나타이드는 지난 26일 사노피가 새로운 임상에 착수하며 3개의 임상시험을 동시에 가동 중이다. 호중구감소증치료제 ‘롤론티스’는 오는 4분기 미국 식품의약품국(FDA) 생물의약품허가 신청을 위해 사전 생물의약품허가(pre-BLA) 진행을 앞두고 있다. 제넨텍에 기술수출된 RAF 표적항암제 ‘HM95573'의 경우 지난해 2건의 새로운 임상시험에 돌입했다.국내 개발 바이오시밀러 제품 4종이 FDA 허가를 앞두고 있다.셀트리온의 ‘트룩시마’와 ‘허쥬마’는 이르면 올해 말 FDA 허가가 예상된다. ‘맙테라’의 바이오시밀러 트룩시마의 경우 미국 FDA 자문위원회가 내달 승인 안건을 논의한다. 승인권고 의견 획득이 점쳐지며 최종 허가는 11월 4주 또는 12월 1주차로 전망된다. ‘허셉틴’ 바이오시밀러 허쥬마 역시 4분기 미국 승인이 예고됐다.삼성바이오에피스는 허셉틴 바이오시밀러 ‘온트루잔트’와 ‘휴미라’ 바이오시밀러 ‘임랄디’가 미국 입성에 도전한다. 온트루잔트는 지난해 말 허가를 신청, 이르면 올해 말 시판승인이 예상된다. 임랄디는 지난 7월 FDA 허가 신청서가 제출된 이후 지난 21 FDA에서 품목허가 신청에 대한 서류 심사가 시작됐다.국내 개발 보툴리눔독소제제도 미국 시장 진출에 근접했다.대웅제약 본사 전경대웅제약이 개발한 ‘나보타’는 내년 초 미국 허가가 예상된다. 대웅제약의 미국 파트너사인 에볼루스는 지난달 FDA로부터 '프라보툴리눔톡신 에이‘(나보타의 상품명)의 생물학적제제허가(BLA) 재신청 접수를 승인했다고 밝혔다. 지난 5월 FDA로부터 최종보완요구공문(CRL)를 수령한 데 따른 후속 조치가 받아들여진 것이다.처방의약품신청자수수료법(PDUFA)에 명시된 6개월의 심사기간을 고려할 때, 나보타의 FDA 허가 여부는 2019년 2월 2일까지 판가름날 것으로 예상된다.메디톡스가 엘러간에 기술수출한 ‘이노톡스’도 오랜 침묵을 깨고 상업화 로드맵을 드러냈다. 엘러간이 최근 발표한 미용시장 R&D 파이프라인을 통해 액상형 보툴리눔독소제제 ‘니보보툴리눔톡신A’를 2022년 출시하겠다는 계획을 소개했다. 니보보툴리눔톡신A는 메디톡스가 엘러간에 기술수출한 이노톡스의 성분명이다. 지난 2013년 이노톡스의 기술을 넘겨받은지 5년 만에 처음으로 상업화 일정을 공개했다.SK바이오팜이 개발한 수면장애 신약 'SKL-N05'(성분명 솔리암페톨)도 이르면 연내 미국 FDA 승인이 예상된다. SKL-N05는 SK바이오팜이 2011년 임상 1상을 완료하고 미국 재즈(Jazz)사에 기술수출한 수면장애 신약 후보물질이다. 이후 SK바이오팜과 재즈사의 공동 개발을 통해 지난해 임상 3상 시험을 마무리했다. SK바이오팜은 지난해 12월 FDA에 SKL-N05의 신약 판매 승인신청을 제출했고 지난 3월 FDA는 승인 여부를 결정하기 위한 공식 검토를 개시했다.

RWD(Real World Data)도 좋지만 역시 RCT(Randomized Controlled Trials)가 있으니 든든하다.예상은 했지만 혹시나 했던 아스트라제네카의 SGLT-2억제제 '포시가(다파글리플로진)'가 심혈관계(CV, cardiovascular) 혜택 입증에 성공했다. 이제 'DECLARE 결과가 나와봐야...'라는 소리는 들을 필요가 없게 됐다.아스트라제네카 본사는 최근 보도자료를 통해 CV 관련 유효성을 평가한 3상 DECLARE-TIMI58 연구 결과, 포시가가 위약대비 1차 평가항목인 심부전, 혹은 심혈관계 질환으로 인한 사망 및 입원 등을 유의하게 감소시켰다고 밝혔다.포시가는 이로써 베링거인겔하임의 '자디앙(엠파글리플로진)'에 이어 SGLT-2억제제 중 두번째로 CV 효능을 입증한 약물이 됐다. 구체적인 연구 결과는 오는 11월 열리는 미국심장협회(AHA, American Heart Association) 학술대회에서 발표될 예정이다.DECLARE는 기존 연구와 차별점이 있다. 모집단이 1만7000명 가량으로 지금까지 진행된 연구 중 가장 많은 당뇨병 환자가 참여한다.심혈관질환 위험 및 다중 위험 요소가 있는 환자를 대상으로 포시가 10mg을 위약과 비교해 평균 4.5년을 추적 관찰한 후 1차 예방 및 2차 예방효과를 관찰한 이벤트 드리븐 연구이다. 심부전과 CV로 인한 사망과 입원 위험을 동시에 살핀 연구는 유일하다.Stephen Wiviot 하바드 의과대학과 브링엄, 여성병원 오셔 통합암센터(Harvard Medical School and Brigham and Women's Hospital) 교수는 "포시가의 심부전 및 CV질환으로 인한 사망, 입원율 감소 효능 입증은 광범위한 유형의 당뇨병 환자들에게 혜택을 제공할 것이다"라고 밝혔다.한편 내달 발표되는 미국당뇨병학회(ADA, American Diabetes Association)·유럽당뇨병학회(EASD, European Association for the Study of Diabetes)의 제2형 당뇨병 공동 진료지침에서는 SGLT-2억제제 계열 전체를 환자의 CV 위험도를 판단해 처방토록 권고할 것으로 알려졌다.가이드라인 최종본이 발표되진 않았지만 초안 내용 중 가장 큰 변화는 심혈관 질환 환자에서 CV 보호 효과가 데이터 상으로 입증된 약물 사용을 통합했다는 것이다. 해당 약제에 포함되는 것이 SGLT-2억제제와 GLP-1유사체 중 '빅토자(리라글루타이드)'와 '오젬픽(세마글루타이드)이다.

한미약품이 사노피에 기술수출한 당뇨신약 ‘에페글레나타이드’가 추가 임상시험에 돌입한다. 경쟁약물과 비교하는 임상시험으로 기술수출 이후 착수하는 3번째 임상이다.한미약품은 자체 개발한 바이오신약 에페글레나타이드를 경쟁약물과 비교하는 글로벌 임상3상시험을 추가로 진행한다고 27일 밝혔다.한미약품의 파트너사 사노피가 지난 26일 미국 임상정보사이트 클리니컬 트라이얼즈에 등록한 임상연구 계획을 보면, 메트포르민으로 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨환자 900명을 대상으로 에페글레나타이드와 경쟁약물인 트루리시티(성분명 dulaglutide)를 비교평가한다.에페글레나타이드와 트루리시티를 주1회씩 56주간 투여해 약물의 안전성, 혈당조절 및 체중조절 효과, 공복혈당 변화,저혈당 증상 등을 비교한다.에페글레나타이드는 에페글레나타이드는 GLP-1 계열의 당뇨치료제로 매일 투여하는 주사를 주 1회에서 최장 월 1회까지 연장한 바이오신약이다. 한미약품이 임상2상시험을 마치고 지난 2015년 사노피에 기술이전했다.사노피는 지난해 말 에페글레나타이드의 임상3상시험에 돌입했고 올해 초 심혈관계 질환에 대한 효과와 안전성을 확인하는 추가 임상3상시험에 착수했다.이번에 추가 임상시험 일정이 확정됨에 따라 에페글레나타이드는 총 3개의 임상시험을 동시에 진행하게 된다.권세창 한미약품 대표이사는 “에페글레나타이드의 글로벌 경쟁력을 입증하기 위한 다양한 임상이 빠르게 진행되고 있다”면서 “조속한 상용화가 이뤄질 수 있도록 파트너사와 긴밀히 협력해 나가겠다”고 말했다.