이상남 엔테로바이옴연구소장 [데일리팜=노병철 기자] "엔테로바이옴은 세계적 규모의 아커만시아 뮤시니필라·피칼리박테리움 프로스니치 균주 라이브러리를 확보하고 있다. 이를 바탕으로 차세대 마이크로바이옴 신약 개발 분야에서 소기의 성과를 창출하겠다."이상남 엔테로바이옴 연구소장의 휴먼 마이크로바이옴 상업화 성공을 위한 연구개발 트랙은 장내 생균·사균을 통한 '아토피·암·비알콜성 간질환·비만 혁신신약'과 '호흡기·과민피부·비만에 효능을 나타내는 개별인정형 건기식'으로 대별된다.엔테로바이옴은 한국인에서 분리해 낸 아커만시아 뮤시니필라·피칼리박테리움 프로스니치 균주 2종을 보유하고 있다.이들 균종 2종에 대한 효능효과와 치료제로서의 가능성은 최근 10년 내 발간된 2000여 편의 논문이 방증하고 있으며, 아커만시아 뮤시니필라 사균의 경우 70℃ 열처리에도 단백질 기능성을 유지할 정도로 높은 생산성을 자랑한다.엔테로바이옴의 휴먼 마이크로바이옴 신약 개발 가능성을 극대화시키고 있는 점은 원천기술에 있다.이상남 연구소장은 "환자의 분변 시료로부터 추출한 DNA에 대해 qPCR(quantitative PCR)을 수행해 환자의 생물학적 치료에 대한 반응성을 예측할 수 있는 방법을 확립하고 있다"고 설명했다.아울러 극혐기성 균주의 분리, 동정, 배양, 제조 최적화를 위한 혐기성 배양기, 발효기, 동결건조시스템을 보유, 이를 이용해 세계적 규모의 균주 라이브러리 구축과 기존 기술 대비 1000배 규모의 고농도 배양이 가능하다.아커만시아 뮤시니필라·피칼리박테리움 프로스니치는 인체 장내에 상존한다. 비만·아토피·호흡기·간·뇌·장질환·탈모 환자들에게는 정상인에 비해 그 수가 확연히 떨어지는데, 바로 이 부분이 치료제로의 가능성을 높이고 있는 특이점으로 평가된다.엔테로바이옴은 해외 CDMO에서 생산한 아커만시아 뮤시니필라 시제품에 대한 GLP 비임상 독성시험을 통해 균주의 안전성과 유효성을 검증, 아토피 질환, 비만, 비알콜성 간질환, 천식, 암과 같은 다양한 난치성 질환에 대해 완화 효과가 있음을 규명했다. 연구개발 타임테이블은 ▲2024년 순차적으로 아토피, 비알코올성 간질환(NASH), 비만, 항암 관련 임상 돌입 ▲2024년 호흡기 건강, 체지방 감소, 과민피부 개선, 면역력 증진 관련 개별인정형 건기식 허가 획득 ▲2023년 반려견 비만 관련 제품 출시 등이다.또한 2023년에는 자체 GMP 생산 시설을 구축, 기능성 원료 위탁생산과 개발 등을 통해 사업 규모를 확대해 나갈 예정이다. 피칼리박테리움 프로스니치 역시 내년부터 동일한 프로토콜을 수행해 CMC 자료를 확보할 계획이다.이 소장은 "신약 후보물질의 지속적인 발굴과 생산 최적화 연구, 안전성 확보 등 임상을 빠르고 정확하게 진행하는 데 최선을 다하고 있다. 이를 기반으로 국내 최초로 휴먼 마이크로바이옴 신약을 개발해 인류의 건강한 삶의 질을 높이는 데 일조할 것"이라고 포부를 밝혔다.다음은 이상남 연구소장과의 일문일답.-이력 사항 소개=1999년 연세대학교 생물학과 대학원에서 박사학위를 취득한 후 2년 간 한국과학기술원(KAIST) 생명과학과에서 연구 활동(미생물기반 발효공학)을 펼쳤다. 이후 2002년부터 2007년까지 미국 루이지애나 주립대학교 의과대학을 거쳐 귀국 후 연세대학교 의과대학 부설 기도점액연구소에서 14년 간 연구교수로 근무했다. 이 기간 동안 알레르기 비염의 병리 기전과 난치성 알레르기 비염 진단/개인 별 치료 전략에 사용할 수 있는 바이오마커 개발 연구를 진행했다.현재 알레르기비염에 사용되고 있는 약물인 항히스타민제, 부신피질 호르몬제 또는 국소용 스테로이드제의 비강 내 분무 등은 좋은 효과를 나타내고 있다. 그러나 장기간 사용으로 인한 부작용이 나타나기 때문에 이를 대체할 수 있는 보다 안전하고 근본적인 마이크로바이옴 기반 치료제 개발과 임상 성공 가능성을 확신해 2022년 엔테로바이옴에 합류하게 됐다.-엔테로바이옴연구소 인력 구성은=종균개발팀, 모델연구팀, 임상개발팀, 연구관리팀 등 총 4개 그룹으로 이뤄져 있다. 종균개발팀은 차세대 염기서열분석(NGS)에 기반한 마이크로바이옴 분석 및 우수한 종균 개발 시스템을 확립하고 있다. 또한 엔테로바이옴의 주력 균주인 극혐기성 균주 아커만시아 뮤시니필라·피칼리박테리움 프로스니치의 생산을 통해 배양 및 제조과정의 최적화를 확립하고 있다.모델연구팀은 동일균종을 대상으로 피부질환, 비알콜성 간질환, 비만, 호흡기 질환, 암 등에 대한 효능 시험을 진행하고 있으며, 이 외에도 장질환, 뇌 질환, 소아질환 등 마이크로바이옴과 관련된 난치성 질병을 대상으로 치료 적응증을 확장해 나가고 있다.임상개발팀은 국내외 유수의 기관과 임상시험을 진행하며, 신약 개발과 개별인정형 건강기능식품의 국내외 인허가 관련 업무를, 연구관리팀은 기업 특허· 논문· 기업 인증 및 연구 개발 지원 업무를 담당한다.홍문기 선임 연구원, 장서율 선임 연구원, 김성윤 선임 연구원, 윤설아 선임 연구원 , 정지연 선임 연구원 , 유다연 선임 연구원 , 이석주 선임 연구원(왼쪽부터) -엔테로바이옴연구소의 강점은=엔테로바이옴은 미생물의 유전정보(시퀀싱 데이터)를 이용해 기능·안전성을 분석할 수 있는 시스템을 보유하고 있으며, 특정 균주 또는 계통군에 특이적인 16S rRNA프라이머를 제작해 환자의 분변 시료로부터 추출한 DNA에 대하여 qPCR(quantitative PCR)을 수행해 환자의 생물학적 치료에 대한 반응성을 예측할 수 있는 방법을 확립하고 있다.또한 극혐기성 균주의 분리, 동정, 배양, 제조 최적화를 위한 혐기성 배양기, 발효기, 동결건조시스템을 보유하고 있고, 이를 이용해 세계적 규모의 균주 라이브러리 구축과 기존 기술 대비 1000배 규모의 고농도 배양이 가능하다.엔테로바이옴이 위치해 있는 동국대 일산 바이오메디캠퍼스는 200평 규모의 동물실험연구센터 내에 청정동물사육실과 수술실, 대사실험실, 약리실험실 등을 갖추고 있어서 전임상 연구가 신속하고 효율적으로 진행되고 있다.엔테로바이옴 연구원이 실시간 중합효소연쇄반응(Real time PCR) 장비를 이용해 아커만시아 뮤시니필라 섭취 전·후 균총 변화와 광학 현미경을 이용하여 조직세포를 관찰, 혐기성 배양기(anaerobic chamber) 내에서 아커만시아 뮤시니필라 생균수 분석을 진행하고 있다.(사진 왼쪽부터) -아커만시아 뮤시니필라·피칼리박테리움 프로스니치 균종의 가치와 가능성은=장에 서식하고 있는 100조 이상의 미생물은 우리 몸의 대사 및 면역 반응을 조절, 인체 건강에 영향을 미치고 있다. 따라서 장내 유익균(프로바이오틱스)은 의약품이나 건강기능식품 개발 분야에서 각광을 받고 있다.차세대 프로바이오틱스로 알려진 아커만시아 뮤시니필라와 피칼리박테리움 프로스니치 균주는 건강한 성인의 분변에서 분리한 것으로 안전성의 이슈는 낮지만, 산소에 극도로 민감한 극혐기성 균으로 분리·동정·배양이 매우 어려워 그동안 상업화에 어려움을 겪고 있었다.그럼에도 불구하고 엔테로바이옴만의 기술로 이를 극복, 현재 세계 최대 규모의 아커만시아 뮤시니필라 라이브러리를 보유하고 있고, 배지의 최적화를 달성해 고농도 배양 기술을 확보하고 있으며 국내외를 합쳐서 총 16 건의 특허권를 보유하고 있다.또한, 해외 CDMO에서 생산한 아커만시아 뮤시니필라 시제품에 대한 GLP 비임상 독성시험을 통해서 균주의 안전성과 유효성을 검증해 아토피 질환, 비만, 비알콜성 간질환, 천식, 암과 같은 다양한 난치성 질환에 대해서 완화 효과가 있음을 규명했다.-보유 균종에 대한 R&D 방향성과 임상 타임라인은=현재 해외 CDMO에서 생산한 아커만시아 뮤시니필라 시제품에 대한 표준화, 안전성, 기능성 등에 대한 CMC 자료를 확보하고 있다. 다양한 타깃(호흡기 건강, 체지방 감소, 과민피부 개선 등)에 대해 개별인정형 건강기능식품 개발을 위해 인체적용시험을 진행 중이고, 2023년 일부 타깃에 대한 임상 시험을 완료해 식약처 인허가를 획득할 예정입니다.최근 반려견의 체지방 감소 타깃에 대해 비글견 임상 시험을 완료, 국내 유명 수의학과와 반려견 아토피 타깃에 대한 전임상을 진행 중이다. 이를 바탕으로 2023년 반려동물용 제품을 출시할 계획이다.또한 2023년에는 자체 GMP 생산 시설을 구축, 기능성 원료 위탁생산과 개발 등을 통해 사업 규모를 확대해 나갈 예정이다. 피칼리박테리움 프로스니치 역시 내년부터 동일한 프로토콜을 수행해 CMC 자료를 확보할 계획이다. 마이크로바이옴 신약 개발은 아토피 질환 대상 2024년 임상 시험을 시작으로 비알코올성 간질환(NASH), 비만, 항암 등의 타깃에 대해 순차적으로 임상 시험을 계획하고 있다. 이를 바탕으로 2025년 IPO를 진행할 예정이다.-현재까지 소개된 논문 중 아커만시아 뮤시니필라·피칼리박테리움 프로스니치의 효능효과는=아커만시아 뮤시니필라는 2004년에 최초로 분리된 이후 human gut microbiome 연구가 본격적으로 시작된 2012년부터 연구논문 수가 폭발적으로 증가했다. 2022년 12월 현재까지 2000여 편의 논문이 발표됐다.아커만시아 뮤시니필라는 비만, 당뇨, 고지혈증 등과 같은 대사질환 뿐만 아니라 암, 염증성장질환, 아토피 등 면역질환 등을 앓고 있는 환자에서 그 수가 크게 감소돼 있다고 보고되었고, 다양한 동물모델에서 경구 투여를 통해 치료 또는 개선 효능이 증명됐다.최근에는 아커만시아 뮤시니필라 사균체(pasteurized)가 유럽식품안전청으로부터 안전성 및 유효성을 인정받아 노블푸드(Novel food) 지위를 획득한 바 있다. 또한 엔테로바이옴이 독자 발굴한 아커만시아 뮤시니필라가 동물모델에서 항비만과 항아토피 효능이 있음을 발표, 현재 이 균주의 사균체가 천식과 알레르기 비염에 대해 개선 효과가 있음을 규명하는 논문을 작성하고 있다.피칼리박테리움 프로스니치 역시 2002년에 분리된 이후 1000여 편의 논문이 발표됐다. 이 균주는 염증성 장 질환(IBD), 과민성 대장 증후군(IBS), 대장암(CRC), 비만, 셀리악 병과 같은 장 및 대사 질환을 앓고 있는 환자에서 그 수가 크게 감소되어 있다고 보고되었고, 동물모델에서 경구 투여를 통해 치료 및 개선 효능이 증명됐다. 또한 엔테로바이옴이 독자 발굴한 피칼리박테리움 프로스니치가 동물모델에서 비알코올성 간질환(NASH)에 대해 개선 효과가 있음을 입증하여 논문을 투고하였다.-지금까지 진행된 전임상 결과는=한국식품연구원과는 환자의 분변 시료에서 아커만시아 뮤시니필라의 계통군의 분포를 분석해 생물학적 치료제의 반응성 및 치료효과를 예측하고, 적합한 생물학적 제제를 투여해 개인 맞춤 의료를 제공하는 연구를 진행하고 있다.아커만시아 뮤시니필라와 피칼리박테리움 프로스니치 대상으로는 포항공대, 연세대 세브란스병원과 함께 항암 효능시험을 진행하고 있고, 동국대 병원과는 항비만 효능시험을 진행해 긍정적인 전임상 데이터를 확보하고 있다.또한 연세대, 한양대, 한국식품연구원과는 피칼리박테리움 프로스니치를 대상으로 비알코올성 간질환에 대한 개선 효과를 규명하는 연구를 진행하고 있다.-제약바이오기업들과 오픈이노베이션 활동은=국내외 제약바이오기업들과 공동 연구 진행을 위해 협의 중이다. 단기적으로는 개별인정형 건강기능식품 임상 시험 공동 연구를, 장기적으로는 마이크로바이옴 신약 공동 연구 개발을 협의 중이다. 또한 반려견의 항비만, 아토피 치료 관련 동물의약품 개발도 유명 해외 제약사와 논의 중에 있다.-엔테로바이옴 연구소장으로서 향후 계획과 포부는=신약 개발에는 많은 연구와 긴 호흡이 필요하고, 의약품이 상용화되기까지 허들 또한 매우 높다. 따라서 국내외 휴먼 마이크로바이옴 신약 R&D 기업들과 차별화된 기술력을 확보하기 위해 전문 연구 인력을 영입하고 있다.아울러 신약 후보물질의 지속적인 발굴과 생산 최적화 연구, 안전성 확보, 초기 임상 등 신약 임상 단계의 진척을 빠르고 정확하게 이루고자 최선을 다할 계획이다. 이를 기반으로 국내 최초로 엔테로바이옴이 개발한 마이크로바이옴 신약이 글로벌 품목으로 허가를 받고, 인류의 건강한 삶의 질을 높이는 것이 궁극적인 목표이다.