EGFR 폐암 환자, 뇌전이·드문 변이 치료 전략은?

• [DP플러스]EGFR 변이 비소세포폐암, 최적의 치료 전략②
• 연세암병원 폐암센터 의료진이 바라보는 치료 전략
• 진단 당시 뇌전이 여부·증상·개수 등에 따라 달라져
• 드문 EGFR 변이 약제 속속 등장…임상 결과 기대

◆방송 : DP플러스 ◆기획 · 진행 : 정새임 기자 ◆촬영 · 편집 : 이현수·조인환 기자 ◆출연: 연세암병원 폐암센터 조병철·김창곤·이기쁨·이지윤 교수

정새임: 데일리팜 DP플러스 EGFR 변이 비소세포폐암 두 번째 주제입니다. 1편에서 잠깐 언급됐는데 뇌전이 환자에서의 치료 전략입니다. 앞서 말씀하신 바로는 후속세대 약물을 좀 더 선호하는 경향이 보이는 것 같습니다. 아무래도 뇌전이 환자들이 예후가 좋지 않다 보니 그런 것 같은데, 구체적으로 이 환자들에서는 어떤 치료 전략을 가져가면 좋을지 이야기 나눠보겠습니다.

◆챕터2. 뇌전이 환자에게 적합한 치료는?

조병철: 구체적인 질문 들어가기 전에 세 분 교수께 일반적인 질문을 먼저 해보고 싶어요. 데이터도 나와 있지만 임상현장에서 느끼시기에 4기 EGFR 변이 폐암으로 진단된 환자들의 어느 정도가 진단 당시 뇌전이를 동반할까요? 이지윤 교수님?

이지윤: 데이터 상에서는 20~40% 정도의 전이성 비소세포폐암 환자에서 뇌전이가 첫 진단 당시부터 발견된다고 알려져 있고요. 오늘 주제가 되는 EGFR 변이에 한정해서 본다면 절반 정도까지도 뇌전이가 동반되는 것으로 알려져 있습니다.

뇌전이가 동반한다 하더라도 크기, 위치, 개수 등에 따라 환자들의 증상은 다양하게 나타나는데요. 문제는 뇌혈관장벽이라 하는 뇌를 단단하게 싸고 있는 구조물에 의해서 전신투약약물이 뇌 안까지 침투해서 들어가는 효과가 제한받을 수밖에 없는 상황입니다. 그래서 전신치료 외에도 국소치료로 방사선 치료, 수술 등이 최근까지도 많이 사용되고 있는데요. 문제는 그런 노력에도 뇌전이 동반 환자에서는 아무래도 생존기간이 좀 짧기 때문에 여전히 치료 한계로 남아있는 부분입니다.

조병철: 임상 현장에서 감마나이프나 방사선치료 등 국소 치료도 많이 얘기가 되고 환자분들이 물어보시는 경우가 있어요. EGFR 변이 폐암인데 진단 당시 뇌전이를 동반하고 있다면 국소치료를 먼저 권하시나요 아니면 표적 치료제를 쓰고 국소치료를 뒤로 미루시나요?

이지윤: 환자 케이스마다 조금 다를 거라고 생각됩니다. 무증상에서 발견되는 뇌전이도 상당히 많습니다. 그런 경우는 급하게 국소치료를 하는 것보다는 전신치료를 하면서 뇌쪽 병변들까지 줄어드는 효과를 어느 정도 기대할 수 있기 때문에 국소치료 급하게 하지 않고 전신약물치료를 먼저 하는 것으로 설명하고 있습니다. 하지만 일부 환자들은 병변 크기가 너무 크거나 뇌부종에 의해 증상이 너무 심할 수 있습니다. 이 경우엔 국소치료를 함께 함으로써 증상을 조절하는 방법을 취하고 있습니다

조병철: EGFR 변이 폐암처럼 특정 돌연변이로 생기는 폐암은 효과적인 표적치료제가 있지만 국소치료의 추가적인 효과도 무시할 수 없을 것 같아요. 과연 우리가 국소치료, 감마나이프나 전뇌방사선 치료를 어떻게 가져가야 할지에 대해서 김창곤 교수님께 좀 더 자세히 여쭤보겠습니다.

김창곤: 치료하면서 몇 가지 고려해야 할 요인들이 있는데요. 증상, 영상학적으로 본 뇌전이 개수와 병변 위치가 있습니다. 또 하나 현실적으로 중요한 요인은 국소치료를 같이 하는 의료진의 숙련도 입니다. 국소치료로는 감마나이프 수술이나 전뇌방사선을 꼽을 수 있는데요. 이런 치료방법을 혼자 결정하기 충분하지 않은 면이 있기 때문에 영상학적 리뷰를 통해 국소치료를 같이 진행해주시는 신경외과, 방사선종양학과 의료진과 사전에 의견교환 후 치료를 진행합니다. 즉 뇌전이에 있어서는 어느 한 가지 방법이 맞다기보다 다학제적 진료 통해서 뇌전이를 효율적으로 대처해야 하고, 경험 있는 국소치료 전문가에게 도움받을 수 있는 여지가 많다고 봅니다.

조병철: 또 궁금한점은 여러 세대의 표적치료제 있는데 뇌전이만 봤을 때 약제 간 효과를 비교한 데이터가 있는지 이기쁨 교수님께 여쭤보겠습니다.

이기쁨: 네 직접적으로 약제끼리 비교한 데이터는 없지만, 전반적으로 3세대 타그리소가 뇌 내 종양 크기를 가장 크게 줄이는 것으로 나타납니다. 타그리소로 종양 크기가 크게 감소한 걸 볼 수 있고요. 무진행생존기간도 뇌 전이로만 비교했을 때 좋은 효과를 보이고 있습니다. LUX3/6/7 연구에서는 진단 당시 뇌 전이 환자들이 2년 뒤 진행 비율이 더 34%로 더 높습니다. 1~3세대를 직접 비교한 연구는 없고 1세대보다는 3세대가 뇌 투과도가 좋기 때문에 아직까지는 뇌전이 효과가 더 좋다고 볼 수 있겠습니다.

조병철: 한가지 저데이터를 비평적으로 봐야할 건 ALK 양성 폐암에서는 차세대 치료제와 1세대를 전향적으로 분석한 3상 결과가 있죠. 그 데이터로는 누구도 부인할 수 없게 차세대 alk 치료제가 1세대에 비해 전신항암효과뿐만 아니라 뇌전이 항암 효과도 뛰어나다고 말할 수 있어요. 하지만 제 견해는 적어도 타그리소는 저 데이터가 전향적 연구결과의 포스트혹 분석 결과이기 때문에 저 데이터를 확증하기 위해서는 더 다른 레벨의 연구가 있어야 된다고 생각해요.

두 번째 슬라이드에서 제가 저런 데이터를 해석하는 방향은 기저에 뇌전이 갖고 있던 환자들은 뇌로 나빠질 가능성이 기저에 뇌전이 없었던 환자들보다 높다. 그래서 우리가 추가적인 뇌전이에 대한 국소치료가 필요한 환자군일 수 있다는 걸 말씀드립니다. 아까 잠깐 나왔던 이슈이기도 하지만 진단 당시 뇌전이 있었던 환자들은 증상 유무와 관계없이 연세가 비교적 적고 전신수행상태가 좋다면 표적치료제를 쓰면서 뇌 국소치료도 필요한 환자군이 아닐까 생각하고 있습니다.

이지윤 교수님께 뇌전이에 대해 추가 질문 드릴게요. 실제 한국 환자를 대상으로 한 리얼월드데이터가 있을까요?

이지윤: 한국인 대상으로 한 실제 리얼월드데이터를 보면 1세대 게피티닙, 얼로티닙보다 2세대 아파티닙으로 치료했을 때 중추신경계 무진행생존기간이 길고, 중추신경계서 질병이 새롭게 나빠질 확률도 낮다는 것을 확인할 수 있었습니다. 앞서 말씀드린 TOAST 결과로 돌아가 보면 연구의 40% 환자들이 뇌전이가 있는 환자였고 그 중 반응평가 가능한 100명 대상으로 확인한 결과 머리쪽 병변 크기가 30% 이상 줄어들 확률이 약 67% 환자에서 나타났고요. 중추신경계 무진행생존기간이 25개월로 보고되어서 우리가 앞서 뇌전이 동반된 환자들의 예후가 굉장히 불량했다는 점을 상기해보면 이런 결과들이 굉장히 길게 보고되었다고 말씀드릴 수 있습니다. 생존기간도 중요한데요. GioTag, UpSwinG, RESET 연구 모두 생존기간이 30개월 내외로 길고 RESET에서는 48.5개월까지 보고되어서 뇌전이 환자에서 아파티닙과 오시머티닙으로 이어지는 순차치료했을 때 희망을 가질 수 있는 데이터들이 아닌가 생각됩니다.

정새임: 뇌전이 환자에서 치료 전략까지 살펴봤는데요. 최근에 진단검사법이 굉장히 많이 발전하면서 이전에는 잘 몰랐던 드문 변이를 동반한 환자들도 많이 보이고 있는데, 이들에서는 또 어떤 치료법을 생각해볼 수 있을지 말씀 부탁드립니다.

◆챕터3. 드문 EGFR 변이 치료 전략은?

조병철: 김창곤 교수님 드문 EGFR 변이는 얼마나 드물게 발견되나요?

김창곤: 흔한 EGFR 변이라는 건 엑손19결손, L858R 변이인데요. 슬라이드에서 알 수 있듯이 다양한 드문 EGFR 변이들이 관찰되고 있습니다. 발생 빈도는 전체 변이에서 약 10~20% 정도를 차지한다고 알려져 있고요. 대표적인 EGFR 드문 변이로는 G719S 변이, S768I 변이, 엑손20 삽입 변이 등이 있겠습니다

예전에는 드문 변이를 검출하는 데 한계가 있었는데 최근에는 차세대 염기서열 분석에 의해서 드문 변이들도 많이 발견하게 되는데요. 예전에는 사실 생물학적 특성, 약제 특성으로 1세대 치료제밖에 없었을 땐 무기가 많이 부족했습니다. 일반적으로 드문 변이가 검출되었다면 흔한 환자들에 비해 예후가 좋지 않다고 말씀드리고 치료 시작하는 경우 많았습니다. 그런데 최근 2세대 중 아파티닙 그리고 엑손20에 특이적인 아미반타맙이나 모보서티닙 등이 개발되면서 뛰어난 효능을 보여줬고, 드문 EGFR 변이 치료에도 서광이 비치지 않을까 생각합니다.

조병철: 최근 제 환자였는데요 타 병원서 치료 받고 오셨는데 EGFR 흔하지 않은 변이를 갖고있는 환자였어요. 1차 치료제로 이레사 1세대를 쓰고 나서 2개월 만에 병이 나빠져서 왔습요. 그래서 제가 환자와 상의해서 2세대로 치료 시작한 환자가 있는데 속으론 안타까웠죠. 더 좋은 치료 옵션이 있는데 1세대가 치료 옵션이 되었을까 하고요. 이지윤 교수님 실제 드문 변이 환자에서 약제들을 비교한 리얼월드데이터가 있을까요?

이지윤: 몇 가지 결과들이 보고되어 있습니다. 1세대에 비해 2세대 아파티닙으로 치료했을 때 무진행생존기간이나 총 생존기간 모두 2배 가까이 연장되어서 통계학적으로도 유의한 차이가 있음을 보고한 바 있고요. 앞서 말씀드린 드문 돌연변이 중에서도 두 가지 G719X, L861Q 만을 대상으로 봤을 때 총 치료기간이 20개월, 그리고 생존기간은 30개월로 앞서 드문 변이 환자들이 상대적으로 예후 불량했다는 점을 상기해보면 지오트립을 통한 치료 효과를 노려볼 수 있다는 걸 생각해 볼 수 있습니다.

조병철: 네. 마지막 주제일 수 있어요. 최근 EGFR 엑손20 삽입 변이에서 연세암병원 폐암센터가 아미반타맙 약제를 환자를 위해 개발하는 데 혁혁한 공을 세웠죠. 김창곤 교수님 아미반타맙이 엑손20 삽입 변이에서 어떤 역할을 할까요?

김창곤: 엑손20 변이는 기존 치료제에서 반응이 불량했는데 최근에는 아미반타맙이나 모보서티닙 약제들이 등장하면서 치료 지평을 바꿨다고 평가하고 있고요. 자랑같지만 저희 센터에서 진행했던 논문들 소개 드릴게요. 미국 종양학회에 발표한 논문에 따르면 예전에 마땅한 치료 대안이 없었던 엑손 20 삽입 변이에서 저희가 처음으로 생물학적 메커니즘에 기반해서 최초의 표적치료제 아미반타맙이 매우 효과가 좋을 수 있다는 전임상·임상 데이터를 발표했습니다.

환자들이 아미반타맙 투여 이후에 종양이 많이 줄어들고 좋은 효과를 보여준 것을 볼 수 있습니다. 여기에 병합요법을 하게 되면 이전에 불만족스러웠던 치료반응이 더 향상될 여지가 있어서 예후 향상에 큰 도움이 될 것으로 확신합니다.

조병철: 이 병용요법은 엑손20뿐 아니라 흔하지 않은 변이 심지어는 흔한 EGFR 변이까지도 확대해서 진행해 볼 수 있겠죠. 이기쁨 교수님 EGFR 드문 변이에서 치료제가 늘어나면서 향후 치료전략에 변화가 있을 것으로 예상되는데 어떻게 보시는지요?

이기쁨: 저희 기관에서는 대표적으로 CHRYSALIS-2 임상과 레이저티닙 언커먼 임상을 진행하고 있는데요. 보기 드문 EGFR 변이 환자를 대상으로 유익했던 치료반응이 있었던 케이스를 소개하고자 합니다. 환자는 58세 여환이고 담배 이력없고 진단 당시 4기로 EGFR 변이가 있지만 드문 변이의 L861Q 변이가 관찰되었고요. 아파티닙 1년 복용 후 왼쪽 폐에 질병이 진행된 걸 알 수 있습니다. 이번 임상에서 레이저티닙과 아미반타맙을 투여한 후 시행한 CT에서 왼쪽 폐 병변이 감소하였고 60% 정도로 종양 크기가 감소한 걸 볼 수 있습니다.

두 번째 연구는 다기관으로 진행하는 2상 연구로 레이저티닙을 단독 투여하고 있는데요. 이 연구도 진행 중이어서 향후 결과가 기대됩니다.

정새임: EGFR 변이에 따라, 그리고 환자 상태에 따라 어떤 치료 전략을 가져가면 좋을지 또 기대되는 개발 중인 약물까지 다양하게 살펴봤는데요. 환자분들에게도 굉장히 많은 도움이 될 것 같습니다. 많은 말씀 주신 교수님들께 감사드립니다.