"경구용 호중구감소 신약개발에 박차를"

• 한용해 박사 "주사제 방식 비싸고 투여 제한적"

한용해 엔지켐생명과학 글로벌 신약개발본부 사장

경구용 호중구감소증 치료제(Afebrile Neutropenia) 신약개발은 유망한 분야다.

한용해 엔지켐생명과학 글로벌 신약개발본부 사장은 최근 '호중구감소증 치료제 개발 현황'이란 주제의 범부처신약개발사업단 신약개발 연구동향 기고를 통해 이같이 내다봤다. 비열성 호중구감소증 환자에게 제한없이 사용 할 수 있고 G-CSF 치료제를 적용하지 못 한 경우에도 복용 가능한, 저렴하면서 투여하기 편한 경구용 치료제가 필요하다고 했다.

호중구감소증 치료제는 두 가지가 있다. 'GM-CSF'(과립구대식세포콜로니자극인자, granulocyte macropage-colony stimulating factor)와 'G-CSF'(과립구집락자극인자, granulocyte-colony stimulating favtor)이다. 이 두 제제는 과립구(granulocyte)를 자극해 호중구 수를 증가시키는 역할을 한다.

한용해 박사는 "현재 호중구감소증 치료제는 근본적인 한계를 지니고 있다"며 "보통 항생제, 항진균제와 병행해 GM-CSF와 G-CSF 두 종류를 사용하며 이 중 G-CSF제제로 발열성 호중구감소증을 예방, 치료 하는 방법이 보편적이다"고 현행 치료제의 문제점을 말했다.

G-CSF 제제는 화학요법을 통해 호중구감소증 기간을 단축하고 발열성 호중구감소증 발생률을 낮추는 적응증을 가지고 있다. 특히 발열성 호중구감소증 치료에 많이 사용되며, 발열성이 열이 수반되지 않는 비열성 호중구감소증 보다 발생량이 약 2~3배 많다는 것.

반면 비열성 치료에 대해선 G-CSF 제제가 적극적으로 사용 되지 않고 있는 실정이다. 한 박사는 이 환자들에게 호중구감소증 발생 시 G-CSF 투여 대신 호중구 수치가 자연적으로 증가할 때까지 기다리거나 저용량의 항암제를 투여하는 방법으로 대처할 수 밖에 없는 현실을 말했다.

하지만 미국 NCCN(National Comprehensive Cancer Network)과 ASCO(American Society of Clinical Oncology)가 호중구감소증 발생률이 20% 이상일 때는 반드시 G-CSF를 사용하도록 권고하는 등 이 제제는 약 7조원 가량되는 호중구감소증 치료제 시장 90%를 차지할 만큼 독보적이며 대체할 치료제가 없는 실정이다.

제품으로는 Amgen사의 Neupogen(filgrastim)과 Neulasta(pegfilgrastim)가 대표적이다.

Amgen사 G-CSF 제품의 연간 매출액 추이

현재 Neupogen과 Neulasta는 특허만료된 상태다. 호중구감소증 치료제로 개발되는 약물도 G-CSF 바이오시밀러가 대부분이다. 세계 각국에서 시판 중인 약물만 32개 제품에 이르며 초기단계 개발제품과 바이오베터까지 확대하면 약 100여종에 이를 정도다.

그러나 한 박사는 "Neupogen과 Neulasta 매출이 바이오시밀러의 등장으로 정체 상태다"며 "모든 G-CSF 바이오시밀러 또한 '재조합 단백질 의약품'으로 오리지널 약품의 문제를 그대로 가진 한계점이 있다"고 밝혔다.

적절한 호중구감소증 치료제 대체제가 없는 상황과 G-CSF 제품들이 의료적 수요를 충족하지 못하는데도 관행적으로 투여되는 상황을 지적한 것이다.

G-CSF와 GM-CSF 오리지널 제품 현황

한 박사는 G-CSF 문제점을 불충분한 약효와 부작용, 투여 환자군 제한, 암세포 성장 촉진, 고가의 비용이라고 봤다.

우선 G-CSF 제품 약효가 충분치 않다고 지적했다. 호중구감소증 예방차원에서 투여 결과 발생률을 절반 정도 밖에 낮추지 못 했다. 또 199명의 폐암환자를 대상으로 한 연구에서 플라시보 그룹 발열성 환자는 57%였는데 G-CSF 투여를 통해 28% 정도 밖에 낮추지 못한 것이다. 심각한 호중구감소증 환자의 경우 플라시보 그룹에서 98%가 발생했고 G-CSF 투여군도 환자가 84% 발생할 정도로 약효가 충분하지 못하다는 것이다.

이어 부작용도 무시할 수 없다고 했다. G-CSF 투여 후 20~25% 환자들이 뼈 통증을 호소했다. 비장파열의 위험이 드물게 있으며 아나필락시스, 피부 발진, 소양증, 혈관부종, 호흡곤란, 저혈압, 주사부위 반응, 홍반 및 홍조 등 알러지성 반응도 보고됐다.

한 박사는 "G-CSF 제품이 피하로 주사하는 약물이기 때문에 환자들이 사용하기 불편하고 거부감이 있다"며 "더욱이 독성의 우려로 항암제 투여 24시간 후 맞는 것도 번거롭다"고 밝혔다.

제한된 환자군 문제도 언급했다. 화학요법과 방사선요법을 병행하는 경우 투여금지, 매주 항암제를 맞는 환자에게는 사용하지 않는 것이 원칙이라는 것이다.

또 치료제 주사 후 암세포가 성장해 골수세포의 성장을 촉진하는 등 급성 골수성 백혈병 환자군에서 신중히 사용해야 하며 골수이형성 증후군과 만성 골수성 백혈병 환자, 이차성 급성 골수성 백혈병 환자에게는 투여 금지 등 환자군이 제한된다고 말했다. 한 박사는 "G-CSF가 암 유발과 촉진한다는 사실이 이 시장의 위험요인이며 미국 FDA가 성장인자(growth factor)인 적혈구생성소(erythropoietin)를 암환자들에게 사용하지 못하도록 한 것에서 확인할 수 있다"고 말했다.

한편 고가의 비용도 문제로 지적했다. 미국내 시판가격이 1회 용량 기준 Neupogen이 350달러(약 40만원), Neulasta가 5000달러(약 577만원)정도로 환자에게 부담이 된다는 것이다.

하지만 항암치료 과정에서 호중구감소증은 암환자들이 반드시 극복해야 할 심각한 증상이다.

한 박사는 "호중구감소증은 거의 모든 항암제 투여 후 발생하며 유방암, 폐암, 직장암, 림프종, 난소암 환자 2962명 중 29.3%의 환자가 발열성과 비열성 호중구 감소를 겪었다"며 "호중구감소는 항암치료를 받는 과정에서 자주 발생해 항암제의 용량감량과 치료지연 등을 유발하므로 미리 예방하거나 발생 즉시 치료가 필요하다"고 밝혔다.

호중구감소증이 생겼을 때 방법은 비열성의 경우 항암제 투여를 중단하거나 항암제 용량을 줄이는 것인데 이때 치료 효과 반감은 물론 최적의 치료 시기를 놓친다는 것이다.

또 발열성은 사망률이 7~10%에 이를 정도로 치명적이지만 1회 치료비용이 20000달러(약 2311만원)에 이를 정도로 환자에게 부담으로 다가온다.

개발중인 경구용 호중구감소증 치료제 현황 (Data source: Pharmacircle)

한 박사는 "경구용 신약이 개발될 경우 환자들이 얻는 혜택은 매우 클 것이다"며 "복용 편의성 외에도 경구 흡수가 가능한 저분자 합성물질은 제조경비가 저렴해 기존 G-CSF 제품에 비해 약가를 낮출 수 있다"며 경구용 제품의 장점에 대해 밝혔다.

이어 "개발 중인 작용기전이 다른 약물들은 G-CSF와 병용투여가 가능하다"며 "특히 G-CSF가 골수를 자극해 호중구 생성을 촉진하면 신약 EC-18은 항암제로 인해 호중구가 과도하게 이탈하는 것을 억제한다"며 새로운 저분자 약물이 G-CSF 제품에 비해 뚜렷한 약효를 가진 것이 확인돼 대체제로서의 가능성이 있다고 설명했다.

한 박사는 항암제 투여 중 호중구감소증이 발생해 치료가 중단되는 어려움과 치료가 가능하더라도 G-CSF의 미흡한 약효와 투여 제한 등 G-CSF 오리지날과 동일한 문제를 가진 바이오시밀러 보다는 새로운 작용기전을 가진 경구용 치료제가 단독 혹은 병용요법으로 호중구감소증 치료제 시장에서 큰 성공을 거둘 환경이 충분하다고 말했다.