[데일리팜=정새임 기자] 국내 난소암 치료에서 PARP 억제제 1차 유지요법에 급여가 적용되면서 진료 현장이 급속도로 바뀌고 있다. 무엇보다 조기 치료에 PARP 억제제를 사용함으로써 환자의 예후를 크게 향상시켰다는 것이 전문의의 평가다. 하지만 BRCA 음성 환자에서 급여 확대, HRd 진단 상용화는 개선해야 할 과제로 꼽힌다.◆재발 높은 난소암, PARP 억제제로 예후 개선난소암은 다른 고형암과 달리 원격 전이가 적고, 항암제 민감성이 탁월한 편이다. 따라서 난소암은 어떤 병기에 해당하던지 1차 치료로 수술과 항암 복합 치료를 고려한다. 하지만 초기 증상이 미미해 암이 진행된 뒤 진단되는 경우가 많고, 1차 치료 후 10명 중 8명은 재발을 겪어 치료가 까다로운 편에 속했다.PARP 억제제는 이러한 난소암 치료에 새로운 변화를 일으켰다. 과거 세포독성항암제 외에도 혈관내피성장인자(VEGF) 억제제가 등장한 바 있지만 특정 바이오마커에 기인한 맞춤형 치료와는 거리가 멀었다. 반면 PARP 억제제는 BRCA와 상동재조합결핍(HRd)이라는 바이오마커에 따라 맞춤 치료를 할 수 있도록 했다.PARP 억제제는 DNA 한쪽 사슬이 끊어졌을 때 복구에 관여하는 PARP 단백질을 억제해 종양 성장을 막는다. PARP 억제제가 BRCA 양성 환자에서 더 효과적인 이유는 BRCA가 DNA 두 사슬 모두 끊어졌을 때 관여하는 대표적인 유전자이기 때문이다. BRCA 변이가 생기면 두 가닥이 끊어졌을 때 복구하는 경로가 차단된 상태에서 나머지 복구 경로인 PARP를 차단함으로써 효과를 극대화 한다. DNA 양 가닥 복구 능력이 결핍된 HRd 양성 환자도 마찬가지 이유다. 특히 BRCA 변이 비율이 약 6%p 높은 우리나라에서 PARP 억제제는 더욱 효과를 발휘할 수 있다.실제 BRCA 변이 유병률이 유사한 중국 환자를 대상으로 진행된 제줄라 3상 PRIME 연구에 따르면, 제줄라군의 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 24.8개월로 위약군 8.3개월 대비 유의한 개선을 보였다. 앞서 전세계를 대상으로 진행한 3상 PRIMA 연구보다 실제 진료 현장과 밀접한 환경으로 구성했고, 아시아 환자 체중과 혈소판 수치에 맞춘 개별 맞춤 용량을 적용해 우수한 효과를 입증했다는 점이 눈에 띈다.이택상 서울시립 보라매병원 산부인과 교수 이택상 서울시립 보라매병원 산부인과 교수는 데일리팜과 인터뷰에서 "PARP 억제제는 난소암 예후를 뚜렷하게 개선했고, 생존율 변화를 도모한 치료 옵션으로 치료 패러다임을 바꿨다고 평가되는 표적치료제"라며 "이번 PRIME 임상은 잘 설계된 아시아 환자 대상 연구로 잔여 암이 거의 없는 환자 비율이 75%로 진료 현장과 비슷하고, 상대적으로 저용량으로 시작해도 충분한 유효성을 보이면서 안전성 면에서는 더 유리한 결과를 낸 연구여서 우리나라가 참고하기 더 좋다"고 설명했다.국내 쓰이고 있는 PARP 억제제로는 다케다제약 '제줄라(니라파립)'와 아스트라제네카 '린파자(올라파립)'가 있다. 최근 미국에서 PARP 억제제들이 난소암 4차 이상 치료 적응증을 철회하고 있지만, 두 약제 모두 1차 유지요법 등 조기 치료에서 쓰이고 있어 타격은 미미할 것으로 전망된다. 특히 조기부터 PARP 억제제를 쓰게 되면서 2~3년 내 사망을 예상하는 과거와 달리 난소암 치료 인식이 크게 바뀌었다는 평가다.◆같은 듯 다른 제줄라·린파자…"린파자, 2년 뒤 비급여 걱정"1차 유지요법에서 제줄라와 린파자는 약간의 차이를 보인다. 기본적으로 두 약제 모두 백금계 민감성 환자에서 유지요법으로 쓰이는데, 제줄라는 BRCA나 HRd 여부와 관계없이 쓰일 수 있는 반면 린파자는 BRCA 양성에서는 단독요법, HRd 양성 환자에서는 아바스틴과 병용요법으로 쓰일 수 있다.이 교수는 "린파자도 BRCA나 HRd 변이가 없는 환자에게 효과가 있을 가능성이 있지만, 허가 근거 임상에서 BRCA 변이 환자만을 대상으로 했기 때문에 적응증이 없다. 반면 제줄라는 대규모 3상 임상들을 통해 BRCA 음성, HRp(상동재조합음성) 환자에서도 일관된 데이터가 나오고 있어 허가사항이 더 넓다"고 부연했다. 건강보험 급여는 두 약제 모두 BRCA 양성 환자에서만 적용된다. 또 린파자는 1차 유지요법으로 사용 시 최초 투여 후 2년까지만 급여가 적용되는 반면, 제줄라는 재발 전까지 계속 사용할 수 있다. 이는 린파자 허가 근간이 된 임상에서 추적관찰 기간이 2년까지만 이뤄졌기 때문이다. 이 외에도 두 약제는 약 복용 횟수와 용량, 안전성 프로파일에서도 차이를 보인다.이 같은 차이는 임상 현장에서 약제를 선택하는 기준이 된다. 이 교수는 "린파자는 하루 두 번을 복용하지만 제줄라는 하루 1회만 복용하면 된다. 그리고 제줄라는 적응 용량으로도 일관된 치료 효과를 보인다는 데이터를 지녔다"라며 "더 고민스러운 부분은 급여 인정 기간인데, 린파자 복용 환자들은 급여 적용 2년 뒤 비급여로 전환된다. 가장 빠른 전환일이 2023년 10월이다. 그 전에 급여 기준에 변화가 있길 기대하는 수밖에 없다. 현실적으로 급여 기준상 투여 기간에 제한이 없는 약제가 더 우선 순위를 점할 수밖에 없는 상황"이라고 했다.◆아쉬운 급여기준과 진단…난소암 치료 발전 방향은?급여 기준에서 아쉬운 부분은 BRCA 음성 환자다. 제줄라는 BRCA 음성 환자에서도 일관적인 혜택을 입증했지만, 해당 군에서는 급여 적정성을 인정받지 못했다. 이 교수는 "제줄라가 이 환자군에서 도움이 된다는 건 확실한데, 약을 비급여로 써야 해 환자가 어려운 결정을 해야 하는 상황이 매우 안타깝다"며 "급여가 확대된다면 상피성 난소암 환자 표준치료는 세포독성항암제 후 유지요법으로 PARP 억제제를 쓰는 것이 예외 없이 표준으로 자리잡게 될 것이다. 하지만 그에 따른 경제적인 부분을 무시할 수 없으니 이해 관계자들의 다각도적 노력이 필요하다"고 꼬집었다.반면 HRd 바이오마커는 진단 환경 개선이 우선 과제다. BRCA 검사와 달리 HRd 검사법은 아직 상용화되지 않은 상태여서 시범적으로 일부 기관에서만 한정돼 실시되고 있다. 검사 비용도 500만원에 달한다. 진료 현장에서 HRd 검사를 자유롭게 활용할 수 있는 환경이 조성돼야 PARP 억제제 혜택을 받을 수 있는 환자들도 더 많아질 것이란 판단이다.1차 유지요법에서 PARP 억제제 단독요법과 VEGF 억제제 병용요법 효능을 어떻게 바라볼 지도 추후 관건이다. 린파자는 아바스틴과 병용요법이 아바스틴 단독보다 더 효과적이라는 데이터는 도출했지만 아직 PARP 억제제 단독요법과 비교한 데이터는 없다. 이 교수는 "만약 PARP억제제+아바스틴 병용요법이 더 유의미하다는 결과가 나온다면, 치료 패턴과 패러다임이 또 바뀔 수 있다. 이 경우 아바스틴으로 인한 부작용과 비용 문제를 함께 고려해 약제를 선택하게 될 것"이라며 "만약 두 요법 간 큰 차이가 없다는 비열등성 결과가 제시된다면 PARP 억제제 단독요법의 압승이 되리라 예상한다"고 전했다.

[데일리팜=정새임 기자] 아스피린 등 항혈소판제 복용 시 출혈을 효과적으로 줄이면서도 장기 복용에 의한 부작용을 최소화할 수 있는 전략으로 저용량 프로톤 펌프 억제제(PPI)가 제시되고 있다. 최근 에스오메프라졸 성분 저용량(10mg)을 내세운 대원제약 '에스코텐'이 등장해 새로운 대안으로 떠올랐다.지난 4월 출시된 에스코텐은 20·40mg 위주였던 에스오메프라졸에 10mg이라는 새로운 옵션을 제공했다. 이는 순환기 질환으로 아스피린 등 항혈소판제를 복용해야 하는 환자들에게도 긍정적인 영향을 미쳤다. 항혈소판제 복용 환자의 상부위장관 출혈 위험도는 매년 증가해 출혈 관리가 매우 중요한데, 저용량 PPI로 출혈을 효과적으로 예방하면서도 부작용은 최소화할 수 있게 됐기 때문이다.데일리팜은 김수중 경희대병원 심장혈관센터 교수를 통해 저용량 PPI가 항혈소판제 복용 환자들의 출혈 예방에 어떤 강점이 있는지 알아봤다.김수중 경희대병원 심장혈관센터 교수-아스피린 등 항혈소판제를 쓸 때 늘 거론되는 우려가 출혈 이슈다. 출혈을 일으키는 주 원인은 무엇인가?=항혈소판제를 쓸 때 나타날 수 있는 상부위장관 출혈은 메이저와 마이너로 나뉜다. 마이너 출혈은 나이와 비례하지 않지만 메이저 출혈은 나이와 밀접한 연관을 보인다. 75세 이상 고령층의 메이저 출혈 리스크는 약 3배 이상 증가한다고 알려져 있다. 그 외에도 과거 출혈 및 소화성 궤양 경험, 헬리코박터균 감염, 콩팥 기능 약화, 동반 질환 등이 메이저 출혈에 영향을 주는 요인이다. 함께 사용하는 약제도 중요한데, 스테로이드 성분과 NSAID 계열의 진통소염제 복용 여부 등을 살펴야 한다.-출혈 위험이 있어도 약제를 중단하기 힘든 상황이 많을텐데 출혈 위험을 낮추기 위해 어떤 전략을 쓸 수 있는지?=스텐트 삽입술을 받은 환자 또는 심방세동 환자들처럼 항혈소판제를 평생 복용해야 하는 환자들이 있다. 이 경우 제산 효과를 통해 위 산도를 낮출 수 있는 약제를 함께 사용한다. 과거 히스타민 수용체 길항제(histamine receptor antagonist, H2RA)를 많이 썼다면 요즘은 효과 면에서 검증 받은 프로톤 펌프 억제제 (proton pump inhibitor, PPI)를 주로 쓴다.기전상으로도 PPI의 효과가 더 좋다. 위에서 산을 분비하도록 자극하는 인자는 크게 세 가지인데 H2RA는 세 가지 인자 중 히스타민이라는 하나의 인자만을 억제한다. 한 가지 인자만 계속 억제하다 보니 다른 두 가지 인자들이 상대적으로 위산 분비를 더 촉진시키도록 자극되면서 H2RA를 지속적으로 사용할 경우 내성이 생기기 쉽다.반면 PPI는 위산을 직접 분비하는 마지막 단계에서 작용한다. 어떤 경로로 위산 분비가 촉진되든지 상관 없이 마지막 경로에서 위산 분비를 억제하므로 약제 내성이 생기지 않는다.실제 PPI가 H2RA 제제보다 아스피린에 의한 위궤양 및 궤양성 출혈에 더 효과가 좋다고 입증된 데이터들이 다수 존재한다.이에 국내외 심장학회 가이드라인들은 '과거 위장관 출혈이나 궤양이 있었던 환자, 항혈소판 약제 복약이 함께 필요한 경우 위장관 출혈 위험도 감소를 위해 PPI 복용을 고려하라'고 권고했다. 대한소화기학회도 지난 2020년 약제 연관 소화성궤양의 임상 진료지침 개정안에서 '저용량 아스피린을 장기 복용하는 환자에서 소화성궤양 출혈의 과거력이 있는 경우 궤양 및 출혈을 예방하기 위해 PPI 병용 투약을 권고'했다.-PPI의 단점도 있나=물론 있다. 가장 큰 단점 중의 하나가 PPI가 전구약물이라는 사실이다. 즉 약물 복용 시에는 비활성화 상태였다가 산에 의해 자극을 받게 되면 활성화되어 약제의 효과를 발휘할 수 있다. 따라서 PPI는 최대의 효과를 얻기 위해서 식사 30분 내지 1시간 전에 복용해야 하는 불편함이 있다. 또한 PPI는 역설적으로 산에 약하다. 동시에 벽세포(parietal cell)에서 활성화되어 있는 프로톤 펌프만 억제하기 때문에 활성화되지 않은 프로톤 펌프를 억제하기 힘들다는 단점이 있다. 그리고 반감기가 짧아 장시간 효과를 발휘하는 데는 제약이 있다.그럼에도 불구하고 PPI는 앞서 언급했던 H2RA보다는 훨씬 효과적이고 장기간 사용해도 내성이 나타나지 않기에, 가이드라인에서 적극 권고되고 있는 약물이다.-PPI 제제에도 다양한 성분들이 있다. 성분 별 차이도 존재하는지?=에스오메프라졸은 오메프라졸의 부작용과 관련된 R 이성질체를 빼고 효능과 관련된 S-이성질체를 추출해 만들어진 것으로 오메프라졸보다 더 강력하다. 위산억제 효과를 판단할 때 위 내 산도 4.0 이상을 오래 유지할 수 있는 능력을 비교하는데 이 강도가 다른 성분들보다 에스오메프라졸이 더 높다. 반면 에스오메프라졸은 클로피도그렐의 대사과정에 관여하는 CYP450 2C19을 억제하는 효과가 있다. 이런 효과는 라베프라졸, 판토프라졸에서 상대적으로 더 적다.그래서 클로피도그렐(제품명 플라빅스)과 PPI를 함께 쓸 경우 항혈전 효과가 떨어질 수 있다는 우려가 있었다. 하지만 COGENT 연구를 통해 이러한 우려가 불식됐다. 3761명을 대상으로 실시한 임상에서 오메프라졸을 클로피도그렐과 병용해도 심혈관질환 사고는 거의 차이가 없는 것으로 나타났다.흔히 '산이 없으면 궤양도 없다'고 한다. 위 내 산도를 4.0 이상으로 유지할 수 있는 잠재력이 얼마나 큰지 보는 게 굉장히 중요한 이슈이고, 그런 면에서 에스오메프라졸이 굉장히 효과적으로 작용할 수 있기 때문에 실제 임상에서 많이 사용되고 있다.-PPI 약제 용량은 20·40mg이 일반적이다. 최근 에스코텐 10mg이 출시됐는데 상대적으로 저용량을 썼을 때 장점이 있다면?=프로톤 펌프를 억제하는 효과는 용량에 비례하기 때문에 PPI의 용량을 증가시키면 효과가 높아진다. 하지만 고용량을 쓰다 보면 강력하게 위산을 억제하는 동시에 위 또는 소화기에서 이뤄지는 칼슘·마그네슘·비타민 흡수 작용이 함께 억제되어 장기간 쓸 때 골절 위험도가 올라가고, 감염에 취약해져 폐렴이 발생할 수도 있다.이 때문에 고용량에 따른 부작용은 최소화하면서 효과는 최대한 유지할 수 있는 최소한의 용량을 선택하고자 하는 것이고 저용량이 개발된 계기가 됐다.우리나라에서는 최근에야 에스오메프라졸 저용량이 나왔지만, 일본에서는 저용량이 개발돼 쓰인 지 10년이 넘었다. 20 또는 40mg과 비교해 보았을 때 위산 분비를 억제하는 효과가 충분히 입증됐고, 일본에서는 역류성 식도염 등에서도 이미 임상 시험을 통해 효과를 검증 받았다. 현재 국내 에스코텐 10 mg 적응증은 급성 및 만성 위염이지만, 역류성 식도염 등에도 충분히 적응증을 획득할 가능성이 있다고 보고 있다.-PPI 저용량을 쓰는 것이 권고되는 환자군이 있다면?가이드라인은 가능하다면 PPI의 가장 낮은 용량을 유지할 수 있는 방법을 찾을 것을 권하고 있다. 급성 위궤양 출혈을 동반한 환자에서 10mg을 쓰는 것은 누구도 동의하지 않는다. 그런데 그 시기를 지나 안정화된 환자에서 유지요법, 또는 출혈 위험성이 높은 환자가 항혈전제를 쓰는 경우 예방 목적으로 저용량을 생각해볼 수 있다.

[데일리팜=천승현 기자] 국내 개발 바이오시밀러 제품이 세계 최대 시장인 미국과 유럽 공략에 속도를 내고 있다. 셀트리온과 삼성바이오에피스가 개발한 바이오시밀러가 미국와 유럽에서 총 21건 허가 받았다. 지난 2013년 램시마의 유럽 허가 이후 9년 만에 유럽에서 12개 바이오시밀러가 승인 받았다. 미국에서는 2016년부터 6년 동안 9건 허가 받았다. 바이오시밀러의 해외 매출이 늘며 글로벌 시장에서 영향력을 점차적으로 확대하고 있다.29일 업계에 따르면 셀트리온은 미국 식품의약품국(FDA)에서 아바스틴 바이오시밀러 베그젤마의 판매허가를 획득했다.아바스틴은 전이성 직결장암과 전이성 유방암, 비소세포폐암, 진행성 또는 전이성 신세포암, 교모세포종, 상피성 난소암, 난관암, 원발성 복막암, 자궁경부암 등에 사용되는 항암제다. 지난해 아바스틴의 글로벌 시장 규모는 64억 3530만 달러(약 9조원)에 달한다. 미국 시장은 단일 규모로 세계에서 가장 큰 26억 200만 달러(약 3조 6300억) 수준이다. 셀트리온은 지난달 유럽연합집행위원회(EC)로부터 베그젤마의 허가를 받은 이후 한달 만에 미국 시장 입성에도 성공했다.셀트리온은 지난 5월 오리지널 의약품 아바스틴 개발사인 제넨텍과 글로벌 특허 합의를 완료하고 베그젤마를 글로벌 시장에 안정적으로 출시할 수 있는 기반을 마련했다. 셀트리온 제품의 판매 및 마케팅을 담당하는 셀트리온헬스케어는 올해 하반기 유럽 주요 국가를 비롯해 순차적으로 베그젤마를 글로벌 시장에 출시할 계획이다.셀트리온이 미국에서 바이오시밀러를 허가 받은 것은 지난 2018년 12월 허쥬마 이후 4년 만이다. 셀트리온은 지난 2016년 4월 레미케이드 바이오시밀러 램시마의 미국 허가를 받았고 2018년 트룩시마와 허쥬마가 FDA 허가 관문을 통과했다. 트룩시마는 항암제 맙테라의 바이오시밀러 제품이다. 이로써 셀트리온이 FDA 승인을 받은 바이오시밀러는 총 4개로 늘었다. 셀트리온은 유럽에서 총 6개의 바이오시밀러를 승인 받았다. 셀트리온은 지난 2013년 8월 램시마가 ‘세계 첫 항체 바이오시밀러’ 타이틀을 달고 유럽에서 판매 승인을 받았다. 셀트리온은 2017년과 2018년에 각각 트룩시마와 허쥬마의 유럽 허가를 받았다.셀트리온은 2019년 11월 유럽에서 레미케이드의 피하주사 제형 램시마SC를 허가 받고 본격적인 시장 공략에 돌입했다. 램시마SC는 셀트리온이 판매 중인 램시마를 기존 정맥주사(IV)에서 피하주사(SC)로 제형을 변경해 자체 개발한 바이오의약품이다. 셀트리온은 지난해 2월 휴미라의 바이오시밀러 유플라이마의 유럽 허가를 획득했다.삼성바이오에피스는 지난 2016년 1월 엔브렐 바이오시밀러를 시작으로 지난 6년 동안 유럽과 미국에서 각각 6개, 5개의 바이오시밀러를 허가 받았다.삼성바이오에피스는 엔브렐, 레미케이드, 휴미라, 아바스틴, 루센티스 등 5개 제품의 바이오시밀러가 유럽과 미국의 허가를 받았고 아바스틴 바이오시밀러는 유럽에서 판매승인을 획득했다.삼성바이오에피스는 2016년 엔브렐과 레미케이드 바이오시밀러 베네팔리와 플릭사비를 승인받고 글로벌 무대 공략에 나섰다. 플릭사비는 2017년 FDA 허가를 통과했다. 2017년에는 허셉틴과 휴미라 바이오시밀러가 유럽 허가를 받았다.삼성바이오에피스는 2019년 허셉틴, 엔브렐, 휴미라 등의 바이오시밀러 3종을 미국에서 판매허가를 획득했다. 2020년 아바스틴의 바이오시밀러 에이빈시오가 유럽 승인을 통과했다. 지난해에는 루센티스 바이오시밀러 바이우비즈가 유럽과 미국에서 판매허가를 각각 승인 받았다.셀트리온과 삼성바이오에피스가 유럽과 미국에서 허가 받은 바이오시밀러는 각각 12개, 9개로 집계됐다.국내 개발 바이오시밀러의 해외 시장 공략도 순항 중이다. 셀트리온의 바이오시밀러는 관계사 셀트리온헬스케어가 해외에서 판매 중인데 바이오시밀러 4종은 지난해 총 1조5694억원 수출 실적을 기록했다. 올해 상반기에만 9303억원의 수출액을 나타냈다.지난 2012년 출범한 삼성바이오에피스는 올해 상반기까지 누적 매출 3조7968억원을 기록했다. 상반기에만 4319억원의 매출을 올렸다. 삼성바이오에피스의 바이오시밀러는 파트너사 바이오젠과 오가논이 해외에서 판매한다.

[데일리팜=김진구 기자] 일동제약이 일본 시오노기제약과 공동 개발 중인 경구용 코로나 치료제 후보물질 조코바(엔시트렐비르)의 임상 3상 결과가 발표됐다.제약업계에선 1차 평가변수인 증상개선 기간 단축에서 유의미한 결과를 냈다는 점에서 긴급사용승인에 한 발 가까워졌다는 해석이 나온다.반면 다른 일각에선 앞서 긴급사용승인된 MSD 라게브리오(몰누피라비르)나 화이자 팍스로비드(니르마트렐비르+리토나비르)와 임상 디자인에 차이가 있는 데다 미국·유럽의 허가·승인이 없었다는 점에서 긴급사용승인을 장담하기 어렵다는 전망도 나온다.◆조코바, 팍스로비드와 유사한 기전…임상 디자인은 달라시오노기제약 홈페이지 캡처. 시오노기제약은 28일 홈페이지를 통해 조코바 임상 3상 결과를 발표했다.한국·일본·베트남의 경증·중등증 환자 1821명을 대상으로 진행된 임상에서 조코바를 투여한 환자는 코로나 주요 5개 증상(코막힘·콧물·인후통·기침·발열)이 가라앉을 때까지 시간이 위약을 투여한 환자에 비해 유의하게 낮은 것으로 나타났다.증상 억제까지 시간은 저용량 엔시트렐비르를 투여한 그룹이 167.9시간(약 7일)이었고, 위약을 투여한 그룹은 192.2시간(약 8일)이었다. 투여 4일차에 바이러스 RNA가 얼마나 경감됐는지 살핀 결과에서도 엔시트렐비르 투여군은 위약 대비 유의하게 감소한 것으로 나타났다.조코바는 코로나19 바이러스(SARS-CoV-2)가 세포 내에서 증식할 때 필요한 핵심 효소인 3CL 프로테아제의 활성을 차단하도록 설계됐다.기전만 놓고 보면 앞서 긴급사용승인된 화이자 팍스로비드와 유사하다. 반면 MSD 라게브리오는 리보뉴클레오사이트 유사체 기전이다. RNA 복제 단계에서 단백질 돌연변이를 일으켜 바이러스 생성을 억제하는 방식이다.기전은 조코바와 팍스로비드가 유사하지만 임상 디자인은 차이가 크다. 팍스로비드·라게브리오는 약물 투여 약 한 달 시점에서 입원·사망 위험이 얼마나 줄어드는지를 살폈다.팍스로비드의 경우 투여 28일 시점에서 입원·사망 위험이 89% 줄어드는 것으로 나타났다. 라게브리오는 투여 29일 시점에서 입원·사망 위험이 30% 감소했다. 인도 등에서 추가로 수행한 임상에선 65%의 효과를 보였다는 결과도 있다.라게브리오·팍스로비드·조코바 비교. 약물 복용에 따른 부담은 조코바가 팍스로비드·라게브리오보다 작을 것으로 예상된다.팍스로비드와 라게브리오는 한 번에 복용해야 하는 약이 많다. 팍스로비드는 니르마트렐비르 2정과 리토나비르 1정을 한 세트로 1일 2회씩 총 5일간 복용한다. 5일 간 복용해야 하는 알약의 수는 총 30정이다. 라게브리오는 1일 2회 각 4캡슐씩 5일간 복용한다. 치료기간 동안 복용하는 알약의 수는 총 40캡슐에 이른다.조코바의 경우 1일 1회씩 총 5일 복용한다. 회당 복용해야 하는 알약의 수는 명확히 정해지지 않았으나, 첫 날 3정을 먹고 이후로 매일 1정씩 복용하는 방식으로 알려졌다.◆조코바 긴급사용승인 결정 여부 두고 엇갈린 전망조코바가 국내에서 긴급사용승인될 경우 경구용 코로나 치료제로는 세 번째 약물이 된다. 식품의약품안전처는 작년 12월 팍스로비드를, 올해 3월 라게브리오를 각각 긴급사용승인한 바 있다.팍스로비드의 경우 질병관리청의 요청(2021년 12월 22일)이후 5일 만에 긴급사용승인이 결정됐다. 식약처의 사전검토 기간을 포함하면 48일 만이다. 라게브리오는 질병청 요청(2021년 11월 17일)부터 식약처의 긴급사용승인 결정까지 총 127일이 걸렸다.앞선 사례를 감안하면 조코바의 경우도 긴급사용승인 결정까지 2~4개월이 소요될 것이란 전망이 나온다.팍스로비드(좌)와 라게브리오 제품사진. 다만 식약처가 조코바의 긴급사용승인을 최종 결정할지 여부에 대해선 제약업계의 전망이 엇갈린다.긍정적 전망을 내놓는 쪽에선 일본에서 발표된 임상3상 결과에 주목하고 있다.한 제약업계 관계자는 "일본에서 지난 7월 긴급사용승인에 대한 판단을 보류했을 당시, 3상 결과를 기다려 더 정확한 데이터를 본 뒤 최종 결정하자고 의견을 모은 바 있다"며 "대규모 임상을 통해 증상 개선 효과를 확인했으므로 일본 내 긴급사용승인 가능성이 높아졌다고 본다. 일본에서 긴급사용승인이 결정될 경우 국내에서의 긴급사용승인에도 힘이 실릴 것"이라고 전망했다.그는 "시오노기제약 측이 임상 변경을 통해 최종적으로 오미크론 변이에 집중한 약물의 효과를 제시할 것으로 보인다"며 "오미크론 변이가 우세종이 된 현재 상황에서 조코바의 긴급사용승인 필요성이 커졌다"고 덧붙였다.반면 국내 코로나 유행 상황을 고려했을 때 긴급사용승인이 어려울 것이란 전망도 나온다.또 다른 제약업계 관계자는 "국내에서 코로나 재확산세가 누그러졌고 기존에 도입한 경구용 코로나 치료제들도 처방률이 높지 않아 재고로 쌓여 있는 상황"이라며 "긴급사용승인은 질병관리청이 요청하고 식약처가 검토·결정하는 과정을 거치는데, 현 상황에선 질병청이 긴급사용승인을 요청할지 의문"이라고 말했다.그는 "조코바의 임상 디자인이 팍스로비드·라게브리오와 다르다는 점도 외부 전문가 자문 과정에서 주요하게 고려될 것"이라며 "미국·유럽에서 허가 혹은 승인되지 않았다는 점도 긴급사용승인 결정에 부담으로 작용할 것으로 보인다"고 내다봤다.시오노기제약은 올해 2월 일본 후생노동성에 조코바의 조건부 허가를 신청한 바 있다. 이후 일본 내 긴급사용신청 법안이 통과됐고, 6월과 7월 후생노동성 약사·식품위생심의회에서 긴급사용승인 여부를 논의했다.두 번의 논의에선 결론을 내지 못했다. 당시 약사·식품위생심의회에선 "바이러스의 양을 감소시키는 데는 효과가 있지만, 임상 증상을 개선한다는 데이터가 충분치 않다"는 의견이 주를 이뤘다.국내에선 일동제약이 시오노기제약과 무관하게 긴급사용승인에 나선다는 계획이다. 지난 8월엔 국내 임상이 마무리됐다. 일동제약은 국내임상 결과와 함께 일본의 임상3상 결과를 제출해 국내에서 긴급사용승인을 신청할 방침이다.

시오노기제약 홈페이지 캡처. [데일리팜=김진구 기자] 일본 시오노기제약은 28일 홈페이지를 통해 코로나19 치료제로 개발 중인 '엔시트렐비르(Ensitrelvir, 제품명 조코바)'의 임상3상 결과 1차 평가변수를 달성했다고 밝혔다.시오노기제약에 따르면 이번 임상시험은 한국·일본·베트남의 경증·중등증 환자 1821명을 대상으로 진행됐다. 대부분 환자는 코로나19 백신을 접종한 상태였다. 환자에겐 고용량·저용량 엔시트렐비르와 위약이 제공됐고, 5일간 1일 1회 경구 투여했다.엔시트렐비르를 투여한 환자는 코로나 주요 5개 증상(코막힘·콧물·인후통·기침·발열)이 가라앉을 때까지 시간이 위약을 투여한 환자에 비해 유의하게 낮은 것으로 나타났다.증상 억제까지의 시간은 저용량 엔시트렐비르를 투여한 그룹이 167.9시간이었고, 위약을 투여한 그룹은 192.2시간이었다.약물 투여 4일차에 바이러스 RNA가 얼마나 경감됐는지를 살핀 결과에서도 엔시트렐비르 투여군은 위약 대비 유의하게 감소한 것으로 나타났다.약물과 관련한 가장 흔한 부작용은 고밀도지단백질 감소와 혈중 중성지방 증가였다.시오노기제약은 "3상 결과를 일본 의약품·의료기기청(PMDA)에 제출했다"며 "지난 7월 20일 약사·식품위생위원회에서 엔시트렐비르를 심의했으며, 이번 3상 결과를 기반으로 검토가 지속될 것"이라고 밝혔다.시오노기제약은 일동제약과 엔시트렐비르를 공동 개발 중이다. 일동제약은 국내에서 임상을 진행했고, 지난 8월 임상종료 보고서를 식품의약품안전처에 제출한 바 있다. 일동제약은 일본과 별개로 국내에서 이 약물의 긴급사용승인을 추진한다는 방침이다.

[데일리팜=김진구 기자] 일동제약과 시오노기제약이 코로나 치료제 임상3상을 마무리한 시점에서 임상시험 변경 신청서를 제출했다. 제약업계에선 시오노기제약 측이 오미크론 변이에 집중해 임상결과를 재해석하기 위한 의도라는 설명이 나온다.일동제약은 지난 27일 경구용 코로나 치료제 후보물질 'S-217622(제품명 조코바)'의 2/3상 임상시험계획 변경을 식품의약품안전처에 신청했다고 공시했다.공시에 따르면 가장 크게 바뀐 부분은 경증·중등증 환자를 대상으로 진행 중인 코호트A의 임상3상 규모다.기존에는 코호트A 그룹의 임상2b상 규모가 428명, 임상3상 규모가 1821명이었다. 일동과 시오노기 측은 이번 변경 신청을 통해서 코호트A의 임상2b상 규모를 435명으로 늘리고, 3상 규모는 780명으로 줄이기로 했다.무증상·경증 환자를 대상으로 한 코호트B 그룹은 임상2b상과 3상을 동시 진행 중인데, 전체 규모를 기존 605명에서 495명으로 줄이기로 했다.다만 코호트A 그룹과 코호트B 그룹의 국내 임상시험 대상자 수는 각각 204명과 200명으로 거의 차이가 없다.이번 임상 변경 신청에 관심이 쏠리는 이유는 일동제약과 시오노기제약이 글로벌 임상 3상을 마무리한 상태이기 때문이다. 두 회사는 지난 8월 최종 임상시험 대상자에 대한 관찰을 종료하고, 임상시험 종료 보고서를 규제기관에 제출한 바 있다.이에 대해 제약업계에선 두 회사가 오미크론 변이에 집중해 임상 결과를 재해석하기 위한 목적이라는 분석이 나온다.최초 임상시험이 설계될 당시에는 우한주와 오미크론 변이 등이 혼재된 상태로 대상자를 찾았다. 다만 시간이 흐를수록 오미크론 변이가 우세종이 되면서 치료제의 주요 타깃 역시 자연스럽게 오미크론 변이 쪽으로 바뀌었다는 설명이다.동시에 임상 결과 재해석을 통해 일본 내 긴급사용승인 가능성을 끌어올리기 위한 시오노기제약의 전략이라는 분석도 나온다.시오노기제약은 올해 2월 일본 후생노동성에 조코바의 조건부 허가를 신청한 바 있다. 이후 일본 내 긴급사용신청 법안이 통과됐고, 6월엔 후생노동성 전문부회에서 긴급사용승인 여부를 논의한 바 있다. 다만 후생성 약사·식품위생심의회에선 재논의하는 것으로 결론을 내렸다. 이어 7월에 두 번째 논의가 진행됐으나, 향후 추가 논의하기로 의결했다.일동제약 관계자는 "이번 변경 신청은 시오노기 측의 주도로 이뤄졌다"며 "코로나 바이러스의 우세종이 오미크론 변이로 바뀐 상황에서 임상시험 대상자 역시 오미크론 변이로 한정해 결과를 다시 들여다보려는 취지에서 변경 신청을 한 것으로 알고 있다"고 말했다.

[데일리팜=천승현 기자] 셀트리온은 지난 27일 식품의약품국(FDA)으로부터 ‘아바스틴’ 바이오시밀러 ‘베그젤마’의 판매허가를 획득했다고 밝혔다.베그젤마는 전이성 직결장암, 비소세포성폐암, 전이성 신세포암, 자궁경부암, 상피성 난소암, 난관암(자궁관암), 원발성 복막암, 순환성 교모세포종 등 아바스틴의 적응증을 승인받았다.셀트리온은 지난 8월부터 유럽, 영국, 일본 등 글로벌 주요국가 규제기관으로부터 베그젤마의 판매허가를 순차적으로 획득한 바 있다.글로벌의약품 시장조사 기관인 아이큐비아에 따르면 지난해 아바스틴의 글로벌 시장 규모는 64억 3530만 달러(약 9조원)에 달한다. 미국시장은 단일규모로 세계에서 가장 큰 26억 200만 달러(약 3조 6300억) 수준이다.셀트리온은 자체 의약품 개발 및 생산 노하우에서 오는 원가 경쟁력을 앞세워 베그젤마를 글로벌 시장에 조속히 안착시킬 예정이다 .셀트리온은 지난 5월 오리지널 의약품 아바스틴 개발사인 제넨텍과 글로벌 특허 합의를 완료하고 베그젤마를 글로벌 시장에 안정적으로 출시할 수 있는 기반을 마련했다. 셀트리온 제품의 판매 및 마케팅을 담당하는 셀트리온헬스케어는 올해 하반기 유럽 주요국가를 비롯해 순차적으로 베그젤마를 글로벌 시장에 출시할 계획이다.셀트리온 관계자는 “유럽과 미국, 일본 등 주요국가의 허가를 모두 획득하며 베그젤마의 글로벌 시장 공략을 위한 준비를 마쳤다”며 “베그젤마의 원가경쟁력을 앞세워 글로벌 시장에 조속히 안착하고, 현재 개발중인 다른 바이오시밀러 제품들의 임상 및 허가도 차질없이 진행하기 위해 최선을 다하겠다”고 말했다.

[데일리팜=어윤호 기자] 네번째 JAK억제제 '시빈코'가 보험급여권 진입에 다가서고 있다.관련업계에 따르면 한국화이자의 야누스키나아제1(JAK1)억제제 신약 시빈코(아브로시티닙)가 지난달 건강보험심사평가원 약제급여기준소위원회를 통과했다.시빈코가 지난 4월 급여 신청을 제출했고 한국릴리의 '올루미언트(바리시티닙)'와 한국애브비의 '린버크(유파다시티닙)'가 5월부터 아토피피부염 적응증에 대한 급여 적용이 이뤄져 대체약제 가중평균가 수용 전략을 선택했음을 감안하면 속도가 빠른 편은 아니다.다만 등재까지 향후 일정은 제약사의 의지에 따라 빠르게 진행될 수 있는 상황으로, 연내 급여 출시도 가능해 보인다.시빈코는 아토피피부염의 병태생리적 특성에 관여하는 인터루킨(IL) 4·13·31·22 및 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP)등 수치를 조절하는 기전을 갖추고 있다.허가된 효능·효과는 성인 및 만 12세 이상 청소년의 중등증에서 증증 아토피피부염의 치료이다.한편 시빈코는 3상 임상 연구인 JADE MONO-1, MONO-2, COMPARE 등을 통해 유효성을 입증했다. 12주차 습진중증도평가지수를 70% 이상 낮췄고, 치료 2주 내 가려움증 완화 등 지표에서 치료 효과를 입증했다.이중 주요 연구인 JADE Mono-1연구는 12세 이상 중증-중등증 아토피 환자들 대상으로 12주 동안 1일 1회 경구 시빈코100mg, 200mg 또는 위약 투여군을 무작위로 배정 분석했다.그 결과 시빈코 200m군에서는 치료 12주차에 습진 중증도 평가지수 기준(EASI, Eczema Severity Index) 75% 개선을 달성한 환자 비율(EASI-75)이 63%로, 위약군 12% 대비 유의미한 개선 효과를 보였으며, 12주차에 습진 중증도 평가지수 기준 90% 개선(EASI-90)을 달성한 비율에서도 시빈코군은 39%를 기록해 위약군 5%보다 높게 나타났다.

왼쪽부터 종근당 김성곤 효종연구소장, 종근당바이오 이정진 대표이사, 가톨릭대학교 조석구 산학협력단장, 종근당 오춘경 부사장, 종근당 김민정 유전자치료제 연구실장 [데일리팜=천승현 기자] 종근당이 유전자치료제 등 첨단바이오의약품 시장 공략에 속도를 낸다.종근당은 26일 서울성모병원 옴니버스파크에서 유전자치료제 연구센터 ‘Gen2C’ 개소식을 진행했다고 밝혔다. 이날 행사에는 김영주 종근당 대표이사를 비롯해 조석구 가톨릭대학교 산학협력단장 등 50여 명이 참석했다.이번에 개소한 Gen2C는 ‘Gene to Cure’의 줄임말로 ‘치료를 위한 유전자’라는 의미를 담았다. 유전자를 이용한 혁신적 치료제를 개발해 인류 건강에 기여하겠다는 종근당의 의지를 반영해 만들었다.종근당은 Gen2C를 주축으로 유전자치료제 분야에서 전문성을 강화하고 선두기업으로 자리매김하겠다는 전략이다. 효종연구소의 유전자치료제 분야 연구원을 중심으로 미충족 수요가 높고 기존의 방법들로 치료제 개발이 어려웠던 희귀난치성 치료제를 개발할 계획이다.종근당은 장기간 효과와 안전성이 입증된 아데노부속바이러스(AAV, Adenovirus-Associated Virus)를 전달체로 활용한 유전자치료제와 자체 플랫폼 기술 확보에 집중할 예정이다. 연구 및 임상시험과 관련해 산학연 협력과 교류를 강화하고 국내외 기업들과 오픈 이노베이션을 통한 공동개발도 진행한다. 종근당은 최근 유전자치료제, 세포치료제 등 첨단바이오의약품으로 신약개발 범위를 확대하고 있다. 지난 5월 세포유전자치료제 위탁개발생산(CDMO) 및 차세대 줄기세포치료제 개발 기업 이엔셀과 전략적 투자 및 공동연구를 위한 양해 각서(MOU)를 체결했다.양사는 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR-T) 치료제와 아데노부속바이러스(AAV) 기반 바이러스 제품과 같은 유전자치료제와 세포치료제 등 첨단바이오의약품의 공동 연구개발과 생산 프로세스를 가속화할 계획이다.이엔셀은 임상등급의 세포와 바이러스를 동시에 생산하는 국내 유일의 CMO회사로 2018년 설립됐다. 현재 14개 회사의 임상시험용 의약품을 생산하고 있으며 차세대 줄기세포치료제, 항암면역세포치료제와 같은 첨단 바이오 의약품을 개발 중이다. 임상시험용 CAR-T 제품과 AAV 제품을 생산하고 있다.종근당 관계자는 “글로벌 세포유전자치료제 시장은 2021년 75억 달러에서 2026년 약 556 억달러 규모로 연평균 약 49.1%의 높은 성장률이 기대된다”며 “이번 유전자치료제 연구센터 개소를 통해 해당 분야의 독자적인 기술을 확보하고 글로벌 혁신 신약개발을 가속화할 계획”이라고 말했다.