"저용량 PPI, 항혈소판제 장기 복용 부작용을 최소화"

• [인터뷰] 김수중 경희대병원 심장혈관센터 교수
• 아스피린 등 항혈소판제 복용 시 출혈 위험 낮추기 위해 PPI 사용
• 고용량 PPI는 장기 복용 시 골절·감염 부작용... 저용량이 대안될 수 있어

[데일리팜=정새임 기자] 아스피린 등 항혈소판제 복용 시 출혈을 효과적으로 줄이면서도 장기 복용에 의한 부작용을 최소화할 수 있는 전략으로 저용량 프로톤 펌프 억제제(PPI)가 제시되고 있다. 최근 에스오메프라졸 성분 저용량(10mg)을 내세운 대원제약 '에스코텐'이 등장해 새로운 대안으로 떠올랐다.

지난 4월 출시된 에스코텐은 20·40mg 위주였던 에스오메프라졸에 10mg이라는 새로운 옵션을 제공했다. 이는 순환기 질환으로 아스피린 등 항혈소판제를 복용해야 하는 환자들에게도 긍정적인 영향을 미쳤다. 항혈소판제 복용 환자의 상부위장관 출혈 위험도는 매년 증가해 출혈 관리가 매우 중요한데, 저용량 PPI로 출혈을 효과적으로 예방하면서도 부작용은 최소화할 수 있게 됐기 때문이다.

데일리팜은 김수중 경희대병원 심장혈관센터 교수를 통해 저용량 PPI가 항혈소판제 복용 환자들의 출혈 예방에 어떤 강점이 있는지 알아봤다.

김수중 경희대병원 심장혈관센터 교수

-아스피린 등 항혈소판제를 쓸 때 늘 거론되는 우려가 출혈 이슈다. 출혈을 일으키는 주 원인은 무엇인가?

=항혈소판제를 쓸 때 나타날 수 있는 상부위장관 출혈은 메이저와 마이너로 나뉜다. 마이너 출혈은 나이와 비례하지 않지만 메이저 출혈은 나이와 밀접한 연관을 보인다. 75세 이상 고령층의 메이저 출혈 리스크는 약 3배 이상 증가한다고 알려져 있다. 그 외에도 과거 출혈 및 소화성 궤양 경험, 헬리코박터균 감염, 콩팥 기능 약화, 동반 질환 등이 메이저 출혈에 영향을 주는 요인이다. 함께 사용하는 약제도 중요한데, 스테로이드 성분과 NSAID 계열의 진통소염제 복용 여부 등을 살펴야 한다.

-출혈 위험이 있어도 약제를 중단하기 힘든 상황이 많을텐데 출혈 위험을 낮추기 위해 어떤 전략을 쓸 수 있는지?

=스텐트 삽입술을 받은 환자 또는 심방세동 환자들처럼 항혈소판제를 평생 복용해야 하는 환자들이 있다. 이 경우 제산 효과를 통해 위 산도를 낮출 수 있는 약제를 함께 사용한다. 과거 히스타민 수용체 길항제(histamine receptor antagonist, H2RA)를 많이 썼다면 요즘은 효과 면에서 검증 받은 프로톤 펌프 억제제 (proton pump inhibitor, PPI)를 주로 쓴다.

기전상으로도 PPI의 효과가 더 좋다. 위에서 산을 분비하도록 자극하는 인자는 크게 세 가지인데 H2RA는 세 가지 인자 중 히스타민이라는 하나의 인자만을 억제한다. 한 가지 인자만 계속 억제하다 보니 다른 두 가지 인자들이 상대적으로 위산 분비를 더 촉진시키도록 자극되면서 H2RA를 지속적으로 사용할 경우 내성이 생기기 쉽다.

반면 PPI는 위산을 직접 분비하는 마지막 단계에서 작용한다. 어떤 경로로 위산 분비가 촉진되든지 상관 없이 마지막 경로에서 위산 분비를 억제하므로 약제 내성이 생기지 않는다.

실제 PPI가 H2RA 제제보다 아스피린에 의한 위궤양 및 궤양성 출혈에 더 효과가 좋다고 입증된 데이터들이 다수 존재한다.

이에 국내외 심장학회 가이드라인들은 '과거 위장관 출혈이나 궤양이 있었던 환자, 항혈소판 약제 복약이 함께 필요한 경우 위장관 출혈 위험도 감소를 위해 PPI 복용을 고려하라'고 권고했다. 대한소화기학회도 지난 2020년 약제 연관 소화성궤양의 임상 진료지침 개정안에서 '저용량 아스피린을 장기 복용하는 환자에서 소화성궤양 출혈의 과거력이 있는 경우 궤양 및 출혈을 예방하기 위해 PPI 병용 투약을 권고'했다.

-PPI의 단점도 있나

=물론 있다. 가장 큰 단점 중의 하나가 PPI가 전구약물이라는 사실이다. 즉 약물 복용 시에는 비활성화 상태였다가 산에 의해 자극을 받게 되면 활성화되어 약제의 효과를 발휘할 수 있다. 따라서 PPI는 최대의 효과를 얻기 위해서 식사 30분 내지 1시간 전에 복용해야 하는 불편함이 있다. 또한 PPI는 역설적으로 산에 약하다. 동시에 벽세포(parietal cell)에서 활성화되어 있는 프로톤 펌프만 억제하기 때문에 활성화되지 않은 프로톤 펌프를 억제하기 힘들다는 단점이 있다. 그리고 반감기가 짧아 장시간 효과를 발휘하는 데는 제약이 있다.

그럼에도 불구하고 PPI는 앞서 언급했던 H2RA보다는 훨씬 효과적이고 장기간 사용해도 내성이 나타나지 않기에, 가이드라인에서 적극 권고되고 있는 약물이다.

-PPI 제제에도 다양한 성분들이 있다. 성분 별 차이도 존재하는지?

=에스오메프라졸은 오메프라졸의 부작용과 관련된 R 이성질체를 빼고 효능과 관련된 S-이성질체를 추출해 만들어진 것으로 오메프라졸보다 더 강력하다. 위산억제 효과를 판단할 때 위 내 산도 4.0 이상을 오래 유지할 수 있는 능력을 비교하는데 이 강도가 다른 성분들보다 에스오메프라졸이 더 높다. 반면 에스오메프라졸은 클로피도그렐의 대사과정에 관여하는 CYP450 2C19을 억제하는 효과가 있다. 이런 효과는 라베프라졸, 판토프라졸에서 상대적으로 더 적다.

그래서 클로피도그렐(제품명 플라빅스)과 PPI를 함께 쓸 경우 항혈전 효과가 떨어질 수 있다는 우려가 있었다. 하지만 COGENT 연구를 통해 이러한 우려가 불식됐다. 3761명을 대상으로 실시한 임상에서 오메프라졸을 클로피도그렐과 병용해도 심혈관질환 사고는 거의 차이가 없는 것으로 나타났다.

흔히 '산이 없으면 궤양도 없다'고 한다. 위 내 산도를 4.0 이상으로 유지할 수 있는 잠재력이 얼마나 큰지 보는 게 굉장히 중요한 이슈이고, 그런 면에서 에스오메프라졸이 굉장히 효과적으로 작용할 수 있기 때문에 실제 임상에서 많이 사용되고 있다.

-PPI 약제 용량은 20·40mg이 일반적이다. 최근 에스코텐 10mg이 출시됐는데 상대적으로 저용량을 썼을 때 장점이 있다면?

=프로톤 펌프를 억제하는 효과는 용량에 비례하기 때문에 PPI의 용량을 증가시키면 효과가 높아진다. 하지만 고용량을 쓰다 보면 강력하게 위산을 억제하는 동시에 위 또는 소화기에서 이뤄지는 칼슘·마그네슘·비타민 흡수 작용이 함께 억제되어 장기간 쓸 때 골절 위험도가 올라가고, 감염에 취약해져 폐렴이 발생할 수도 있다.

이 때문에 고용량에 따른 부작용은 최소화하면서 효과는 최대한 유지할 수 있는 최소한의 용량을 선택하고자 하는 것이고 저용량이 개발된 계기가 됐다.

우리나라에서는 최근에야 에스오메프라졸 저용량이 나왔지만, 일본에서는 저용량이 개발돼 쓰인 지 10년이 넘었다. 20 또는 40mg과 비교해 보았을 때 위산 분비를 억제하는 효과가 충분히 입증됐고, 일본에서는 역류성 식도염 등에서도 이미 임상 시험을 통해 효과를 검증 받았다. 현재 국내 에스코텐 10 mg 적응증은 급성 및 만성 위염이지만, 역류성 식도염 등에도 충분히 적응증을 획득할 가능성이 있다고 보고 있다.

-PPI 저용량을 쓰는 것이 권고되는 환자군이 있다면?

가이드라인은 가능하다면 PPI의 가장 낮은 용량을 유지할 수 있는 방법을 찾을 것을 권하고 있다. 급성 위궤양 출혈을 동반한 환자에서 10mg을 쓰는 것은 누구도 동의하지 않는다. 그런데 그 시기를 지나 안정화된 환자에서 유지요법, 또는 출혈 위험성이 높은 환자가 항혈전제를 쓰는 경우 예방 목적으로 저용량을 생각해볼 수 있다.