[데일리팜=정새임 기자] 조기 유방암에서 CDK4/6 억제제의 활약은 '버제니오(성분명 아베마시클립)'에 그치지 않는다. '키스칼리(리보시클립)'도 지난 6월 열린 미국임상종양학회(ASCO)에서 성공적인 수술 후 보조요법 데이터를 발표했다.같은 계열 약제이지만 조기 유방암에서 두 약제의 임상 디자인은 여러 가지 면에서 차이가 있다. 우선 버제니오는 림프절 전이가 있는 고위험군 환자로 투약 대상을 특정했다. 반면 키스칼리는 림프절 전이 여부에 제한을 두지 않았다. 상대적으로 덜 위험한 환자군도 임상에 포함했다. 투약 용량과 기간도 다르다. 버제니오는 전이성 유방암과 동일한 용량을 쓰면서 2년 간 투약이 마치면 내분비요법 치료만 이어간다. 반면 키스칼리는 용량을 3분의 2로 낮춰 임상을 진행하면서 투약 기간을 3년으로 정했다. 용량을 줄임으로써 부작용 위험을 낮추겠다는 의도로 보여진다.이렇게 조기 유방암에서 CDK4/6 억제제 옵션 늘어나고 있지만 아직 일선 현장에서의 활용은 제한된 편이다. 급여권에 들어선 약제는 없기 때문이다. 건강보험심사평가원 암질환심의위원회는 지난 5월 버제니오의 조기 유방암 급여기준을 심의했지만, 기준을 설정하지 않았다.조기 암에 대한 선입견도 있다. 말기 암보다 환자군이 넓은 데다 상대적으로 생명이 위독한 상황은 아니라는 시선이다. 보조요법의 급여 등재가 험난한 여정으로 여겨지는 배경이다. 동시에 수 명의 재발 위험을 줄이기 위해 100명 모두에게 상당한 약제비를 쓰는 것이 비용효과적이냐는 현실적인 의문도 자리한다.데일리팜은 독일 뮌헨대학교 유방센터장 나디아 하벡(Nadia Harbeck) 교수와 서울대학교병원 혈액종양내과 임석아 교수와의 대담을 통해 조기 유방암의 치료 전략 변화와 개선점을 들어봤다.임석아 교수-CDK 4/6 억제제가 조기 유방암으로 확대하는 사례가 늘고 있다. 삶의 질 측면에서 조기 유방암 환자들의 예후와 미충족 수요를 어떻게 충족할 것으로 기대하는지. =임석아 교수 : 우리나라는 유방암 검진 제도가 잘 운영되고 있어 조기 유방암이 많은 국가다. 유방암 중 80% 가량은 HR+ 유형인데, 45~55세의 젊은 층에서 해당 유형의 환자가 상대적으로 많다. 서양은 전체 유방암 환자 중 폐경 전 여성 환자의 비율이 20~30%이지만, 우리나라는 거의 절반을 차지하고 있다. 젊은 여성의 유방암은 조금 더 공격적인 특성이 있는데, 특히 HR+ 유형 중에서도 내강형 B(Luminal B) 타입이 내강형 A(Luminal A) 타입보다 종양 성장 속도가 빠르다. 진료 경험에 비추어 보면 현재 국내 40~50대 여성의 HR+ 유방암에서는 Luminal B 타입의 환자 비율이 더 높다. 이러한 환자들은 수술 후 내분비요법을 5년 진행하는 동안 첫 2~3년 사이 재발이 꽤 흔하게 일어난다. 개인적으로 재발 빈도가 높은 2~3년 동안 버제니오를 사용해 재발률을 낮춘다면 환자의 완치 기회와 가능성을 높이는 중요한 결과를 얻을 수 있다고 생각한다.한국은 HR+/HER2- 유방암의 보조 요법으로 난소기능 억제제와 아로마타제 억제제를 사용하기 시작한 지 얼마되지 않았다. 이제 여기에 버제니오를 추가해 폐경 전 여성 환자를 포함한 조기 유방암 환자들의 재발율을 감소시켜 예후를 개선하는 방향으로 치료 전략이 진행될 것이라고 생각한다.=나디아 하벡 교수 : HR+/HER2- 조기 유방암 환자들은 과거 미충족 수요가 상당히 컸다. 환자들이 내분비요법이나 항암화학요법을 진행하더라도 생존율 측면에서 데이터가 양호하지 못했다. 이제 버제니오를 조기 환자에게 사용해 완치 가능성을 높일 수 있게 돼 매우 고무적이라고 본다. 조기 유방암에서는 완치가 궁극적인 치료 목표이기 때문이다.나디아 하벡 교수.-최근 버제니오에 이어 타 CDK 4/6 억제제도 조기 유방암 분야에서 새로운 데이터를 발표했다. 향후 조기 유방암 영역에서 CDK 4/6 억제제 활용을 전망한다면?이와 함께 약 3명의 환자의 재발 위험을 막기 위해 100명에게 약제를 투여하는 것은 비용효과성이 떨어진다는 의견도 있는데 어떻게 생각하나.=임 교수 :CDK 4/6 억제제의 등장은 무엇보다 그간 제한적인 치료옵션 때문에 재발에 대한 공포가 컸던 조기 유방암 환자들에게 희망이 되고 있다. 또한 재발 위험이 높은 환자들을 대상으로 임상이 진행된 만큼 고위험 조기유방암 환자들이 재발 및 전이성 유방암으로 확산되지 않게 하는데 중요한 역할을 해주고 있다. 다른 임상 연구도 성공적으로 끝난다면 조기유방암의 재발 위험을 낮추는데 있어서의 CDK 4/6 억제제의 활용도가 좀 더 넓어질 것이라 본다.조기 유방암 치료제는 복용기간이 정해져 있다. 만일 일정 기간 조기 유방암 단계에서 적극적인 치료적 개입을 통해 환자의 재발을 막을 수만 있다면, 해당 환자의 전이성 및 진행성 유방암 단계에서 소요될 사회·경제적 의료 비용을 절감할 수 있다. 비용효과성을 검토할 때 이러한 점들도 함께 고려가 되었으면 한다.-버제니오는 독일에서 지난해 허가된 이후 곧바로 급여가 적용됐는데, 급여 결정 기준은 무엇인가? 실제 임상 현장에서 체감하는 효과는?=하벡 교수 : 독일에서는 유럽의약품청(EMA)이 승인한 약에 대해서는 바로 급여가 시작된다. 버제니오의 처방과 급여는 monarchE 연구 기준에 준해 이루어지고 있는데, 전반적으로 의료진과 환자 모두 상당히 긍정적인 경험을 하고 있다. 실제 monarchE 임상 연구 사이트 중 하나로 참여한 입장에서 연구 과정에서의 경험에 이어 실제 리얼월드(real-world)에서도 일상적으로 처방이 진행되고 있다.실제 임상 현장에서 보면 치료 초기에 일부 설사 또는 피로감으로 용량 조절이 필요한 환자들이 있지만, 대부분 치료 만족도가 높고 치료 순응도 역시 매우 우수하다. 환자 자신들이 재발 고위험군에 해당된다는 것을 알고 있기 때문에 재발 위험으로부터 본인을 보호해줄 수 있는, 본인이 사용할 수 있는 새로운 치료제가 있다는 것에 매우 만족하고 있다.-국내에서 CDK4/6 억제제가 조기 유방암에 효과적으로 사용되기 위해 개선해야 할 부분이 있다면?=임 교수 : 환자들은 버제니오가 새로운 수술 후 보조요법으로 효과가 있다면 항암화학요법 과정을 생략하고 싶다는 생각을 할 수 있다. 그러나 4개 이상의 액와 림프절에 전이가 된 고위험 환자들에게는 보조 항암화학요법이 재발율감소에 명확한 효과가 있기 때문에 이것이 표준 치료로 인정되고 있다. 환자들에게 항암화학요법의 필요성과 표준치료 후 내분비요법과 버제니오를 사용해야 한다는 점을 잘 설명할 필요가 있다.마지막으로 치료 접근성을 높이려면 보험 급여가 뒷받침되어야 한다. 비용효과성이 높은 치료제를 통해 질환이 완치된다면 재발 또는 전이되는 환자 수는 물론 이들의 치료에 대한 부담도 줄일 수 있을 것이다.

[데일리팜=어윤호 기자] 아토피피부염치료제 '듀피젠트'가 위험분담계약제(RSA, Risk Sharing Agreement) 재평가 협상에 돌입했다.관련 업계에 따르면 오는 12월31일 RSA 계약이 만료되는 듀피젠트는 현재 국민건강보험공단과 협상을 진행 중이다. 즉, RSA 재계약을 연내 마무리해야 내년에도 차질 없이 보험급여 적용이 가능하다.물론 아직까지 재계약 실패 사례는 없다. 다만 재평가는 진행될 수록, 가격이 하락할 수 밖에 없는 기전인 만큼 매번 긴장감이 맴돈다.우리나라에서 RSA 약제는 약품경제성평가를 통해 비용효과성을 입증한 일반 약제와는 달리 계약 기간만료 때마다 추가적으로 임상적 유용성 및 비용효과성을 평가받도록 돼 있다.비용효과성 평가는 평가시점의 대체약제의 가격에 의한 영향을 받을 수밖에 없는데, 위험분담 계약 이후 5년 동안 대체약제 또한 다양한 사후관리 기전(제네릭 등재로 인한 오리지널 약가인하, 사용량-약가연동제, 급여기준 확대에 따른 상한금액 인하 등)을 통해 가격이 인하된다.여기에 2020년 고시 개정으로 인해 RSA 후발약제 진입이 허용되면서 이제 후발약제의 가격까지 선발약제의 비용효과성에 직접적인 영향을 미치게 됐다. 이전부터 업계의 RSA 재계약에 대한 불만은 많았지만 지금은 인하 기전이 더 추가된 셈이다.다만 RSA 후발약제 진입 허용은 업계의 오랜 염원이었고 정부가 논의를 거쳐, 혜택을 넓힌 제도이다. 정확히 동일한 적응증이 아니라 하더라도, 같은 기전의 약물이 등재돼 있는 경우 대체약제가 조정되는 것 역시 모순이라 보긴 어렵다.한편 듀피젠트는 현재 중증 천식과, 영유아 아토피피부염에 대한 급여 확대 절차 역시 진행 중인 상황이다. 공급사인 사노피코리아와 정부가 원만한 합의를 이뤄낼지 지켜 볼 부분이다.

[데일리팜=정새임 기자] 전이성 유방암에만 쓰이던 CDK4/6 억제제가 조기 유방암으로 영역을 확대했다. 환자들은 조기 검진과 신약 치료로 '완치'에 한 발짝 더 다가갈 수 있게 됐다.처음으로 수술 후 보조요법 시대를 연 릴리의 '버제니오(성분명 아베마시클립)' 얘기다. 비록 사용 대상은 재발 고위험군(4개 이상 림프절 침범 등) 환자로 한정됐지만, 재발로 고통받는 환자들의 부담을 크게 덜어줬다는 점에서 의미가 크다.국내외 가이드라인은 신약의 발전을 빠르게 담았다. 미국 국립종합암네트워크(NCCN)은 지난 3월 HR+/HER2- 고위험 유방암 환자에서 수술 후 보조요법으로 2년간 버제니오+내분비요법의 근거 수준을 기존 카테고리 2A에서 가장 높은 등급인 '카테고리 1'로 변경했다. 한국유방암학회도 4월 10차 유방암 진료권고안에서 수술 후 고위험군 환자의 재발을 줄이기 위해 버제니오+내분비요법 병용치료를 '근거수준 1', '권고 등급 A'로 권고했다.눈에 띄는 점은 버제니오를 2년간 쓰고 중단한 뒤에도 개선 효과가 이어진다는 것이다. 버제니오의 수술 후 보조요법 monarchE 코호트1 임상의 4년 추적관찰 결과에 따르면, 버제니오군의 침습성 무질병생존율(IDFS)과 원격 무재발생존율(DRFS) 개선 효과는 2~3년 시점보다 더욱 강화됐다. 4년 시점에서 버제니오군은 대조군 대비 원격 재발 및 사망 위험을 35% 줄였다.나디아 하벡 교수(좌)와 임석아 교수. 데일리팜은 독일 뮌헨대학교 유방센터장 나디아 하벡(Nadia Harbeck) 교수와 서울대학교병원 혈액종양내과 임석아 교수와의 대담을 통해 조기 유방암에서 CDK4/6 억제제의 역할을 조명했다.-버제니오의 조기 유방암 적응증 확대는 monarchE 임상이 근거가 됐다. 이후 4년간 추적관찰 결과도 발표됐는데, 이 결과를 어떻게 평가하는지?=임석아 교수 : monarchE 임상은 기존 치료와 같이 5년간의 내분비요법을 원칙으로 하고, 무작위 배정을 통해 실험군에만 첫 2년간 버제니오를 병용하도록 설계됐다. 대조군 역시 5년 동안 내분비요법을 진행하는 것이기에 이들에게서도 재발 위험 감소 효과가 나타난다. 그러나 현재까지 발표된 4년 추적 결과를 살펴보면 버제니오를 내분비요법과 병용한 앞선 2년 뿐만 아니라, 버제니오 투약이 중단된 이후 2년 동안에도 양 그래프의 간격이 지속적으로 벌어지고 있어 버제니오와 내분비요법의 병용 효과가 더 지속될 것으로 추측하고 있다.여기서 말하는 내분비요법은 현재 매우 널리 사용되고 있는 표준 보조 치료방법이다. 폐경 전 환자에게는 난소 기능 억제제에 타목시펜 혹은 아로마타제 억제제를 함께 사용하고, 폐경 후 환자에게는 아로마타제 억제제를 사용하는 것이 표준 치료다.monarchE 임상은 표준 치료와 버제니오를 2년 간 병용한 후의 효과를 확인한 것으로, 4년 추적 관찰 시 재발 위험 감소 측면에서 6%의 이점을 보였다. 간혹 내분비요법을 대체해 버제니오만을 사용한 결과로 오인하는 환자들이 있는데, 두 가지를 병용한 결과라는 점을 분명히 할 필요가 있다.자료 한국릴리 =나디아 하벡 교수 : 버제니오 투약을 중단한 이후에도 유의미한 효과가 지속적으로 나타나고 있다. 4년간 침습성 무질병 생존율(IDFS) 및 원격 무재발 생존율(DRFS) 개선 결과를 나타내는 그래프를 보면 대조군이었던 내분비요법 단독과 점차 더 격차를 보이고 있다. 버제니오와 내분비요법 병용이 조기 유방암 환자들의 재발을 억제함으로써 완치 가능성을 높이는 결과를 기대할 수 있으며 장기적으로도 임상적 유효성이 이어지고 있음을 의미한다. 전체생존기간(OS)는 데이터 완성까지 조금 더 시간이 필요하다. 다만, 조기 유방암에 있어 버제니오와 내분비요법의 병용이 내분비요법 단독 대비 IDFS와 DRFS를 감소시키는 데 약 6% 더 높은 이점을 보이고 있다는 점에서 강력한 데이터라고 할 수 있다.-아직 데이터가 나오지 않은 전체생존기간도 긍정적으로 전망하나=하벡 교수 : 조기 유방암에서는 환자들이 어떠한 원격 전이로 인해 발생하는 질환으로부터 자유로운 상태를 오랫동안 유지할 수 있다면, 이를 전체 생존기간에 대한 대리 지표로 삼을 수 있다는 전문가들의 합의가 있다. 원격 전이 등으로 암이 재발하면 이로 인해 사망에 이르는 사례가 많기 때문이다. 이러한 맥락에서 monarchE에서 확인된 결과가 지금과 같이 잘 유지될 경우 상당히 고무적이라는 평가다.monarchE의 OS 데이터는 ITT 환자군 기준 위험비(HR)가 2년 전만 해도 1.0을 상회했으나 4년 추적 관찰 결과 0.9 수준으로 감소하고 있다. 아직 신뢰구간의 범위가 넓지만 서서히 의료진이 바라는 긍정적인 방향으로의 이동이 일어나고 있다. 또 버제니오와 대조군의 OS 그래프가 아직 큰 차이를 보이지 않고 꽤 가깝게 위치하고 있는데, 이는 환자들의 예후가 양호하다는 것을 뜻하기에 의료진에게 의미가 큰 결과다. 개인적으로 OS는 환자들의 생존과 직접적인 관련이 높은 데이터이므로 OS 그래프가 오랫동안 지금과 비슷하게 유지되기를 희망하고, 통계적 이점을 확인하기까지 다소 시간이 걸리더라도 기다릴만한 가치가 있다고 본다.-버제니오는 조기 유방암 환자 중에서도 재발 위험이 높은 고위험군을 대상으로 한다. 환자 대상이 제한돼 수술 후 버제니오를 잘 활용하기 위한 고민이 있을 것 같다.버제니오 수술 후 보조요법 대상. =하벡 교수 : 임상연구에 포함된 환자 중 특정 기준을 충족시킨 환자를 고위험군(High-risk group)으로 볼 수 있다. 종양 부담이 높고, 4개 이상의 양성 액와 림프절(pALN)을 가지거나 1~3개의 양성 액와 림프절을 가지면서 종양 크기가 5cm 이상 또는 조직학적으로 종양 등급이 3등급 이상인 환자들이 그 대상이다.아직 데이터를 분석하기 충분치 않아 이번 연구에 포함되지 않았으나, 현재 독일에서 다른 환자군에 대한 연구도 진행되고 있다.=임 교수 : 외국에서는 HR+ 유형의 유방암 환자들에게 선행 항암화학요법을 시행하는 경우가 드문 반면 우리나라와 일본에서는 검사에서 여러 개의 양성 액와 림프절이 확인되거나 종양 크기가 5cm 이상으로 확인되면 선행 항암화학요법을 시행한다. 상대적으로 연령대가 낮기 때문이다.만약 고위험군인 환자가 양성 림프절 전이 여부를 진단하지 않고 항암화학요법을 먼저 진행해서 상태가 호전되는 경우, 이후 수술에서 양성 액와 림프절이 4개 이상 확인되지 않으면 해당 환자는 추후 버제니오가 정말 필요한 순간에 이를 사용할 수 없다. 선행 항암화학요법과 수술을 통해 잔존 종양이 5cm 미만으로 남아있고, 액와 림프절이 모두 음성이어도 마찬가지다. 진단 당시에는 고위험군에 해당되었을지라도 수술 이후 결과로만 보면 고위험군에 해당하지 않게 된다. 이러한 환자들이 수술 후 적절한 치료 옵션을 통해 혜택을 얻을 수 있으려면 치료 시작 단계부터 이를 고려한 계획적 접근이 필요하다.선행 항암화학요법을 진행하기 전에 액와 림프절 전이가 의심되면 이를 조직학적으로 확인하고, 유방암 종양 크기도 5cm 이상이었다면 이에 대한 검사 자료를 준비해두는 과정이 필요하다. 이후 수술 및 내분비요법을 진행하면서 버제니오를 병용해 추가하는 전체적인 흐름을 계획해나가는 것이 중요하다.

[데일리팜=김진구 기자] 아스텔라스가 국소진행성 또는 전이성 요로상피암을 치료하는 약물로 '파드셉(엔포투맙 베도틴)'을 국내 정식 출시했다.한국아스텔라스제약은 19일 서울 인터컨티넨탈 호텔에서 파드셉의 국내 출시를 기념하는 기자간담회를 개최했다.요로상피암은 방광암의 일종이다. 의학계에선 방광암의 90%가 요로상피암인 것으로 추정한다.생존 예후는 좋지 않다고 알려졌다. 방광 근육을 침범하지 않은 비근침윤성 방광암은 5년 상대생존율이 80%다. 다만 암이 방광 근육을 침범하면 5년 상대생존율이 50%로 급감한다. 특히 이들 중 절반가량은 원격 전이로 이어진다. 이때는 5년 상대생존율이 5% 수준으로 더욱 낮아진다.환자들은 1차 치료로 백금기반 화학요법을, 2차 치료로 PD-1 혹은 PD-L1 억제제를 사용한다.다만 1차 치료법인 백금기반 화학요법의 경우 낮은 내약성과 높은 질병 진행 가능성이 문제로 꼽혔다. 2차 치료로 고려할 수 있는 면역항암제는 PD-L1 상태와 관계없이 환자의 13~28%만이 치료에 반응하는 것으로 나타났다. 이로 인해 치료 3개월 내에 대부분 질병이 진행됐다.파드셉은 치료 옵션이 마땅하지 않은 상황에서 항암화학요법(1차 치료)과 면역항암제(2차 혹은 1차 유지요법) 치료 이후에도 암이 진행되거나 재발한 환자들에게 사용할 수 있는 치료제다.파드셉은 넥틴-4(Nectin-4)를 표적으로 하는 항체-약물 접합체(ADC)다. 올해 3월 식품의약품안전처로부터 단독요법으로 허가받았다. 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인에서도 카테고리1으로 우선 권고되고 있다.파드셉 임상3상은 국소진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 608명을 대상으로 파드셉과 기존 화학요법제를 비교 평가하는 방식으로 진행됐다.그 결과 파드셉 투여군은 기존 화학요법 대비 사망 위험을 약 30% 감소시키는 것으로 나타났다. 파드셉 투여군의 전체생존기간(OS) 중앙값는 12.9개월로 화학요법군 대비 3.97개월 연장해 유의하게 생존기간 개선을 입증했다. 무진행생존기간(PFS) 또한 파드셉 투여군의 중앙값는 5.6개월, 대조군은 3.7개월로 질병 진행 위험을 37% 감소시킨 것으로 나타났다.김미소 서울대병원 종양내과 교수는 "백금기반 화학요법은 주로 시스플라틴을 기반으로 진행한다. 다만, 무진행생존기간이 7.7개월에서 9.5개월에 그쳐 대부분 1년 안에 병이 진행한다고 보면 된다"고 말했다.김미소 교수는 "1차 백금기반 화학요법 이후 질병이 진행된 환자에게 2차로 PD-1/L1 억제제가 권장되지만, 대다수 환자가 치료에 반응하지 않는다"며 "적절한 치료 옵션이 없는 상황에서 파드셉은 국소진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 치료 성적 향상에 크게 기여할 수 있을 것으로 기대한다"고 말했다.박경아 한국아스텔라스제약 이사는 "파드셉에 급여 적용될 때까지 환자 프로그램을 가동할 것"이라며 "구체적인 지원 범위나 방법은 내부 논의 중"이라고 말했다.김준일 한국아스텔라스제약 대표는 "파드셉의 시판 시기를 최대한 앞당겨 출시할 수 있게 돼 기쁘다"며 "파드셉을 통해 국내의 국소진행성 또는 전이성 요로상피암 환자들에게 혁신적인 치료 옵션을 제공할 수 있을 것"이라고 말했다.

[데일리팜=천승현 기자] 대웅제약의 위식도역류질환 신약 ‘펙수클루’가 상반기에만 처방실적 235억원을 기록했다. 발매 1년 만에 누적 처방액 300억원 이상을 올리며 빠른 속도로 시장에 안착했다.19일 의약품 조사기관 유비스트에 따르면 펙수클루는 지난 상반기 235억원의 외래 처방실적을 기록했다. 1분기 108억원의 처방액을 올렸고 2분기에는 127억원으로 확대됐다.분기별 펙수클루 외래 처방금액(단위: 억원, 자료: 유비스트). 펙수클루는 '칼륨 경쟁적 위산분비억제제(P-CAB)’ 계열 위식도역류질환 치료 약물이다. 지난 2019년 발매된 케이캡에 이어 두 번째로 등장한 국내 개발 P-CAB 계열 의약품이다. 펙수클루는 대웅제약이 2008년부터 13년 간 자체 기술로 개발에 성공한 국산 신약이다.P-CAB 계열 항궤양제는 위벽세포에서 산 분비 최종 단계에 위치하는 양성자펌프와 칼륨이온을 경쟁적으로 결합시켜 위산 분비를 저해하는 작용기전을 나타낸다. 펙수클루는 2021년 12월 식품의약품안전처로부터 시판 허가를 받았고 작년 7월부터 건강보험 급여목록에 등재되면서 본격적인 판매를 시작했다.펙수클루는 지난해 6개월 판매로 처방실적 100억원을 돌파하며 성공적인 데뷔전을 치렀다. 작년 3분기와 4분기에 각각 46억원, 83억원의 처방액을 나타냈다. 이 추세를 이어가면 올해 처방액 500억원 돌파는 무난할 전망이다.펙수클루는 올해 1분기에 발매 3분기만에 처방액 100억원을 돌파했고 2분기에도 성장세를 이어갔다. 펙수클루가 발매 이후 올해 상반기까지 1년 동안 누적 처방실적은 총 364억원에 달했다. 월별 처방액을 보면 펙수클루는 지난해 12월 30억원을 넘어섰고 지난 5월부터 40억원대를 기록했다.펙수클루의 우수한 효과와 탄탄한 영업력이 처방 현장에서 위력을 발휘하며 빠른 속도로 시장에 안착하고 있다는 분석이다.펙수클루는 ▲빠른 약효 발현 ▲신속하고 우수한 증상 개선 ▲우수한 야간 증상 개선 ▲복용 편의성 ▲낮은 약물 상호작용 및 약효의 일관성 등 우수성을 확보했다. 약효 발현이 경쟁 제품보다 앞서는 임상 데이터를 갖고 있으며, 2차 평가 지표로 삼은 만성 기침에 대한 효과도 P-CAB 약물 중에서 유일하게 근거를 확보했다.대웅제약은 펙수클루의 적응증과 복용 편의성을 위한 제형 확대에 박차를 가할 계획이다.펙수클루는 '미란성 위식도역류질환 치료'와 '급성위염 및 만성위염 위점막 병변 개선' 적응증을 보유 중이다. 여기에 ▲미란성 위식도역류질환 치료 후 유지요법 ▲헬리코박터 제균을 위한 항생제 병용요법 등 적응증 추가를 위한 임상시험이 진행 중이다. 복용 편의성을 높이기 위해 물 없이 입에서 녹여 먹는 구강붕해정과 IV제형(주사제) 개발도 이뤄지고 있다.

[데일리팜=김진구 기자] 코로나19 치료제를 개발 중인 샤페론이 임상2b상 결과를 발표했다.다만 관련 공시에선 2b상 결과 "통계적 유의성을 확보하지 못했다"고 밝힌 반면, 보도자료를 통해서는 "통계적으로 유의미한 평가변수 차이를 얻어 효과를 입증했다"고 설명했다.결과가 엇갈린 이유는 분석대상 환자 선정 방식에 있다. 공시에선 전체 환자를 대상으로 한 결과를, 보도자료에선 프로토콜을 준수한 환자를 별도로 분석한 결과를 각각 소개했다.보도자료에선 "효과 입증"…공시에선 "통계적 유의성 확인 못해"샤페론은 18일 COVID-19 폐렴 환자를 대상으로 '누세핀'의 글로벌 2b/3상 임상시험을 진행한 결과, 통계적으로 유의한 차이를 확인하지 못했다(p-value=0.1138)고 공시했다.다만 기타 투자 판단과 관련한 중요사항을 통해 시험군1과 시험군2, 대조군간 통계적으로 유의한 차이를 확인했다고 부연 설명했다.기자들에게 배포한 보도자료에서도 샤페론은 "누세핀의 다국가 임상2b상에서 효과를 입증했다"며 "2b상에서 확인한 유의한 용량을 설정해 글로벌 3상 시험을 진행할 계획"이라고 밝혔다.샤페론은 지난해 1월 글로벌 임상2b/3상을 승인받았다. 임상은 한국과 불가리아·보스니아·북마케도니아·세르비아에서 코로나19 폐렴 환자 174명을 대상으로 진행됐다.환자는 세 그룹으로 나뉘었다. 시험군1은 몸무게 1kg당 약물을 0.2mg 투여했고, 시험군2는 0.4mg를 투여했다. 대조군에게는 위약이 투여됐다.1차 평가변수는 세계보건기구(WHO)가 마련한 코로나19 증상 평가기준(8-point ordinal scale)이 2점 감소하는 데 걸리는 시간을 측정하는 것이었다.전체 환자 대상 분석 vs 프로토콜 준수 환자만 분석공시와 보도자료의 평가 결과가 엇갈린 이유는 분석대상 환자를 선정하는 방식이 달랐기 때문이다.우선 공시에선 전체 환자(full analysis set)를 대상으로 한 분석결과를 소개했다. 시험군1은 코로나 증상 평가기준이 2점 감소할 때까지 평균 8.56일, 시험군2는 평균 7.53일이 걸렸다. 대조군의 경우 평균 9.18일이 걸려 통계적으로 유의한 차이를 확인하지 못했다. p밸류 값은 0.1138이었다.공시 하단의 부연설명과 보도자료에선 프로토콜 준수 환자(per protocol set)를 대상으로 분석했다. 이 방식대로 분석한 결과 시험군1은 평균 8.59일, 시험군2는 평균 7.33일이 걸렸다. 대조군은 평균 9.15일로 나타났다. 세 그룹을 비교한 결과 통계적으로 유의한 차이가 확인됐다. 대조군 대비 시험군1의 p밸류 값은 0.5269, 시험군1 대비 시험군2는 0.4846이었다.샤페론은 특히 시험군2에서 대조군 대비 임상적으로 유의한 변화를 확인했고, 두 그룹을 비교하면 통계적으로도 유의한 차이를 확인했다고 설명했다.샤페론 “고위험군 환자 쏠림+제외됐어야 할 환자 뺀 결과”별도의 환자 구성으로 결과를 분석한 이유에 대해 샤페론 측은 "고위험군이 한쪽으로 쏠렸고, 임상시험에 포함되지 않아야 할 환자가 일부 포함됐기 때문"이라고 설명했다.샤페론 관계자는 "임상시험 대상자 174명 중 23명을 제외했다"며 "나이가 많거나 BMI 지수가 높은 고위험군이 시험군1과 시험군2에 다수 쏠렸다"고 말했다. 임상결과의 분석에서 이들의 영향을 일부 보정했다는 설명이다.이 관계자는 이어 "애초에 임상시험에 포함되지 않았어야 할 환자도 일부 포함돼 이들도 임상결과 분석에서 제외했다"며 "임상 대상자 모집 시 신장기능 저하 환자와 간기능 저하 환자를 제외했어야 하는데, 동유럽 국가에선 신장·간기능 평가 척도가 우리나라와 달라 신장기능과 간기능이 좋지 않은 환자 일부가 임상시험에 포함됐다"고 말했다.ICH 가이드라인, PP 분석 결과 ‘신중한 해석’ 권고프로토콜 준수 환자를 대상으로 한 분석결과(per protocol, PP)에 대해 ICH 가이드라인에선 신중한 해석이 필요하다고 설명하고 있다.ICH 가이드라인은 "프로토콜 세트를 사용하면 분석에서 새로운 치료가 더 유효하다는 것을 검정해낼 가능성이 높아진다(The use of the per protocol set may maximize the opportunity for a new treatment to show additional efficacy in the analysis)"면서도 "그러나 가설 검정 및 치료효과의 추정은 임상시험에 따라 보수적일 수도 그렇지 않을 수도 있다(However, the corresponding test of the hypothesis and estimate of the treatment effect may or may not be conservative, depending on the trial)"고 명시하고 있다.특히 "심각한 편향이 발생할 수 있으며, 이는 연구 프로토콜 준수가 치료방법이나 최종결과에 따라 영향을 받을 수 있기 때문(The bias, which may be severe, arise from the fact that adherence to the study protocol may be related to treatment and outcome)"이라고 서술했다.ICH 가이드라인 중 PP 관련 내용 발췌. 이런 이유로 가이드라인은 프로토콜 준수 환자를 대상으로 임상 결과를 분석할 땐 "피험자를 제외하는 정확한 이유를 완전히 정의 및 문서화해야 한다(The precise reasons for excluding subjects from the per protocol set should be fully defined and documented before breaking the blind in a manner appropriate to the circumstances of the specific trial)고 분명히 하고 있다.마찬가지 이유로 식품의약품안전처와 한국거래소 역시 프로토콜 준수 환자(PP)를 대상으로 한 결과보다는 전체 환자(FAS)를 대상으로 한 분석결과를 제출하도록 하고 있다.업계 전문가들도 같은 의견이다. 통상적으로 전체 환자를 대상으로 한 분석을 원칙으로 하며, PP 분석은 추가로 진행한다고 입을 모은다.한 제약업계 RA 관계자는 "임상시험에서 결과값은 ITT(Intention-To-Treat) 프로토콜에 따라 기존에 배정된 대로 해석한다. 다만 임상 약물을 반대로 전달했다든지 하는 경우라면 결과를 다시 볼 수는 있다"며 "다만 이 때도 반드시 ITT 분석과 견줘서 해석해야 한다"고 말했다.또 다른 관계자는 "임상시험 결과를 해석할 때 전체 환자 대상(FAS)과 프로토콜 준수 환자(PP)를 동시에 보긴 한다"며 "다만 우월성을 입증하는 임상은 FAS가 1차 평가변수로 둔다. 동등성을 평가하는 임상의 경우 일부 PP를 먼저 보는 경우가 있다"고 설명했다.

[데일리팜=황진중 기자] 한미약품이 글로벌 제약사 MSD(미국 머크)에 기술이전한 비알코올성지방간염(NASH) 신약 후보물질 '에피노페그듀타이드' 임상시험이 순항하고 있다. MSD는 임상 2b상시험 계획을 공개한 후 한달여만에 환자모집을 개시했다. MSD는 에피노페그듀타이드를 비만 치료제로 개발할 가능성을 염두하고 임상시험에 속도를 내고 있는 것으로 보인다.MSD, 한미서 도입한 NASH 치료제 개발 속도17일 미국 임상정보공개사이트 클리니컬트라이얼즈에 따르면 MSD는 에피노페그듀타이드를 NASH 치료제로 개발하는 임상 2b상시험의 환자모집을 최근 시작했다. 에피노페그듀타이드의 또 다른 이름은 랩스 듀얼 아고니스트다. 한미약품은 HM12525A, MSD는 MK-6024라는 프로젝트명으로 에피노페그듀타이드를 개발하고 있다.한미약품이 MSD에 기술이전한 NASH 신약 후보물질 '에피노페그듀타이드' 임상 2b상시험계획(자료 클리니컬트라이얼즈). MSD가 환자모집을 시작한 이번 임상시험은 에피노페그듀타이드와 대조약물 세마글루타이드, 위약을 비교하는 임상이다. NASH나 비알코올성지방간질환(NAFLD) 성인 환자 300명을 대상으로 에피노페그듀타이드의 효능과 안전성을 평가하게 된다.시험 대상군은 에피노페그듀타이드 4mg, 7mg, 10mg 투여군과 세마글루타이드 투약군, 위약군 등 총 5개군으로 나뉜다. 각 대상군은 매주 1회 피하주사제형(SC)의 에피노페그듀타이드와 세마글루타이드, 위약을 투여받는다. 연구개시일은 지난달 23일이다. 목표연구완료일은 2025년 12월5일이다.이번 임상의 1차 평가지표는 52주차에 섬유증의 악화 없이 NASH 치료 효과가 있는 참가자 비율 등이다. 부작용 경험과 약물 투약을 중단한 대상자 비율도 측정하게 된다. 2차 평가지표는 52주차에 NASH 악화 없이 섬유증이 1단계 이상 개선된 참가자 비율 등이다.MSD가 유럽간학회(EASL)에서 발표한 에피노페그듀타이드 임상 2a상시험 데이터 분석 결과(자료 EASL). MSD는 앞서 진행한 임상 2a상에서 에피노페그듀타이드를 매주 10.00mg 사용한 치료가 세마글루타이드 1.00mg을 활용한 치료보다 간지방함량(LFC)이 현저하게 감소하는 것을 확인했다.에피노페그듀타이드는 지난달 NASH 적응증을 대상으로 미국 식품의약국(FDA)으로부터 패스트트랙 대상 품목으로 지정됐다.NASH는 알코올 섭취 없이도 간에서 염증과 섬유화가 나타나는 것이 특징인 지방간질환이다. 치료제가 없어 의료 미충족 수요가 높은 질환 중 하나다. NASH 환자 중에서 20% 가량 간경화를 앓은 후 간암까지 겪는 것으로 알려졌다.이중작용 기전 경쟁력 두각...차세대 비만 치료제 가능성에피노페그듀타이드는 NASH 치료제 뿐만 아니라 비만 치료제로도 개발될 가능성이 있다. 앞서 진행한 비만 환자 대상 임상 2상에서 체중 감소 효과가 확인됐다.에피노페그듀타이드는 인슐린 분비와 식욕 억제를 돕는 GLP-1과 에너지 대사량을 증가시키는 글루카곤을 동시에 활성화하는 이중 작용제다. 바이오의약품 약효를 지속시킬 수 있는 한미약품의 플랫폼 기술 랩스커버리가 적용된 신약 후보물질이다.업계는 에피노페그듀타이드가 기존 당뇨·비만 치료제인 세마글루타이드와 다른 기전을 나타내므로 비만 치료제 분야에서 경쟁력을 갖출 수 있을 것으로 보고 있다.GLP-1 유사체인 세마글루타이드는 직접 GLP-1 수용체에 결합해 식욕 억제 등 효능을 나타낸다. 반면 에피노페그듀타이드는 인체 내에 있는 GLP-1을 활성시켜 GLP-1 수용체와 결합을 유도한다. 이에 더해 글루카곤의 활성도 촉진한다.세마글루타이드는 덴마크계 글로벌 제약사 노보 노디스크가 개발한 당뇨·비만 신약이다. GLP-1 수용체에 선택적으로 결합하는 기전이다. 지난해 매출 25억달러(약 3조3162억원)를 기록한 블록버스터 약물이다. 자연적인 인체의 GLP-1에 대해 94% 유사성을 나타내는 GLP-1 유사체다.일부 제2형 당뇨병 환자에서 당뇨병성 망막병증 발생율을 높이는 부작용이 있다. 최근에는 우울증과 자살충동 등 정신건강과 관련한 부작용이 나타날 수 있다는 지적이 제기됐다. 유럽의약품청(EMA)은 세마글루타이드 등에 대한 조사를 진행 중이다.에피노페그듀타이드는 2019년 7월 얀센으로부터 권리가 반환된 신약 후보물질이다. 2020년 8월 MSD에 확정계약금 1000만 달러(약 132억원) 등을 포함해 최대 8억6000만 달러(약 1조1408억원) 규모로 기술이전 됐다. 한미약품은 제품 출시 이후 두 자리 수 퍼센트(%)의 로열티도 받게 된다. MSD는 계약을 통해 한국을 제외한 전 세계에서 에피노페그듀타이드를 개발, 제조, 상업화 할 수 있는 독점적 권리를 확보했다.시장조사기관 리서치앤리서치에 따르면 글로벌 비만 치료제 시장 규모는 2021년 32억 달러(약 4조2432억원)에서 오는 2026년 46억 달러(6조996억원)로 성장할 것으로 전망된다.

[데일리팜=천승현 기자] 녹십자가 13조원 규모의 미국 면역글로불린 혈액제제 시장에 도전장을 냈다. 지난 2010년 미국 시장 진출을 공식화 한지 13년 동안 허가 불발과 지연 등 성장통을 겪었지만 또 다시 미국 시장 진출을 시도했다.18일 업계에 따르면 녹십자는 미국 식품의약품국(FDA)에 면역글로불린 혈액제제 ‘ALYGLO’의 품목허가신청서(BLA)를 제출했다. ALYGLO의 일차 면역결핍증 적응증을 허가 신청했다.녹십자는 2020년 완료된 북미 임상 3상에서 FDA 가이드라인에 준한 유효성 및 안전성 평가 변수를 모두 만족시켰다. 임상 3상시험에서 일차 면역결핍증을 가지고 있는 환자 48명에게 ALYGLO를 12개월 동안 투여한 결과 유효성과 안전성을 확인했다.ALYGLO는 혈장분획으로부터 정제된 액상형 면역글로불린제제다. 선천성 면역결핍증, 면역성 혈소판감소증과 같은 1차성 면역결핍 질환 치료에 사용된다.녹십자에 따르면 미국 면역글로불린 시장은 약 12조5000억원 규모로 추산된다. 최근 자가면역질환의 증가로 면역글로불린에 대한 수요는 지속적으로 증가하는 추세다. 녹십자 측은 “대규모 설비 투자와 고도화된 생산 경험이 필수적인 혈액제제는 생산자가 매우 제한적이기 때문에 공급 부족 현상이 자주 발생하는 것으로 알려졌다”고 설명했다. ALYGLO가 미국 시장에 진출하면 충분한 시장 경쟁력을 갖출 수 있다는 자신감이다.녹십자의 혈액제제 FDA 허가신청 시도는 이번이 3번째다.녹십자는 지난 2015년 말 FDA에 IVIG-SN 5% 제품의 허가를 신청했다. 2016년 말 FDA 허가가 예상됐지만 2016년 11월 FDA로부터 제조공정 관련 자료의 보완을 지적 받았다. 녹십자는 2017년 9월 또 다시 제조공정 자료가 추가 보완 요청으로 허가가 지연됐다.녹십자는 5% 제품을 먼저 미국 시장에 진입한 이후 임상시험이 진행 중인 10% 제품을 추후 진출할 계획이었다. 하지만 5% 제품의 허가가 지연되자 시장성이 더 큰 10% 제품을 먼저 미국 시장에 내놓기로 전략을 수정했다.녹십자는 2020년 IVIG-SN10%인 ALYGLO의 북미 임상 3상을 마무리하고 2021년 2월 FDA에 품목허가 신청서를 제출했다. 하지만 작년 2월 FDA로부터 품목허가 연기 통보를 받았다. 코로나19 상황으로 인해 비대면 평가를 2021년 4분기에 진행했는데, FDA는 생산시설에 대한 현장실사가 필요하다는 이유로 허가 연기를 결정했다.FDA 실사단은 지난 4월 17일부터 28일까지 녹십자 오창공장의 IVIG-SN의 분획, 정체, 완제 등 생산시설과 품질시스템의 실사를 진행했다. 녹십자는 오창공장의 GMP 실사를 완료한 이후 FDA와의 협의를 거쳐 허가신청서를 다시 제출했다.반적으로 FDA의 품목허가 절차는 BLA접수 후 예비심사를 거쳐 자료가 적합한 경우 검토 완료 목표일을 정하고 본격적인 심사 절차에 돌입한다.GC녹십자 관계자는 “내년 초 품목허가 승인을 받고, 하반기에 미국 시장에 출시하는 것을 목표로 하고 있다”며 “향후 미국시장 진출을 발판으로 혈액제제 글로벌 선도 업체로 발돋움할 것”이라고 말했다.녹십자가 ALYGLO의 FDA 허가를 받으면 창립 이후 처음으로 미국 시장에 혈액제제를 진출하게 된다.연도별 녹십자 혈액제제 매출(왼쪽)과 매출 비중(오른쪽) 추이(단위 억원, %, 자료: 금융감독원). 면역글로불린을 포함한 혈액제제는 녹십자의 핵심 사업 영역이다. 지난해 녹십자의 혈액제제 매출은 4204억원으로 회사 전체 매출의 23.7%를 차지한다.녹십자의 혈액제제 매출은 2013년 3415억원에서 9년 동안 성장률이 12.4%에 그쳤다. 작년 혈액제제의 매출은 2019년 4296억원, 2018년 4254억원에 못 미치는 수준이다.녹십자 매출에서 혈액제제가 차지하는 비중은 2013년 43.0%에 달했지만 2014년 30%대로 떨어졌고 2020년부터 20%대로 내려앉았다. 지난 9년 동안 혈액제제의 매출 비중은 19.4%포인트 낮아졌다.혈액제제 수출 성장세가 더디다. 작년 녹십자 혈액제제 수출 실적은 909억원으로 전년보다 48.3% 늘었다. 하지만 2017년부터 2020년까지 혈액제제 수출 실적이 4년 연속 1000억원 이상을 기록한 것을 고려하면 해외 시장 돌파구가 절실한 상황이다.녹십자는 지난해 혈액제제의 수출실적은 909억원을 기록했다. ALYGLO가 미국 시장에 진출하면 해외 시장 매출 비중이 높아질 전망이다.녹십자는 지난 2010년 혈액제제의 미국 시장 진출을 예고했다.녹십자는 지난 2010년 ASD헬스케어와 3년 간 총 4억8000만 달러 규모의 혈액제제 아이비글로불린에스엔과 혈우병치료제 그린진에프의 수출 계약을 체결했다. 그러나 임상시험 기간이 당초 계획보다 지연되자 2015년 9월 ASD헬스케어와의 양해각서도 해지됐다.녹십자는 혈우병치료제의 미국 시장 진출 계획도 차질이 빚어진 경험이 있다. 2016년 10월 GC녹십자는 미국에서 임상 3상시험 중인 유전자 재조합 A형 혈우병 치료제 ‘그린진에프’의 미국 임상을 중단키로 결정했다. 2012년 임상3상시험에 진입한지 4년 만에 포기를 선언했다. 미국 임상 중단 배경은 ‘사업성 저하’로 지목됐다.희귀질환의 특성상 신규 환자 모집이 더디게 진행돼 임상이 예상보다 지연된 데다가, 약효 지속시간이 긴 경쟁약물의 등장으로 미국 임상시험이 완료되더라도 상업적 성공 확률이 떨어질 수 있다는 판단에 미국 시장 진출을 다음 기회로 미뤘다.녹십자의 미국 시장 진출 지연으로 혈액제제 공급 전략도 변동됐다. 당초 녹십자는 북미 현지공장을 통해 혈액제제 시장 진출을 모색했다.녹십자홀딩스는 지난 2017년 2억1000만 캐나다 달러(약 1870억원)를 들여 캐나다 퀘백주 몬트리올에 혈액제제 공장을 준공했다. 대지 면적 6만3000㎡에 건설된 이 공장은 연간 최대 100만리터 혈장을 분획해 아이비글로불린, 알부민 등의 혈액제제를 생산하는 공정을 갖췄다.하지만 혈액제제제 IVIG-SN의 미국 허가가 예상보다 지연되면서 북미법인을 청산했다.녹십자홀딩스는 지난 2020년 7월 북미 혈액제제 계열사 2곳을 세계 최대 혈액제제 회사인 스페인 그리폴스(Grifols)에 총 4억6000만 달러에 매각했다. GC의 북미 현지법인 GCNA(Green Cross North America)의 자회사 GCBT(Green Cross BioTherapeutics)를 1891억원에 매각하면서 또 다른 미국 현지법인 GCAM(Green Cross America)도 같이 넘기는 방식이다.GCBT는 GC가 캐나다에 건설한 혈액분획제제 공장이다. GCAM은 미국 현지에서 혈장을 공급하는 법인이다. 미국에 12개의 혈액원을 보유 중이다. 당초 GCAM이 확보한 혈액으로 만든 원료혈장으로 GCBT가 혈액제제를 생산하는 구조가 구상됐지만 사업 여건 변화에 따른 불확실성을 고려해 전격적으로 사업 전략을 수정했다.캐나다 GCBT의 경우 설비 투자는 완료됐지만 현지 바이오 생산공정 전문인력 부족으로 2018년부터 상업 가동을 위해 녹십자 본사로부터 인력·기술 지원을 받아왔다. 이런 상황에서 그리폴스가 적극적으로 인수를 타진하면서 전격적으로 매각이 이뤄졌다. 녹십자는 GCBT와 GCAM에 투자한 대금을 대부분 회수한 것으로 전해졌다.ALYGLO가 FDA 허가를 획득하면 녹십자 오창공장에서 생산하고 판매는 미국 녹십자 자회사 GC 바이오파마 USA를 통해 이뤄질 예정이다.녹십자 관계자는 “인구 노령화에 따른 자가면역 질환의 증가와 선천성 면역결핍증의 진단 및 치료에 대한 인식 개선으로 미국 내 면역글로불린 혈액제제 사용량은 더 증가할 것으로 예상된다”라면서 “제한적인 제품 공급 상황을 개선할 것으로 기대한다”고 전망했다.