[데일리팜=어윤호 기자] HER2를 표적하는 항체-약물복합체 신약 '엔허투'의 국내 상용화가 예상된다.관련업계에 따르면 한국다이이찌산쿄와 한국아스트라제네카의 사람상피세포성장인자수용체2(HER2)를 타깃하는 항체-약물접합체(ADC, Antibody-drug conjugate) 엔허투(트라스투주맙 데룩스테칸)의 연내 허가가 점쳐진다.유방암과 위암에 적응증을 갖고 있는 엔허투는 두 회사가 공동 개발한 약물로 미국에서 HER2 양성 재발성 전이성 유방암치료제로 2019년 최초 허가됐다.이후 이전에 허셉틴(트라스투주맙) 표준치료 요법을 받은 국소 진행성 또는 전이성 HER2 양성 위암 또는 위식도접합부(GEJ) 선암종 치료제로 지난해 미국 승인을 획득했다. 이 약은 미국에서 혁신치료제로 지정되기도 했으며 2세대 ADC로 불린다.로슈의 ADC약물 캐싸일라(트라스투주맙 엠탄신)가 위암에서 유효성 입증에 실패했던 만큼, 엔허투의 위암 처방에 진료현장 기대감 역시 상승하고 있다.HER2 단백질은 주로 유방암에서 발현되지만 일부 다른 종류 암에서도 발견되며 미국 위암 환자 5명 중 1명 꼴로 HER2 양성 진행성 위암으로 진단되고 있다.위암에서 엔허투의 유효성은 2상 DESTINY-Gastric01 연구 결과를 통해 입증됐다. 이 연구는 26명의 환자를 무작위 배정하여 3주마다 엔허투를 정맥 주사하거나 연구자가 선택한 화학요법(파클리탁셀 또는 이리노테칸) 중 하나를 투여했다.HER2 양성 국부 진행성 또는 전이성 위 또는 위식도 접합부 선암 환자는 엔허투, 피리미딘 유도체(fluoropyrimidine) 기반 화학요법을 포함, 이전에 2회 이상의 치료 전력을 가진 환자를 대상으로 진행됐다.임상 결과 엔허투 투여군의 전체생존기간(OS, Overall Survival) 중앙값은 12.5개월로 연구자가 선택한 치료법을 받은 환자 8.4개월에 비해 우수했다.객관적반응률(ORR, Objective Response Rate)은 엔허투 투여군이 40.5%, 이리노테칸 또는 파클리탁셀 투여군은 11.3%였다. 반응 기간 중앙값은 엔허투 투여군이 11.3개월로 연구자가 선택한 투여군 3.9개월 대비 개선 효능을 입증했다.한편 현재 식약처가 심사 중인 자료는 전이 단계 환자의 3차 이상 치료에서 평가한 DESTINY-Breast01 연구 결과로, 2차 치료제로서 엔허투의 적응증 확대는 차후 이뤄질 전망이다.

[데일리팜=김진구 기자] 삼진제약이 얀센의 폐동맥고혈압 치료제 '옵서미트(성분명 마시텐탄)' 특허에 도전장을 냈다.과거 제네릭사들이 옵서미트 특허에 전방위적인 도전을 펼쳤으나 끝내 실패로 귀결됐다는 점에서 삼진제약의 도전 성공 여부에 관심이 쏠린다.26일 제약업계에 따르면 삼진제약은 최근 한국얀센을 상대로 옵서미트 제제특허에 대한 소극적 권리범위확인 심판을 청구했다.옵서미트는 현재 두 가지 특허로 보호되고 있다. 2023년 3월 만료되는 물질특허와 2027년 10월 만료되는 제제특허다.이 가운데 2027년 만료되는 제제특허를 회피한 뒤 2023년 3월 물질특허 만료 시점에 맞춰 제네릭을 발매하겠다는 것이 삼진제약의 전략으로 해석된다.흥미로운 점은 과거 제네릭사들이 옵서미트 특허에 전방위적으로 도전장을 낸 바 있다는 것이다. 휴온스와 인트로바이오파마, 알보젠코리아는 지난 2015년 옵서미트 물질특허에 소극적 권리범위확인 심판과 무효 심판을, 제제특허에 무효 심판을 동시에 청구했다.그러나 이 도전은 실패로 마무리됐다. 물질특허에 대한 무효도전에서 세 업체가 모두 기각 심결을 받았고, 이어 물질특허 회피도전과 제제특허 무효도전은 자진 취하했다.옵서미트 특허에 도전할 수 있는 방법이 제제특허에 대한 회피도전만 남은 셈이다. 이에 삼진제약은 유일하게 남은 방법으로 옵서미트에 대한 도전에 다시 불을 붙였다.일반적으로 물질특허보다 제제특허가, 무효도전보다 회피도전이 각각 공략하기에 수월한 것으로 알려져 있다. 이런 이유로 제약업계에선 삼진제약의 이번 도전 성공 가능성을 과거보다 높게 평가하고 있다.옵서미트는 악텔리온이 개발한 폐동맥고혈압 치료제다. 국내에선 한국얀센이 판매하고 있다. 국내엔 2014년 허가 이후 100억원대 매출을 내는 제품으로 성장했다. 의약품 시장조사기관 아이큐비아에 따르면 지난해 옵서미트의 매출은 160억원이다. 올해 1분기엔 43억원의 매출을 기록했다.

[데일리팜=정새임 기자] SGLT-2 억제제 '자디앙(성분명 엠파글리플로진)'이 심박출률 보존 심부전(HFpEF)으로 영역을 확대했다.한국베링거인겔하임과 한국릴리는 지난 24일 자디앙이 식품의약품안전처로부터 좌심실 수축기능(이하 심박출률)에 무관한 만성 심부전 치료제로 적응증을 확대 승인받았다고 26일 밝혔다.자디앙은 지난해 11월 심박출률 감소 심부전 치료(HFrEF)에 승인된 바 있다. 이번에 심박출률 보존으로 범위를 넓히며 심박출률에 관계없이 만성 심부전 환자 치료에 쓸 수 있게 됐다.심부전은 심박출률에 따라 감소와 경계, 보존으로 나뉜다. 보통 박출률 40% 이하를 감소, 40~50%를 경계, 50% 이상을 보존이라고 본다. 지금까지 박출률 감소부터 보존을 모두 아우르는 약제는 없었다. 자디앙이 국내 최초이자 유일한 약제로 등극했다.국내 심부전 환자 수는 약 100만명으로 전체 심부전 환자 중 심박출률이 보존된 심부전(HFpEF) 환자 수는 약 50%를 차지하고 있다. 심박출률이 보존된 심부전은 유병률이 높고 환자들의 예후가 좋지 않지만 그동안 임상적으로 유효한 치료제가 마땅치 않았다.자디앙은 심박출률 보존 심부전(HFpEF) 환자를 대상으로 한 EMPEROR-Preserved 3상 임상 연구에서 유효성과 안전성을 입증했다. 5988명 심부전 환자를 대상으로 한 임상 결과, 자디앙은 당뇨병 동반 여부와 관계없이 심박출률이 보존된 성인 만성 심부전 환자를 대상으로 1차 평가 변수인 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 21% 감소시켰다. 2차 평가 변수 분석에서는 심부전으로 인한 첫 입원과 재입원의 상대적 위험을 27% 감소시킬 뿐 아니라 신 기능 저하 지표인 사구체 여과율(eGFR) 감소를 지연시켰다. 자디앙의 전반적인 안전성 프로파일은 이전의 임상시험 결과들과 일관되게 나타났다.변경된 허가사항에서는 제2형 당뇨병에서 신장애 환자에 대한 투여 기준도 완화됐다. 이전에는사구체 여과율(eGFR) 60 ml/min/1.73m² 미만인 제2형 당뇨병 환자는 자디앙으로 치료를 시작하지 못했다. 이번 변경으로 eGFR 45ml/min/1.73m²인 환자도 자디앙으로 치료를 시작할 수 있게 됐다. 만성 심부전을 앓고 있는 신장애 환자의 경우 사구체 여과율(eGFR)이 20ml/min/1.73m² 이상일 경우 자디앙 사용이 가능하다. 이는 지난 11월 적응증이 승인된 심박출률 감소 심부전 환자 기준과 동일하게 설정됐다.

[데일리팜=김진구 기자] GC녹십자는 고혈압·고지혈증 4제 복합제인 '로제텔핀'이 식품의약품안전처로부터 품목허가를 획득했다고 24일 밝혔다.로제텔핀은 고혈압 치료 성분인 텔미사르탄·암로디핀과 고지혈증 치료 성분 로수바스타틴·에제티미브 성분 복합제다.GC녹십자는 고혈압·고지혈증을 동반한 국내 환자 130명을 대상으로 진행한 로제텔핀 임상3상에서 유효성을 확인했다고 설명했다.임상에서 로제텔핀은 대조군 대비 혈관 수축기 혈압(msSBP) 변화량과 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 변화율에서 효과가 있는 것으로 나타났다.GC녹십자 관계자는 “이번 4제 복합제 허가에 따라 고혈압·고지혈증 환자에게 단일제부터 2제·3제·4제 복합제까지 다양한 치료옵션을 제공할 수 있게 됐다”며 “고혈압 환자는 절반 이상이 고지혈증을 동반하고 있어 다양한 복합제가 환자들의 삶의 질을 개선하는데 도움이 될 것”이라고 설명했다.이번 허가를 통해 GC녹십자는 ▲고지혈증 치료제 ‘다비듀오’·‘아젯듀오’ ▲고혈압 치료제 ‘네오칸데’·‘칸데디핀’ ▲고혈압·고지혈증 2제 복합제 ‘로타칸’ ▲3제 복합제 ‘로제텔’ ▲4제 복합제 ‘로제텔핀’ 등 라인업을 갖추게 됐다.

[데일리팜=김진구 기자] 보령의 고혈압복합제 '듀카브(피마사르탄+암로디핀)' 특허회피 도전에 실패한 업체가 7곳으로 늘었다.듀카브 특허를 둘러싼 보령과 제네릭사 간 분쟁의 무게추가 회피도전 2심 소송과 별도의 특허무효 심판으로 이동하고 있다는 분석이 나온다.특허심판원은 지난 23일 하나제약·환인제약·한국유니온제약이 보령을 상대로 제기한 듀카브 복합조성물 특허에 대한 소극적 권리범위확인 심판에서 '청구 기각' 심결을 내렸다.특허심판원은 지난 3월에도 알리코제약·신풍제약·에이치엘비·한국휴텍스제약이 제기한 같은 심판에서 오리지널사의 손을 들어주며 같은 심결을 내린 바 있다.이로써 듀카브 특허의 회피에 도전했던 업체 중 1심에서 패소한 업체는 7곳으로 늘었다. 남은 업체는 32곳이다.아직 32개 업체의 도전 결과가 나오진 않았지만, 제약업계에선 특허심판원이 같은 사건에 대해 대체로 선행 심결을 인용한다는 경향에 비춰 이들 업체의 승리 가능성을 낮게 평가하고 있다.이번 심결로 듀카브 특허를 둘러싼 분쟁의 무게중심은 '특허 회피 2심'과 별도의 '무효심판'으로 더욱 빠르게 이동할 것이란 전망이 나온다.앞서 패배한 알리코제약 등 4개사는 이미 1심 심결에 불복, 특허법원으로 사건을 끌고 간 상태다. 이번에 패배한 하나제약·환인제약·한국유니온제약도 2심에 심결취소 소송을 제기할 가능성이 큰 것으로 분석된다.제네릭사들은 회피 도전과 별개로 듀카브 특허 무효화에도 나서고 있다. 듀카브 특허 무효 심판을 제기한 업체는 알리코제약을 비롯해 총 28개 업체로 확인된다.듀카브는 보령이 자체 개발한 고혈압 치료제 피마사르탄(제품명 카나브)에 암로디핀이 결합된 복합제다. 의약품 시장조사기관 유비스트에 따르면 지난해 처방액은 411억원이다. 2020년 361억원 대비 14% 증가했다.

[데일리팜=정새임 기자] "EGFR 엑손20 변이로 처음 허가받은 리브리반트가 폐암 환자에서 넘버원이 될 수 있도록 하겠다."폐암 시장에 첫 도전장을 내민 한국얀센이 23일 리브리반트 출시 간담회에서 이같은 포부를 밝혔다.리브리반트(성분명 아미반타맙)는 지난 2월 식품의약품안전처로부터 품목허가를 받고 이달 정식 출시했다. 국내 처음이자 유일하게 EGFR 엑손20 삽입 변이와 MET을 동시 타깃하는 이중저해제다. 리브리반트는 백금 기반 화학요법 치료 중 또는 치료 이후 질병이 진행된 환자에서 쓰일 수 있다.허가 근거가 된 CHRYSALIS 임상에 따르면 리브리반트 단독요법군은 전체반응률(ORR) 40%을 기록했다. 참여 환자의 4%는 완전반응(CR), 36%는 부분반응(PR)을 달성했다. 반응지속기간(DOR) 중앙값은 11.1개월이었다.이 결과에 따라 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인은 EGFR 엑손20 삽입 변이 비소세포폐암 환자의 백금기반 화학요법 이후 치료법 중 하나로 리브리반트를 권고했다.연세암병원 폐암센터장 조병철 교수(연세대 세브란스병원 종양내과) 엑손20 삽입 변이에서 처음 리브리반트의 가능성을 확인한 연세암병원 폐암센터장 조병철 교수(연세대 세브란스병원 종양내과)는 "폐암 환자를 대상으로 리브리반트 1상을 하던 중 엑손20 삽입 변이 환자에서 극적인 효과를 발휘하는 것을 보고 다양한 전임상시험을 통해 리브리반트의 가능성을 확인했다"며 "이후 빠르게 CHRYSALIS 연구를 진행해 이같은 결과를 얻었다"고 설명했다.엑손20 삽입 변이는 EGFR 변이 환자의 약 10%에서 발견된다. 다양한 아형이 존재해 기존 EGFR 표적 항암제로는 기대만큼의 효과를 얻지 못했다. EGFR 흔한 변이(엑손19 결손, L858R) 환자들의 무진행생존기간은 11개월인 반면 EGFR 엑손20 변이 환자들은 3개월에 그친다. 5년 생존율도 흔한 변이가 19%인데 비해 엑손20 변이군은 8%에 불과했다. 새로운 표적치료제 필요성이 높아진 배경이다.조 교수는 리브리반트가 MET 변이를 동시 타깃하고 NK세포와 단핵구, 대식세포를 동원해 면역을 활성화하는 독특한 기전을 지닌 만큼 확장 가능성이 높다고 평가했다. 조 교수는 "엑손20 삽입 변이는 다양한 아형을 나타내는데, CHRYSALIS 연구 하위 분석을 살펴보면 리브리반트가 여러 아형에서 고른 반응률을 보였다"며 "또 리브리반트는 단순히 표적치료제가 가진 타깃 억제 효과를 면역학적 매커니즘을 지니고 있어 기대가 되는 약제"라고 말했다.한국얀센도 리브리반트의 확장성에 초점을 맞추고 다양한 임상을 진행하고 있다. 항암화학요법과 병용하는 3상, MET 엑손14 스키핑 단독요법 1상 등이다. 가장 기대가 높은 조합은 EGFR 흔한 변이를 타깃하는 렉라자(성분명 레이저티닙)와의 병용요법이다. 회사는 리브리반트와 렉라자 병용요법을 활용한 3개 임상을 실시하고 있다. 이 중 2개는 3상으로 리브리반트+렉라자+항암화학요법으로 타그리소 후속 치료제로써의 가능성을 확인하는 MARIPOSA-2와 리브리반트+렉라자를 타그리소와 직접 비교하는 MARIPOSA 임상이 각각 진행 중이다.이 외에도 한국얀센은 유방암, 난소암 등 다양한 고형암에서의 리브리반트 가능성을 타진하고 있다.조 교수는 "EGFR과 MET의 경우 다른 고형암에서도 흔하게 발현하고 중요한 암 표적"이라며 "이를 동시에 억제하는 이중 특이적 항체라는 점은 다양한 가능성을 내포하고 있고 다양한 임상이 진행되는 만큼 다른 적응증 확장도 기대해 볼수 있을 것 같다"고 말했다.

[데일리팜=김진구 기자] 알보젠코리아가 로슈 항암제 아바스틴(성분명 베바시주맙) 특허 도전에서 마지막 문턱을 넘지 못했다. 관련 특허 3건에 도전장을 냈지만 2건만 극복에 성공하고 1건은 실패했다.특허심판원은 최근 알보젠코리아가 로슈를 상대로 제기한 아바스틴 용도특허 무효심판에서 기각 심결을 내렸다. 결과적으로 오리지널사 로슈는 1심에서 관련 특허 3건 중 1건을 방어하는 데 성공했다.로슈는 아바스틴에 총 4건의 특허를 등록한 바 있다. 1건의 물질특허와 3건의 용도특허다. 국내 등록된 물질특허 1건은 2018년 4월 이미 만료됐다.용도특허 3건은 2031년 만료되는 난소암 단일요법 관련 특허 2건과 2033년 만료되는 병용요법 관련 특허 1건이다.알보젠은 지난해 8월 이 특허 3건에 잇달아 무효심판을 청구했다. 지난달부터 이와 관련한 1심 결과가 나오기 시작했다. 2031년 2월 만료되는 용도특허 2건의 경우 알보젠이 지난달과 이달 초 무효화하는 데 성공했다.그러나 2033년 2월 만료되는 용도특허의 경우 특허심판원이 오리지널사 손을 들어줬다. 관련 특허를 극복하면서 동시에 아바스틴 바이오시밀러 개발에 나선다는 알보젠의 계획에도 차질이 불가피해졌다. 이에 제약업계에선 알보젠이 특허법원 항소를 통해 특허분쟁을 이어갈 것이란 전망이 나온다.아바스틴은 로슈가 개발한 블록버스터 항암제로 비소세포폐암을 비롯해 전이성 직결장암, 전이성 유방암, 교모세포종 등 치료에 사용된다. 의약품 시장조사기관 아이큐비아에 따르면 지난해 아바스틴 국내 매출은 1123억원에 이른다.

[데일리팜=정새임 기자] 프레스티지바이오파마(이하 프레스티지)의 바이오시밀러 상용화가 난관에 봉착했다. 첫 바이오시밀러의 상용화 제품을 만드는 과정에서 유럽 보건당국이 생각한 동등성 범위를 벗어났기 때문이다. 회사가 주장하는 동등성 범위를 유럽 당국이 인정해줄지가 관건이다.프레스티지는 지난 19일(현지시간) 유럽의약품청(EMA) 산하 약물사용자문위원회(CHMP)가 허셉틴 바이오시밀러 HD201 품목허가에 부정적 의견(Negative Opinion)을 통보했다고 20일 공시했다.사실상 허가가 거부된 셈이다. 최종 허가 결정을 내리는 유럽연합 집행위원회(EC)는 대부분 CHMP 의견을 따르는 행정기관 역할을 하기 때문에 CHMP 의견이 허가에 막대한 영향을 미친다.공시 이후 회사가 홈페이지에 게재한 입장문에 따르면 CHMP는 임상용으로 만든 HD201와 달리 상업화용으로 만든 HD201은 오리지널 허셉틴과의 동등성 입증이 부족하다고 판단했다. 회사는 "허셉틴 등 생물의약품은 일부 분석적 특성에 경미한 변동이 발생할 수 있고, 허셉틴 역시 이러한 변화가 보고됨에 따라 HD201의 제조공정 변경이 진행됐다"며 "당사는 공정 변경에 따른 분석적 비교동등성을 충분히 입증했음에도 불구하고 동등성 기준 설정에 EMA와 견해 차이가 있었다"고 설명했다.이어 회사는 "EMA도 임상시험이나 GMP 및 의약품 품질에 대한 이견은 없었음에도 분석적 비교동등성 기준 설정에 대한 견해 차이로 임상배치와 상용화배치가 다르다고 판단해 이를 근거로 상용화배치가 원약의 바이오시밀러라는 입증이 불충분하다고 판단한 것은 이해하기 어렵다"며 "당사는 로슈의 허셉틴과 삼성바이오에피스의 허셉틴바이오시밀러 연구 책임자였던 사비에 피보 교수 주도 하에 진행된 글로벌 3상 결과에서 원약인 허셉틴과 높은 '생물학적 유사성 및 비교동등성'을 입증했다"고 부연했다.프레스티지 입장을 종합하면, 허셉틴 바이오시밀러 개발 과정에서 오리지널약의 분석적 특성에 변화가 보고됐고, 회사는 이에 맞게 제조공정을 변경하는 과정에서 자문위가 생각한 생물학적 동등성의 범위를 벗어났다. 반면 프레스티지 측은 "이 정도 범위는 동등하다고 볼 수 있다"고 주장하고 있다.프레스티지는 지난 3월 발표한 HD201 3상 최종 분석 결과에서 허셉틴과 동등성을 입증한 바 있다. 프랑스, 스페인 등 12개 국가에서 유방암 환자 502명을 대상으로 3상을 실시한 결과, HD201군은 1차 유효성 평가지표인 병리학적 완전관해율(tpCR)이 허셉틴군과 -3.8% 차이를 보여 사전 수립된 동등성 범위를 충족했다. 2차 평가지표인 유방조직의 완전관해율(bpCR)도 -0.9% 차이로 동등성 범위에 있었다. 종양반응률(ORR) 지표 역시 HD201군과 허셉틴군이 각각 91.2%, 89.0%로 동등성이 확인됐다.이어 진행된 2년 추적관찰기간에서 HD201군의 전체생존율(OS)과 무사건생존율(EFS)은 각각 95.6%, 85.6%로 허셉틴군과 동등성을 입증했다.다만 프레스티지는 바이오의약품의 품질 변동에 따른 일관성을 유지하고자 했지만, 공정 변경과 스케일업 과정에서 유럽 보건당국이 세운 기준을 벗어난 것으로 파악된다. 실제 오리지널약도 품질 속성에 일부 변동이 생길 수 있기 때문에 바이오시밀러 개발사들은 편차를 벗어나지 않도록 시밀러 제품과 오리지널 간 일관성을 꾸준히 모니터링 해야 한다. 실제 삼성바이오에피스도 지난 2017년 허셉틴이 ADCC와 관련된 변화를 보이자 이를 모니터링하고 유사성을 입증한 논문을 발표한 바 있다. 지난 2020년에도 엔브렐, 레미케이드 바이오시밀러의 순도, 단백질 농도, 생물학적 활성도 등에 대한 일관성을 평가해 발표했다.결국 유럽의약품청이 회사가 주장하는 동등성의 범위를 인정해줄 것인지가 HD201 상용화 여부를 결정짓는 핵심 요소가 될 것으로 보인다.이를 인정받으려면 회사는 충분한 근거 자료를 제시해야 한다. 다만 한번 자문위가 내린 결정을 뒤집기가 쉽지 않다는 우려도 나온다. 프레스티지 측은 품목허가 재심사(Re-examination)로 동등성을 인정받겠다는 의지를 밝혔다.재심사를 신청하면 신청일로부터 60일 이내 관련 서류들을 제출해야 한다. 서류 제출이 완료되면 제출일로부터 60일 이내 재심 결과가 통보된다. 즉 프레스티지는 재심을 신청한 날짜로부터 최대 4개월 이내 결과를 받을 수 있게 된다.프레스티지 관계자는 "의견 차이가 있는 부분을 증명하기 위한 추가 자료를 준비 중이며 조만간 재심사를 신청할 예정"이라고 말했다.