[데일리팜=천승현·김진구 기자] #1. 유럽의약품청(EMA)이 의약품 불순물 안전관리를 위해 강도 높은 대책을 꺼내들었다. 지난달 29일 제약사들에게 "니트로사민 계열 불순물의 오염평가를 수행하라"고 지시했다. 결과는 내년 4월 26일까지로 '6개월'만 주어졌다. 점검 대상은 모든 의약품이다.#2. 미국 식품의약품국(FDA)는 지난 4일 공식 성명서를 내고 "불순물 관리를 강화하겠다"고 했다. 구체적인 방식은 공개되지 않았지만, 민간의 위해작용 보고를 근거로 불순물 위협을 자체 평가하겠다는 것으로 해석된다.#3. 국제의약품규제조화위원회(ICH)는 의약품의 불순물 관련 가이드라인을 전면 개정키로 했다. 현재 14종에 그치는 불순물의 종류와 하루 섭취허용량을 재정비할 계획이다.전 세계적으로 의약품에 예상치 못한 불순물도 사전에 관리해야 하는 시대가 도래했다.기존에는 규격 기준에 제시된 유해물질을 관리하면 허가와 판매에 문제가 없었지만, 의약품 화학구조와 연관된 유해물질이라면 정부와 제약기업 모두 예상하지 못했더라도 미리 관리해야 한다는 의미다.안전성과 유효성을 입증해 허가받은 의약품은 허가 이후에도 효능과 부작용 여부만 점검하면 판매를 지속할 수 있었지만 과학기술의 발전으로 안전관리 수준을 더욱 높여야 하는 상황이다.이미 국내에서도 예측하지 못한 불순물의 안전관리가 강화됐다. 식품의약품안전처는 지난 3월 의약품 안전관리 규제를 강화하는 내용의 ‘의약품의 품목허가·신고·심사 규정’ 일부개정고시를 공포했다.내년 9월부터 제약사가 의약품의 허가를 신청할 때 유전 독성 또는 발암불순물, 금속불순물 등에 대한 안전성 입증자료 제출을 의무화하는 내용이 핵심이다. 제약사들은 자체적으로 발생 가능한 유해물질을 선제적으로 점검하고 안전성을 입증해야만 허가를 받을 수 있게 된다. 추후에 예측하지 못한 불순물이 검출되면 제약사가 책임을 져야 한다.벤조피렌부터 NDMA까지...예측하지 못한 불순물 의약품 시대 도래지난해 7월 불거진 발사르탄 파동이 ‘불순물 관리 시대’의 본격적인 신호탄이었다.불순물 의약품 파동은 중국 제지앙화하이가 제조한 발사르탄 원료의약품에서 발암가능물질 ‘N-니트로소디메틸아민(NDMA)’이 검출되면서 발생했다. 식약처는 발사르탄 함유 의약품 175개 품목의 판매중지를 결정했다.지난 9월말 항궤양제 라니티딘에도 불순물 불똥이 튀었다. 식약처는 라니티딘 성분 원료의약품을 수거·검사한 결과 NDMA가 초과 검출됐다는 이유로 유통 중인 라니티닌 함유 완제의약품 269개 품목 전체에 대해 잠정적으로 제조·수입 및 판매를 중지하고 처방 제한 결정을 내렸다. 사실상 라니티딘 성분 의약품의 퇴출을 선언했다.발사르탄과 라니티딘에서 검출된 NDMA는 제조과정에서 의도적으로 넣은 불순물이 아닌 사전에 예측하지 못한 유해물질이다. 발사르탄과 라니티딘 성분의 규격기준에 없는 유해물질이어서 사전에 걸러낼 방법이 없었다는 얘기다.의약품 불순물 사태의 경과.식약처는 발사르탄의 NDMA 검출 소식 이후 ICH가 권고하는 가이드라인(ICH M7), 국내외 자료 및 전문가 자문 등을 검토해 기준치를 설정했다.발사르탄과 라니티딘의 NDMA 검출과 같은 불순물 파동은 국내 뿐만 아니라 세계적으로 전례가 없는 초유의 사건으로 평가된다.사실 국내에서는 유사한 사례가 있었다. 한때 천연물의약품의 벤조피렌 검출로 업계가 시끄러웠던 적이 있다. 지난 2013년 대한한의사협회가 일부 천연물신약에서 벤조피렌이 검출됐다며 판매금지를 요구했다.당초 식약처는 벤조피렌과 같이 제조 과정에서 의도적으로 넣지 않고 자연스럽게 생성되는 물질에 대해서는 별도의 기준을 적용하지 않는다는 입장을 견지해왔다. 해외에서도 판매 중인 천연물의약품의 벤조피렌 검출 여부는 규제하지 않는다.하지만 2015년 7월 감사원이 "국민 건강에 위해가 없도록 조속히 벤조피렌 저감화 등 적정한 조치를 하고 벤조피렌의 잔류허용기준 설정을 검토하는 등 관리방안을 마련하라”고 촉구하자 식약처는 규제 강화로 선회했다.식약처는 쑥을 원료로 만든 위염치료제 ‘스티렌’과 제네릭 90여개 품목을 대상으로 2016년 6월부터 벤조피렌 검출량을 일정 수준으로 줄인 제품만 출하를 허용하겠다는 방침을 정했다.이 때 벤조피렌의 규격기준이 신설됐다. 당시 식약처는 벤조피렌 노출안전역(MOE)이라는 계산식을 적용해 매일 해당 의약품을 평생 복용시 인체에 미치는 영향이 ‘위해 가능성을 무시할 수 있음’(1일 최대 복용량 기준 벤조피렌 노출안전역 10⁶ 이상 확보될 수 있는 수준에 해당하는 수준)까지 낮추라고 지시했다. 이후 다른 천연물의약품에도 엄격한 벤조피렌 관리기준을 적용했다.NDMA, 의약품 불안정한 화학구조가 생성 원인벤조피렌과 NDMA 사례를 뜯어보면 공통점과 차이점이 있다. 공통점은 모두 '고의성'이 없었다는 것이다.차이점이 있다면 각각의 발생 원인이다. 우선 벤조피렌은 원료의 문제였다. 벤조피렌은 발암물질의 일종으로 주로 300~600℃ 온도에서 유기물이 불완전 연소될 때 생성된다. 즉, 한약재를 고온으로 가열하는 과정에서 일종의 그을음처럼 생성된 것이다. 오염된 원료생약으로부터 주성분을 추출했으니, 당연히 의약품에서도 벤조피렌이 검출될 수밖에 없었다.발사르탄은 제조공정의 문제였다. 정확히는 발사르탄을 만들기 위한 ‘중간체’의 제조공정에서 문제가 생겼다. ‘비페닐테트라졸’이라는 중간체를 고온에서 ‘디메틸포름아미드(DMF)’라는 용매로 녹였는데, 이때 ‘디메틸아민’이라는 물질이 떨어져 나와 ‘아질산염’과 반응한 끝에 NDMA가 생성됐다.라니티딘은 분자구조 자체의 원인이 유력하다. 식약처는 라니티딘에 포함돼 있는 ‘아질산염’과 ‘디메틸아민기’가 특정 조건에서 자체적으로 분해·결합해 생성되거나 제조과정 중 아질산염이 비의도적으로 혼입돼 생성된 것으로 추정하고 있다.라니티딘 분자구조식.불안정한 분자구조가 안정을 찾아가는 과정에서 NDMA가 생성됐다고 전문가들은 추정한다. 설명대로라면 ‘가만히 둬도’ NDMA가 발생할 우려가 있다는 것이다. 존재 자체가 원인인 셈이다.정리하면 원료에서도, 제조공정에서도, 분자구조 자체에서도 ‘의도치 않은’ 불순물이 생길 수 있다는 것이다. 사실상 어디서 불순물이 생길지 예측할 방법이 현재로선 알기 힘든 상황이다.NDMA는 과거에도 의약품에 존재했을 가능성이 있었지만, 미처 확인하지 못했을 공산이 크다. 과학기술의 발전으로 기존에 몰랐던 유해물질을 인지하게 된 셈이다.식약처 관계자는 "벤조피렌은 제조공정만 잘 관리하면 사전에 차단할 수 있는 유해물질이지만 NDMA는 과학기술의 발전으로 새롭게 존재를 알아낸 유해물질이라는 점에서 근본적인 차이가 있다"라고 설명했다.과거에도 의약품 NDMA 위험성 징후 감지라니티딘에서의 NDMA 검출 위험은 징후가 있었다. 가깝게는 이번 사태의 촉발점이 된 ‘밸리슈어(Valisure)’가 있다. 미국의 온라인약국인 밸리슈어는 “자체 실험결과 잔탁을 비롯한 라니티딘 제제에서 1정당 최대 327만ng(나노그램)의 NDMA를 검출했다”고 밝혔다.밸리슈어 보고서에선 2016년 미국 스탠포드대가 진행한 연구를 소개하고 있다. 건강한 성인 남녀 각 5명이 라니티딘을 섭취케 했더니, 소변의 NDMA 농도가 400배 높아졌다는 내용이다.2017년엔 미국의 물질분석업체 애질런트(Agilent)가 일반에서 버려지는 의약품·화학물질이 수질오염에 어떤 영향을 끼치는지를 조사·발표했다. 여기서도 라니티딘의 이름이 등장했다. NDMA 형성 비율이 60~90%에 달한다는 결론이었다. 라니티딘 분자 100개 중에 60~90개는 NDMA로 변한다는 설명이다.국내에서도 비슷한 연구가 진행됐던 것으로 확인된다. 한국과학기술연구원(KIST) 물자원순환연구센터 홍석원 박사팀은 작년 8월 '라니티딘이 염소화 과정에서 쉽게 NDMA를 형성한다'는 내용의 논문을 발표했다.그는 데일리팜과의 통화에서 "라니티딘이 NDMA 생성에 영향을 끼치는 대표적인 물질로 학계에선 이미 알려져 있다"며 "특히 라니티딘은 염소와의 반응에 취약한데, 인체에 들어가면 세포 속 염소이온과 반응해 NDMA를 생성할 수 있다"고 말했다.식약처 관계자는 "기존 라니티딘 NDMA 연구는 인체내 생성 여부에 대한 의구심에서 시작됐다. 의약품 화학구조상 문제로 NDMA가 만들어지는 것은 최근에서야 규명되기 시작했다"라고 설명했다.사르탄계열 원료의약품 중 NDMA 및 NDEA 생성 원인(자료: 식품의약품안전처) ◆ 비의도 불순물, 과연 NDMA가 끝일까국내외 보고서에서 주목할 부분은 라니티딘이 아닌, 다른 물질들이다. 니자티딘 등 다른 물질도 안전하지 않다는 우려를 전하고 있기 때문이다.실제 라니티딘 사태 이후 업계의 관심은 ‘과연 다른 의약품들은 안전한가’로 옮겨오고 있다.다수 보고서에서 라니티딘뿐 아니라 다양한 의약품의 이름이 오르내린다. 현재까지 확인된 물질만 ▲니자티딘(H2블로커 계열 위염치료제) ▲독시라민(항히스타민제) ▲클로르페닐아민(항히스타민제) ▲딜티아젬(CCB 계열 고혈압치료제) ▲데스벤라팍신(항우울제) 등이다.특히, 일부 니자티딘에선 NDMA가 공식 확인됐다. 일본 후생노동성은 지난 23일 “오하라(大原)약품공업이 니자티딘캡슐 75mg과 150mg을 자진 회수키로 했다"고 밝혔다. 니자티딘의 회수는 이번이 처음이다.FDA는 4일 라니티딘의 NDMA 유해성 결과를 발표하면서 2개 업체의 니자티딘제제 4개 제조번호에서 NDMA가 검출됐다고 밝혔다. 다만 해당 니자티딘제제에서는 기준치 미만의 NDMA가 검출돼 자진 회수 대상에 포함되지 않았다.FDA가 발표한 NDMA 검출 결과. 일부 니자티딘 제품에서도 NDMA가 검출됐다. 국내에서도 현재 니자티딘의 원료의약품과 완제의약품에 대한 NDMA 점검이 진행 중이다.지난 4월 당뇨병치료제로 널리 쓰이는 ‘피오글리타존’에서도 발암물질이 검출된 것으로 전해진다. 유럽의약품청(EMA)은 4월 26일(현지시간) 안전성서한을 배포했다. “인도의 헤테로랩스(HeteroLabs)가 제조한 피오글리타존에서 적은 수준의 NDMA가 검출됐다”는 내용이었다.국내에서는 문제의 헤테로랩스를 원료제조소로 등록(DMF)한 곳은 확인되지 않는다. 그럼에도 피오글리타존에서 NDMA가 검출됐다는 소식은 그 자체로 의미가 있다. 언제라도 ‘제3의 불순물 사태’가 재발할 수 있다는 것을 의미하기 때문이다.문제는 여기서 그치지 않는다. 업계에선 의도치 않은 불순물이 ‘과연 NDMA 뿐이냐’는 불안감이 팽배하다.실제 작년부터 올해 초까지 해외에서 NDMA가 아닌 NDEA가 로사르탄·이베사르탄 등에서 검출됐다는 소식이 연이어 전해진 바 있다. FDA·EMA는 제지앙화하이·헤테로랩스·헤리티지파마슈티컬스 등 중국·인도계 원료의약품 제조업체를 문제의 원인으로 지목했다.이외에도 NMBA, DIPNA, EIPNA 등의 발생 가능성을 업계에선 우려하고 있다. 모두 ‘니트로사민’ 계열이다. 니트로사민 계열이 아닌 불순물까지 범위를 확장하면, 이론적으론 사실상 무한대에 가깝다는 설명이다.제약사 한 관계자는 "발사르탄·라니티딘을 제외한 다른 의약품에서도 NDMA·NDEA를 비롯한 다양한 불순물이 언제든 검출될 수 있다"면서 "당장 내일 ‘비의도 불순물 사태’가 재발해도 이상하지 않은 상황이다"라고 우려했다.

[데일리팜=천승현·김진구 기자] 불과 1년 만에 불순물 사태가 재현되리라 예상한 사람은 없었다. 단순 1회성 사건이 아닌 근본적인 대책이 필요하다는 경고가 던져졌다. 의약품 안전관리의 새로운 위협이 시작된 것이다.발사르탄 사태라는 선행사례가 있었지만, 정부를 향한 업계의 불신은 더욱 커지는 모양새다. 과연 정부의 후속조치가 적절했는지를 놓고 신뢰할 수 없다는 기류가 크다.NDMA의 인체유해성이 아직 정확히 밝혀지지 않은 데다, 검사법이 여전히 불명확하다는 데서 성급하다는 불만이 제기된다. 또한 정부 대처가 다른 나라와 비교했을 때 과도하고, 불순물 발생으로 인한 손해를 오롯이 업계가 부담해야 한다는 점에서 가혹하다는 불만이 분출되고 있다.FDA "불순물 라니티딘 훈제고기 수준...인체 유해성 미미"'NDMA가 인체에 얼마나 유해한가'는 아직 완전히 해결되지 않은 질문이다. 발사르탄도 라니티딘도, 불순물 검출과 판매중단·회수에 이르는 일련의 조치는 '인체 유해성이 있다'는 가정 하에 진행됐다.그러나 라니티딘에서 검출된 NDMA는 '인체에 큰 영향을 주지 않는 수준'으로 드러나고 있다.미 FDA는 "라니티딘에서 검출된 NDMA의 유해성은 구운 고기나 훈제 고기를 먹었을 때 노출되는 수준과 비슷하다"는 내용의 공식 성명을 지난 1일 발표했다.조만간 식약처의 인체유해성 발표가 뒤따를 것으로 전망된다. 현재로선 미국 FDA의 발표와 별반 다르지 않으리란 예상이다.지난 발사르탄 사태와 비슷하게 흘러간다는 분석이다. 식약처는 지난해 12월 “NDMA가 검출된 발사르탄 완제의약품을 실제 복용한 환자의 복용량·복용기간을 토대로 조사한 결과, 추가로 암이 발생할 가능성은 무시할 만한 정도의 매우 낮은 수준으로 나타났다”라고 밝혔다.최초 발표 때 '10만명 중 8.5명' 수준이었던 추가 발암가능성이 최종 발표 땐 '10만명 중 약 0.5명'으로 줄어든 것이다.국제의약품규제조화위원회(ICH) 가이드라인 기준은 10만명 중 1명 이하다. 결국 발사르탄 판매중지의 강력한 근거가 됐던 발암가능성은, 뚜껑을 열고 보니 '기준 미만'이었던 셈이다.발사르탄의 중간/최종 발표 비교. 최악의 시나리오를 가정한 중간발표와 달리 최종발표에선 발암가능성이 낮게 나왔다. FDA 역시 “니트로사민계 불순물 함유 ARB를 복용한 환자들이 암에 걸릴 가능성은 지난해 발표된 예상치보다 낮은 것으로 나타났다”라고 최근 발표했다.당초 FDA는 지난해 발사르탄 파동 당시 “NDMA가 함유된 발사르탄 최고용량(320mg)을 4년간 복용할 경우 8000명 중 1명꼴로 암에 걸릴 수 있다”고 추정한 바 있다. FDA는 ARB 계열 모든 약물을 전수조사한 결과 지난해 예상한 유해성보다 낮다는 결론을 내린 것으로 전해진다.FDA 약물평가연구센터의 자넷 우드콕 박사는 "지난해 발표는 최초 회수된 제조단위(batch)를 기준으로 NDMA 함유 발사르탄 320mg을 4년간 매일 복용했다고 가정한 최악의 시나리오다. 실제로는 NDMA 함유 ARB를 처방받은 대부분의 환자들이 예상보다 훨씬 적은 양의 불순물에 노출된 것으로 확인됐다"고 말했다.두 기관 모두 '최악의 시나리오'를 가정해 계산했지만, 실제 드러난 유해성은 이보다 크게 낮았던 것이다. 예상치 못한 사태에 직면한 규제당국의 불가피한 선택이었다곤 하지만, 업계는 "맥이 풀린다"는 반응을 감추지 못했다.불순물 유해성 평가 적정성 논란...'최대용량으로 평생 복용' 비현실적 비판이와 함께 '최대 용량으로 70년간 매일 복용했을 경우'라는 가정 자체가 비현실적이라는 지적도 제기된다.앞서 식약처는 라니티딘의 판매중단 조치를 발표하며 NDMA의 잠정기준치를 함께 제시했다. '하루 96ng(나노그램) 이하'다. 식약처는 "특정 의약품을 최대용량으로 70년간 매일 복용했을 때 10만명 중 1명꼴로 암이 발생할 가능성을 계산해보니, NDMA의 경우 하루 96ng이라는 답이 나왔다"고 설명한다.하루 96ng이란 기준은 발사르탄과 라니티딘에 똑같이 적용된다. 다만, 이를 농도 단위로 환산하면 발사르탄은 0.3ppm, 라니티딘은 0.16ppm이 된다.이런 차이는 '최대용량의 차이' 때문이다. 발사르탄은 허가된 최대용량이 320mg인 반면, 라니티딘은 600mg으로 약 2배 많다. 즉, 라니티딘의 최대용량이 2배 많기 때문에 평생 복용할 수 있는 양도 2배로 많고, 이를 반영한 잠정기준치는 1/2 수준이라는 것이 식약처의 설명이다.그러나 두 약물에 같은 기준을 적용하는 것이 과연 적절하냐는 비판의 목소리가 나온다.위염·위궤양 치료제인 라니티딘을 '최대용량'으로 '70년간 매일' 복용하기란 불가능하다는 비판이다. 발사르탄이야 만성질환 치료제로 평생 복용이 가능하지만, 라니티딘은 아무리 길어도 한 달 복용에 그치는 것이 현실이다.실제 서울의 한 종합병원 가정의학과 교수는 "보통 라니티딘 제제는 길어도 일주일치를 처방한다"며 "아무리 심해도 한 달 이상 처방하는 경우는 없다"고 말했다.시험법마다 다른 불순물 검출량...시험법 신뢰성 의구심논란은 또 있다. 시험법이다. 제품마다 시험법이 다른데다, 같은 시험법으로 같은 제품을 검사해도 검출되는 NDMA의 양이 다르게 나타나는 것이다.발사르탄은 GC-MS가 권장됐다. 기체를 이용한 크로마토그래피 질량분석법이다. 그러나 라니티딘의 경우 액체를 이용한 LC-MS/MS가 국내에선 공식 권장되고 있다.지난달 15일 식약처는 업계 관계자를 대상으로 라니티딘에서 NDMA를 검출하는 시험법을 설명했다. 같은 라니티딘 제제지만, 어떤 방식으로 검사하느냐에 따라 결과 차이는 매우 크다. 앞서 미국 민간연구소 밸리슈어(Valisure)는 "GC로 검사한 결과, 1정당 최대 327만ng이 검출됐다"고 밝힌 바 있다. 하루 허용기준치의 최대 2만6000배에 달하는 양이다.그러나 식약처의 LC를 이용한 조사에선 최대 53.5ppm이 검출됐다. 하루 허용기준치의 334배로 GC방식 시험보다 현저히 낮은 수치다.GC냐 LC냐의 논란은 '라니티딘의 경우 LC가 낫다'는 쪽으로 결론이 기울고 있다. 식약처는 물론 FDA와 EMA도 LC를 기반으로 한 검사법을 공식 권장한다. GC의 경우 고온가열하는 과정에서 불순물이 추가로 생성될 수 있다는 이유에서다.그래도 문제는 남는다. 같은 LC로 검사했는데 다른 결과가 나오는 것이다. 이는 식약처의 자체조사에서도 그대로 드러났다. 일례로, 인도 닥터레디(Dr. Reddy)의 라니티딘 원료의약품은 불검출부터 27.4ppm까지로 검출량의 편차가 컸다.들쭉날쭉한 NDMA 검출결과. 기관별로도 차이가 크지만, 같은 기관이라도 검출량의 스펙트럼이 넓다. 완제의약품도 다르지 않다. 복수의 업계 관계자는 "심지어 같은 제조번호에서도 서로 다른 결과가 나타난다"고 입을 모은다. 일각에선 생산된 지 오래된 제품일수록, 냉장보관이 아닌 상온보관한 제품일수록 검출량이 많은 편이라고 설명한다. 그러나 어디까지나 경향과 추측일 뿐 정확히 밝혀지진 않았다.이런 이유로 "식약처가 권장한 검사법 자체를 신뢰하지 못하겠다"는 볼멘소리도 심심찮게 들려온다. 한 제약사 관계자는 "발사르탄과 라니티딘의 검사법이 달랐다"며 "업체 입장에선 어떤 기준에 맞춰 대비해야할지 혼란스럽다"고 털어놨다.또 다른 제약사 관계자는 "같은 방법으로 같은 제품을 검사했다면 상식적으로 같은 결과가 나와야 하는 것 아니냐"고 반문하며 "라니티딘은 동일한 원료에서도 검출량이 달랐다. 식약처 검사방법이 신뢰도가 확보됐는지 의심해 볼 필요도 있지 않느냐"라고 반문했다.

[데일리팜=천승현·김진구 기자] 발사르탄과 라니티딘 불순물 검출은 예상하지 못했던 영역인데다 규정에도 제시되지 않아 적잖은 혼선을 야기했다.국가마다 불순물 의약품 조치 상이...제약사들 "국내 조치 가혹" 불만혼란의 근본적인 원인은 국가마다 상이한 후속조치다. 제약업계는 유독 국내의 조치가 가혹하다고 불만을 제기한다.발사르탄의 경우 식약처는 2015년 1월부터 문제의 원료를 한번이라도 사용한 완제의약품을 대상으로 판매를 중단했다. 상당수 제품은 문제의 원료를 사용하지 않았는데도 판매가 중지됐을 가능성이 크다.미국에서는 제조단위별로 구분해 제지앙화하이 원료를 사용한 제품에 대해서만 회수가 진행됐다. 품목 전체에 대한 판매중지 조치는 내려지지 않았다. 유럽에서도 미국과 조치 강도가 유사했다.불순물 라니티딘도 국내에서의 조치가 가장 강도가 셌다. 식약처는 지난 9월 26일 유통 중인 라니티닌 함유 완제의약품 269개 품목 전체에 대해 잠정적으로 제조·수입 및 판매를 중지하고 처방 제한 결정을 내렸다. 사실상 라니티딘 성분 의약품의 퇴출을 선언했다.이에 반해 미국과 유럽에서는 기업들이 자체적으로 회수를 진행했다.FDA는 최근 NDMA가 기준치 초과 검출된 라니티딘제제에 대해 자진회수를 권고했는데 ▲사노피 ▲카디널헬스 ▲노비티움 ▲닥터레디 ▲산도스 ▲오로빈도 ▲실락스 ▲암닐 등의 라니티딘제제의 일부 제조번호에 대해서만 자진회수가 이뤄졌다.모든 라니티딘제제의 판매를 금지시킨 우리나라보다는 다소 느슨한 조치다. 유독 국내에서 강력한 조치로 제약사들은 막대한 피해를 입었다는 원성을 토로하는 배경이다.한국과 미국의 후속조치 비교. 의약품 조사기관 유비스트 자료에 따르면 지난해 9월부터 올해 8월까지 국민건강보험공단으로부터 발사르탄 손해배상 구상금이 청구된 제약사 69곳의 발사르탄제제 84개 품목 원외 처방규모는 194억원으로 집계됐다.전년동기 1055억원에서 81.6% 감소했다. 처방감소 규모는 862억원에 달했다. 발암가능물질 'N-니트로소디메틸아민(NDMA)' 검출 발사르탄 원료 사용 사실이 확인된 이후 판매중단 처분을 받으면서 매출 직격탄을 맞았다.발사르탄 의약품의 판매중지에 따른 처방금액 변동 현황을 살펴보기 위해 지난해 8월 이전과 이후 1년 동안의 원외처방실적을 비교했다. 식품의약품안전처는 지난해 7월과 8월 발사르탄제제의 판매중지 조치를 내렸다.제약사들은 통상 3~6개월 판매 분량을 재고로 보유하는 것으로 알려졌다. 최대 6개월 발사르탄 재고량은 약 500억원 가량으로 추정된다. 제약사들이 불순물 발사르탄 판매중지로 최대 1500억원 가량의 손실을 입었다는 추정이 가능하다.손해배상 청구 대상 제약사 69곳의 판매금지 발사르탄제제 원외 처방실적(단위: 백만원, %, 자료: 유비스트) 전무한 조치에 라니티딘 손실액, '발사르탄 +α' 유력전 제품 판매중지 조치가 내려진 라니티딘의 손실은 더욱 클 것으로 예상된다.라니티딘 시장 규모는 ‘알비스’가 주도했다. 대웅제약이 개발한 복합제 알비스는 산 분비를 억제하는 `라니티딘`, 헬리코박터 파이로리를 억제하는 `비스무스`, 점막보호작용을 하는 `수크랄페이트` 등 3가지 성분으로 구성돼 있다.지난해 라니티딘·비스무스·수크랄페이트 3제 복합제 시장 규모는 1236억원으로 집계됐다. 지난해 라니티딘 단일제 시장 규모는 487억원에 이른다.연도별 라니티딘 함유 의약품 시장 규모(단위: 억원, 자료: 아이큐비아) 이번 라니티딘제제 전제품 판매중지는 사실상 시장 퇴출과 다름없다는 점에서 제약사들이 체감하는 손실은 더욱 크다.발사르탄과 마찬가지로 원칙적으로 라니티딘 원료의약품이 문제가 없다는 점이 입증되면 판매가 재개될 수 있다.판매중지 발사르탄제제의 경우 식약처는 연속 3개 제조번호에 대한 시험결과 NDMA가 관리기준(0.3ppm) 이하로 관리됨을 입증하는 자료를 식약처에 제출·검토받은 공문을 갖춰야만 완제의약품 출하를 허용키로 했다.라니티딘의 판매재개 절차는 더욱 까다롭다. 이미 국내에 사용된 모든 원료의약품이 불합격 판정을 받았기 때문에 적합 원료의약품을 찾거나 자체적으로 원료의약품 제제를 개발해야 한다.제약사들이 자체 기술로 라니티딘 성분이 가진 불안정성을 해결할 수 있을지도 미지수다. 식약처는 라니티딘 자체의 불안정성을 문제삼고 있어 기술력만으로 적합 원료의약품을 만들기는 쉽지 않아 보인다.이미 라니티딘제제에 대한 신뢰도가 추락했기 때문에 원료의약품 대체로 판매재개가 이뤄지더라도 실제 판매로 이어질 가능성은 희박하다. 식약처의 검사 결과 발표 이전에 이미 의사와 약사단제들은 라니티딘제제의 처방과 판매 중단을 권고하기도 했다.결국 라니티딘제제의 판매중지는 고스란히 제약사들의 손실로 이어진다는 의미다. 연간 라니티딘제제로 100억원 매출을 올렸다면 10년간 1000억원 손실이 발생한다는 계산도 가능하다.◆불순물 의약품 누구 책임일까...끝나지 않은 공방불순물 의약품으로 막대한 사회적 비용 낭비가 초래됐지만 책임 공방은 진행형이다.현재까지 의약품 판매중지와 회수에 따른 비용은 모두 제조업체가 부담한 상태다. 여기에 제반조치에 투입된 비용도 제약사가 책임져야 한다는 게 정부의 시각이다.건보공단은 이달 초 제약사 69곳을 대상으로 20억3000만원 규모의 구상금 고지서를 발송했다.지난해 불순물 발사르탄 파동의 발생 이후 환자들에 기존 처방 중 잔여기간에 대해 교환해주면서 투입된 금액을 제약사들로부터 돌려받겠다는 보건복지부의 결정에 따른 후속조치다.건보공단은 발사르탄 의약품 교환 조치에 따라 10만9967명의 진찰료 9억6400만원과 13만3947명의 조제료 10억6600만원 등을 청구했다.복지부는 발사르탄 손해배상 근거로 제조물책임법을 제시했다. 제조사의 제조물 및 안전성 결함이 있는 것으로 판단돼 제조물책임법에 따라 제조물 결함 사유로 손해배상청구가 가능하다는 판단이다. ‘제조업자는 제조물의 결함으로 생명·신체 또는 재산에 손해를 입은 자에게 그 손해를 배상해야 한다’라는 내용의 제조물책임법 제3조에 근거했다.그러나 제약업계에서는 “제조물책임법에 따라 손해배상 책임이 없다”라고 반발한다.제조물책임법에 따르면 ‘제조업자가 해당 제조물을 공급한 당시의 과학기술 수준으로는 결함의 존재를 발견할 수 없었다는 사실’이 입증되면 손해배상 책임을 면해준다는 내용이 명시됐다.제조물책임법에는 제조업자가 해당 제조물을 공급한 당시의 과학기술 수준으로는 결함을 발견할 수 없었을 경우, 이를 면책사유로 인정한다. 발사르탄 파동에서 검출된 발암가능물질 'N-니트로소디메틸아민(NDMA)'은 애초에 발사르탄 원료에서 규격기준이 없는 유해물질이다. 정부와 제약업체 모두 발사르탄 원료에서 NDMA 검출 위험성을 인지하지 못했다는 얘기다.불순물 발사르탄 파동 당시 정부와 제약업체 모두 발사르탄 원료에서 NDMA 검출 위험성을 인지하지 못했기 때문에 ‘당시 과학기술 수준으로 결함을 발견할 수 없었다’라는 면책사유가 인정된다는 게 제약업계의 설명이다.발사르탄 파동 이후 식약처는 발사르탄 원료에서 NDMA를 검출하는 시험법을 도출했고, 기준치도 새롭게 마련했다. 식약처는 국제의약품규제조화위원회(ICH)가 권고하는 가이드라인(ICH M7), 국내외 자료 및 전문가 자문 등을 검토해 발사르탄 원료의 NDMA의 기준을 0.3ppm 이하로 설정했다.구상금 규모가 큰 제약사들은 대부분 납부를 거부하고 소송전 준비에 나섰다.남인순 더불어민주당 의원이 건보공단으로부터 제출받은 자료에 따르면 1차 납부기한 동안 구상금 청구 대상 제약사 69곳 중 23.2%인 16개사만이 구상금을 납부한 것으로 나타났다. 구상금 납부금액은 전체의 4.8%인 1억원에 불과한 것으로 집계됐다. 제약사 1곳당 평균 625만원의 구상금을 냈다는 계산이 나온다.구상금 청구 대상 제약사 69곳 중 절반이 넘는 38곳이 청구 규모가 1000만원이 넘는다. 대원제약, 한국휴텍스제약, LG화학, 한림제약, JW중외제약, 한국콜마 등 6곳은 1억원 이상이 청구됐다. 상대적으로 구상금이 크지 않은 업체들은 소송을 포기하고 납부를 결정한 셈이다. 반대로 구상금 규모가 큰 업체들은 납부를 거부하고 소송을 대비한다는 해석이 나온다.최근 제약사 34곳이 공동으로 건보공단을 상대로 구상금 청구 소송에 대응하기로 의견을 모았다.제약사와 법무법인들이 발사르탄 손해배상 관련 소송에 적극적인 움직임을 보이는 이유는 라니티딘제제 전 제품 판매중지 조치로 분석된다. 정부가 발사르탄과 마찬가지로 라니티딘 제조·판매업체들을 대상으로 손해배상을 청구할 가능성도 배제할 수 없어 손해배상 청구가 되풀이될 가능성을 차단하기 위해서라도 법적 판단을 맡겨보겠다는 취지다.제약업계에서는 만약 발사르탄 구상금 소송에서 승소할 경우 정부의 판매중지와 회수조치에 대해서도 정당성을 따져보자는 기류도 확산하는 분위기다.

[데일리팜=천승현·김진구 기자] 발사르탄과 라니티딘의 불순물 파동은 전 세계 규제당국에 새로운 고민을 던졌다. 과학기술의 발전으로 새로운 영역의 유해물질을 발견했고, 보다 정교한 의약품 안전관리 기준이 숙제로 주어졌다.'모든 의약품에서 불순물 관리를 강화한다'는 목표는 같다. 다만 아직까지 규제당국마다 온도 차가 있다.EMA, 3단계 종합대책 발표 "6개월 내 위험평가 보고하라"유럽의약품청(EMA)은 이번 라니티딘 사태 이후 불순물 관리 종합대책을 내놨다. 종합대책은 3단계로 구성됐다. 모든 의약품에서 NDMA를 비롯한 'N-니트로사민' 계열 불순물이 포함됐는지 확인하고, 적절히 조치하기 위한 목적이다.1단계에선 각 제약사에 'N-니트로사민의 형성·오염 위험이 있는 제품을 식별하기 위해 위험평가를 수행하라'고 지시했다. 수행결과는 2020년 4월 26일까지 보고하라고 했다.특히 위험평가 범위에 대해선 "제네릭과 일반약을 포함해 모든 승인된 의약품"으로 설명했다. 사실상 모든 제품이 대상인 셈이다.다만, 제품이 많다는 점을 감안해 우선순위를 두라고 했다. 일일최대복용량, 치료기간, 적응증, 환자수 등을 고려해야 한다는 것이다. 한 마디로 '사람들이 많이 먹는 약'부터 조속히 위험평가에 착수하라는 것이다.2단계에선 'N-니트로사민의 형성·오염이 식별된 제품에 추가테스트를 수행하고, 가능한 빨리 니트로사민의 존재를 확인하라'고 했다. 불순물의 양이 얼마나 되는지 정밀시험을 통해 재확인하라는 것이다.마지막 3단계 조치로는 '확립된 규제절차를 사용해 검토 결과를 제조공정 변경에 적용하라'고 지시했다.이런 일련의 조치는 3년 뒤인 '2022년 9월까지'로 마감시한을 못 박았다. 그 이후로는 "각 업체는 3년 내에 모든 단계를 완료한 뒤, 고위험 제품의 우선순위를 지정하라"라고 지시했다.FDA "시판 후 감시·위험평가 프로그램 강력 적용"미국은 어떨까. 구체적인 방법을 공개하진 않았지만, 향후 의약품 불순물 관리를 강화하겠다는 입장만큼은 확실하다.미국 식품의약국(FDA)은 최근 라니티딘 NDMA의 인체 유해성 발표를 하면서, 향후 계획을 간략히 언급했다.자넷 우드콕 약물평가연구센터 박사는 "다른 의약품의 불순물 조사에 대한 질문을 받았다"며 "제품 개발과정에서 나타나지 않은 부작용을 식별하기 위해 '시판 후 감시·위험 평가 프로그램'을 강력히 적용하겠다"고 설명했다.시판 후 감시·위험평가 프로그램이란, 환자와 제약사가 주도적으로 의약품 위해사건을 보고하고 이를 토대로 FDA가 불순물 위험을 평가하는 일련의 과정을 의미한다.현재 환자·보호자 등은 'MedWatch'라는 시스템을 통해 FDA FAERS(Adverse Event Reporting System)에 매년 200만건 이상의 의약품 유해사건을 보고하고 있다. 여기에 각 제약사도 유해사건 보고서를 제출하고 있다. 이 유해사건들을 종합·분석해 분순물 위협을 평가·관리하겠다는 것이 FDA의 의도다.ICH, 내년 6월까지 '불순물 가이드라인' 전면 개정키로FDA와 EMA의 발표에서 공통적으로 등장하는 기관이 있다. 국제의약품규제조화위원회(ICH)다.ICH 역시 연이은 NDMA 검출 사태를 계기로 가이드라인 개정에 속도를 내고 있다. 현재 의약품 불순물 관련 가이드라인은 'M7' 항목에 정리돼 있다. 2017년 최종 업데이트가 된 가이드라인에서는 14종의 불순물과 하루 섭취허용량 등을 설명하고 있다.그러나 현재의 불순물 14종은 그 종류가 너무 적다는 것이 전 세계 의약품 규제 전문가들의 공통된 의견이다. NDMA도 14종에 포함되지 않은 새로운 불순물이다.ICH가 가이드라인 M7 항목에 명시하고 있는 의약품 14종의 불순물과 하루섭취허용량. NDMA는 포함돼 있지 않다. 특히 발사르탄 사태를 계기로 불순물의 종류를 확대해야 한다는 의견이 비등했다. M7 항목을 전면 개정하기로 뜻을 모았다. 가장 최근에는 네덜란드 암스테르담에서 2차 회의가 열렸다. 어떤 불순물을 추가할지, 해당 불순물의 적절한 기준치는 얼마나 될지를 논의하는 자리였다.최종 개정판은 내년 6월까지 마련키로 계획했다. 새로 마련되는 가이드라인에선 NDMA를 비롯한 여러 불순물이 포함될 것으로 예상된다. 또, 현재 '잠정' 상태인 NDMA의 기준치도 명확해질 것이란 전망이다.식약처 "예상못한 불순물, 업체가 스스로 검증하라"그렇다면 식품의약품안전처는 어떤 입장일까. 역시나 '모든 의약품의 불순물을 검사·관리한다'는 방침은 FDA·EMA와 다르지 않다. 다만 업체의 '자체점검 원칙'을 강조하고 있다는 점은 FDA보다는 EMA 쪽에 가깝다는 평가다.식약처는 지난 3월 의약품 안전관리 규제를 강화하는 내용의 ‘의약품의 품목허가·신고·심사 규정’ 일부개정고시를 공포했다.내년 9월부터 제약사가 의약품의 허가를 신청할 때 유전 독성 또는 발암불순물, 금속불순물 등에 대한 안전성 입증자료 제출을 의무화하는 내용이 핵심이다.기존에는 의약품 허가시 기준규격에 제시된 유해물질의 안전성 여부를 검증하는 자료를 제출했지만, 앞으로는 기준규격에 없어도 제약사가 자율적으로 생성 가능성이 있는 유해물질에 대한 안전관리 점검을 실시하고 안전성 검증이 완료된 의약품만 허가를 허용하겠다는 취지다.제약사들은 내년 9월부터 제약사 자체적으로 발생 가능한 유해물질을 선제적으로 점검하고 안전성을 입증해야만 허가를 받을 수 있게 된다.식약처는 의약품 순도시험은 안전성을 고려해 유연물질의 기준을 설정하도록 했다. 의약품의 핵심 물질 이외의 불순물을 최소화하도록 자체적으로 순도 검정을 면밀히 하라는 의미다.식약처는 모든 의약품은 발암확률 10만분의 1이하로 관리해야 한다는 기준을 명확히 했다. 발암확률 10만분의 1이라는 뜻은 특정 의약품 최대 용량을 70년 간 매일 복용 시 10만명당 1명에서 암이 발생할 수 있다는 기준이다. 식약처는 ICH M7을 적용하는 국가에서 사용하는 계산식이며 이를 통해 도출했다고 밝혔다.식약처는 최근 라니티딘 불순물 검출 이후 근본적인 대책을 준비 중이다.김영옥 식약처 의약품안전국장은 "발사르탄과 라니티딘 NDMA 검출로 새로운 안전관리 기준의 필요성을 체감했다"라면서 "식약처도 불순물 안전관리 대책을 조만간 발표한 예정이다"라고 말했다.제약업계 "불순물의 정의부터 먼저 내려달라"제약업계의 진단은 식약처와 약간의 거리가 있다. 우선 불순물의 예측 가능성이다. 어떤 불순물이 언제 어떻게 나올지 아무도 모르는 상황에서, 무수히 많은 경우의 수를 고려해 미리 확인하기란 불가능하다는 주장이다.한 제약사의 품질담당 실무자는 "매번 이렇게 혼란스럽게 일을 수습할 것이냐"라며 "적어도 정부가 나서서 기준만이라도 마련해줬으면 한다. 기준을 먼저 마련해야 업체는 거기에 따라갈 수 있다"고 목소리를 높였다.식약처가 정한 '업체 자체검사' 원칙에도 의문이 제기되기도 한다. '발암확률 10만 분의 1 이하' 기준 역시 모호하다는 이유에서다.설령 업체가 우려 품목을 추린다고 해도, 문제의 불순물을 분석하고 확인할 시험법·장비·인력이 없다는 반발이다.실제 지금까지 확인된 검사결과는 식약처와 FDA, EMA가 서로 다르다. 이런 상황에서 제조업체가 자체 검사결과를 식약처에 제출한들, 식약처가 믿어줄지 의문이라는 비판도 제기된다.이런 이유로 제약업계는 '불순물의 정의'부터 정확히 하자고 제안했다.또 다른 제약사 품질부서 관계자는 "선제 대응이 현재로선 사실상 불가능하다. 무엇이 불순물인지 정의가 명확하지 않기 때문"이라며 "정의부터 새로 내려야 한다. 어떤 불순물이 해롭고 해롭지 않은지, 해롭다면 얼마나 포함돼 있어야 인체에 영향을 주는지 먼저 확인해야 한다"고 말했다.그는 "규제당국에서 인체에 유해를 발생 시킬 수 있는 불순물의 목록화가 선행되고 각 불순물 별로 객관적인 유해성평가 결과에 근거한 관리 기준이 마련이 시급하다"며 "제약업체도 기준이 마련돼야 거기에 맞춰서 위험을 평가하고 관리방법을 보완·개선할 수 있을 것"이라고 말했다."불순물 검출 컨트롤타워 만들어야" 주장도 제3의 불순물 검출 사태를 막기 위해선 '컨트롤타워'를 세워야 한다는 주장도 제기된다. 이를 통해 불순물 관련 기준과 시험법을 재정립하고, 사태 발생 시 유기적으로 대처할 수 있도록 해야 한다는 주장이다.전인구 의약품품질연구재단 회장(전 동덕약대 교수)은 "예를 들어 의약품안전평가원 내에 유해관리 부서가 있으니, 이 조직의 기능을 강화하는 등의 방식으로 불순물 발생을 실시간 감시하고 사태가 터졌을 때 발 빠르게 대처할 수 있을 것"이라고 말했다. 전 회장은 "논란이 되는 정부와 제약사간 책임분배도 이 컨트롤타워에서 적절히 조정할 수 있을 것"이라고 강조했다.이미 허가·유통 중인 의약품에 대한 평가는 순차적으로 진행하면 된다는 주장이다. 그는 "의약품 유효기간 갱신이 3~4년마다 돌아온다"며 "유효기간 만료 시점에 맞춰 업체에 불순물 검사 보고서를 내도록 하는 방식으로 차근차근 모든 의약품의 불순물 검사가 가능할 것"이라고 제안했다.김영옥 국장은 "과학기술의 발전으로 예상하지 못한 불순물을 대비해야 하는 시대가 왔다. 모든 유해물질을 사전에 예측하기 힘들지만 화학구조를 들여다보면 예상 가능한 불순물을 추릴 수 있을 것으로 보인다. 미국, 유럽 등 선진 규제당국과 머리를 맞대고 불순물 유해물질에 대한 근본적인 대책을 논의해야 할 때다"라고 말했다.

[데일리팜=어윤호 기자] C형간염치료제 '마비렛'이 미국에 이어 곧바로 국내에서도 8주요법 처방이 가능해졌다.애브비는 지난달 미국 FDA 허가확대 이후 최근 한국 식약처에도 이전 치료 경험이 없는 대상성 간경변증이 있는 모든 유전자형(유전자형 1~6형) 만성C형간염 환자 치료 기간을 12주에서 8주(1일1회)로 단축하는 적응증을 추가했다. 다만, 유전자형 3형에 대해서는 추후 별도로 허가 취득 절차를 밟을 계획이다.또한 마비렛은 만 12세 이상 청소년 대상 처방도 가능해졌다. 이 약은 간경변증과 치료경험이 없는 모든 유전자형의 C형간염 환자의 8주 치료제로 2017년 8월 미국에서 승인된 바 있다.이번 허가사항 확대는 치료 경험이 없는 모든 유전자형의 만성C형간염과 대상성 간경변증이 있는 성인 환자에서 마비렛의 안전성과 유효성을 평가한 단일군 공개라벨 시험인 제3b상 EXPEDITION-8 임상시험의 결과를 근거로 이뤄졌다.해당 연구에서 환자 전체의 98%(n=335/343)가 치료 후 12주차 지속바이러스반응(SVR12)에 도달했다.EXPEDITION-8 임상연구에서, 치료받은 336명의 환자들 중 재발 한 건이 보고됐고, 이상 반응으로 인해 치료를 중단한 환자는 없었다.또 청소년 환자 대상 적응증 확대는 만 12세 이상에서 18세 미만 청소년 환자에서 8주 또는 16주 동안 마비렛으로 치료 후 안전성과 유효성을 평가한 라벨 공개 임상인 DORA(Part1) 연구 결과를 근거로 했다. 연구 결과 치료성공률(SVR12)이 100%로 나타나 청소년 환자군에서도 마비렛의 치료 효과를 입증했다김지훈 고대구로병원 소화기내과 교수는 "지난해 마비렛의 출시로 C형간염 바이러스 유전자형에 관계없이 8주 치료가 보편화 되었는데, 간경변증을 동반한 환자에서도 12주에서 8주로 치료기간이 단축돼 허가되면서 간경변증 유무와 관계없이 치료 경험이 없는 모든 유전자형(3형 제외)의 환자에게 8주의 신속한 치료가 가능하게 됐다"고 말했다.한편 마비렛은 국내 출시 후 서울대병원, 신촌세브란스병원, 삼성서울병원, 서울아산병원, 서울성모병원 등 모든 빅5 종합병원의 약사위원회(DC, drug commitee)를 통과, 처방이 이뤄지고 있다.C형간염은 B형 간염, 알코올 등과 함께 간암의 주원인으로 70~80%가 만성간염으로 진행되고, 이 가운데 30~40%는 간경변증, 간암으로 악화한다.치료법은 3, 4년 전만 해도 주사제와 항바이러스제제를 함께 먹는 치료밖에 없었다. 6~12개월 치료기간 동안 많은 부작용을 견뎌야 했고, 치료 성공률은 50%에 그쳤다. 2014년 직접작용항바이러스제제(DAA: Direct Acting Agent)라는 먹는 약들이 등장하면서 치료기간이 12~24주로 줄어 들고, 치료 성공률도 90% 이상으로 높아졌다.

노바티스의 DPP-4억제제 가브스 [데일리팜=김진구 기자] 한국유나이티드제약이 노바티스의 DPP-4 계열 당뇨병 치료제 '가브스(성분명 빌다글립틴)'의 물질특허 회피에 도전장을 냈다.앞서 한미약품이 같은 도전에서 고배를 마신 터라 관심을 모은다.8일 제약업계에 따르면 유나이티드는 최근 가브스정·가브스메트정의 물질특허에 대한 소극적 권리범위 확인 심판을 청구했다.현재까지 상황을 보면 가브스 제네릭 개발 경쟁은 한미와 안국약품이 주도하고, 유나이티드가 가세한 모양새다.한미와 안국 모두 제제특허 회피에는 일단 성공한 상태다. 특허심판원에서 승소한 데 이어, 노바티스가 항소심 다툼을 포기하면서 판결이 확정됐다.여기에 물질특허의 연장기간까지 무효화하는 데 두 회사 모두 성공했다. 올해 2월 특허심판원은 가브스의 연장된 특허존속기간이 무효라고 심결했다. 이에 따라 안국과 한미는 제네릭 출시일을 187일 앞당길 수 있게 됐다. 이르면 2021년 8월말 출시될 것이란 예상이다.여기에 한미는 단독으로 물질특허의 회피에 도전했다. 염변경 제네릭 개발을 통해 안국보다 먼저 시장에 안착하겠다는 것이 한미의 목표였다.그러나 결과적으로 한미의 염변경 전략은 수포로 돌아갔다. 올해 2월 대법원 판결의 영향이다. '솔리페나신 판결'이라고 불리는 이 판결에 의해 한미뿐 아니라 모든 제네릭사들의 염변경을 통한 특허회피 전략은 사실상 차단됐다.이후 염변경 관련 특허소송은 제네릭사의 패소로 정리되는 중이다. 한미 역시 지난 9월 30일 특허심판원으로부터 '청구가 성립하지 않는다'는 심결을 받았다. 특허권자인 노바티스의 손을 들어준 것이다.유나이티드가 도전하는 지점은 바로 이 부분이다.솔리페나신 판결 이후 염변경 전략이 무효화됐다는 점, 한미가 이미 패소한 상태라는 점 등에서 이례적이라는 평가를 받는다.이에 대해 한 업계 관계자는 "의아하긴 하다. 솔리페나신 판결 이후로 염변경 전략이 먹히지 않는 상황에서 물질특허에 대한 소극적 권리범위확인 심판을 청구한 의도가 무엇인지 모르겠다"고 말했다.다만 그는 "물질특허에 대한 소극적 권리범위확인 심판이라고 해서 무조건 염변경 전략만 있는 것은 아니다. 물질특허 존속기간 연장과 관련한 내용일 수 있다"고 추정했다.연장된 특허존속기간 중 일부만 무효로 인정받으려는 시도일 수 있다는 해석이다. 이와 관련, 유나이티드는 가브스 제네릭 출시 시점을 한미와 같은 시기로 맞추려고 계획하고 있다는 후문이다.또 다른 관계자는 유나이티드가 대법원 판례의 틈을 파고드는 전략일 수 있다고 분석했다.그는 "대법원 판례를 자세히 보면, 염변경 의약품이 오리지널의 특허권 연장을 침해했다는 내용"이라며 "염변경 자체를 인정하지 않는다는 내용은 아니었다"고 설명했다.그는 "가브스의 경우 한미와 안국에 의해 이미 물질특허의 연장이 무효가 된 상태다. 특허연장 자체가 무효가 됐으므로, 대법원 판례와 완전히 일치한다고 보긴 어렵다. 유나이티드가 이 틈을 파고든 것으로 보인다"고 말했다.유나이티드 관계자는 이와 관련해 "회사 내부 사정이라 이유나 사정을 설명할 수 없다"고 짧게 답했다.가브스는 작년 유비스트 기준 90억원의 원외처방액을 기록한 당뇨병치료제다. 현재까지 가브스를 비롯한 DPP-4 계열 당뇨병치료제에 제네릭이 없는 만큼, 국내 제약사들이 시장 조기진출을 확정한다면 의미가 크다는 분석이다.

[데일리팜=천승현 기자] 정부가 뇌기능개선제 ‘콜린알포세레이트’ 성분 의약품의 시장 잔류 적정성 검토에 속도를 내고 있다. 식품의약품안전처가 유효성 재평가 작업에 착수한데 이어 보건복지부도 건강보험 급여 타당성 평가 방식을 두고 막바지 검토 작업을 진행 중이다.7일 업계에 따르면 식약처는 최근 제약사 130곳을 대상으로 콜린알포세레이트 성분 의약품의 유효성 자료를 11일까지 제출하라고 지시했다. 최근 국정감사에서 콜린알포세레이트제제의 유효성과 건강보험재정 지출을 문제삼는 목소리가 쏟아지자 효능 검증에 나섰다.식약처와 별도로 복지부도 콜린알포세레이트의 재평가 방식을 고심 중이다. 복지부 관계자는 “현재 콜린알포세레이트제제의 재평가 방법을 검토 중이다”라고 말했다.콜린알포세레이트의 임상자료와 국내외 사용현황을 토대로 식약처는 적응증의 삭제 여부를 검토하고 복지부는 건강보험 급여 적용의 타당성을 점검하는 '투트랙' 방식이다.박능후 복지부 장관은 지난달 국정감사에서 "11월말까지 콜린알포세레이트 제제를 포함해 재평가 품목 리스트를 작성할 것"이라며 "이를 토대로 내년 6월까지 조속히 재평가를 완료하겠다"고 재평가 일정을 못박았다.식약처는 지난해 콜린알포세레이트의 품목 허가 갱신을 통과시키면서 유효성을 인정했기 때문에 특별한 변수가 발견되지 않는다면 적응증 삭제나 축소 가능성은 높지 않아 보인다. 콜린알포세레이트는 현재 이탈리아 의약품집에 수재된 것으로 확인돼 지난해 품목 허가 갱신에 통과했다. 콜린알포세레이트제제는 원개발사인 이탈리아 뿐만 아니라 그리스, 우크라이나, 러시아, 베트남, 폴란드에서 전문의약품으로 사용되고 있다.하지만 복지부는 콜린알포세레이트의 적응증에 대한 건강보험 급여 적정성을 따지는 것이기 때문에 급여 범위 축소 가능성을 배제할 수 없다.복지부 관계자는 “콜린알포세레이트제제는 선진 8개국(미국, 영국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 캐나다, 스위스, 일본) 중 이탈리아에서만 전문의약품으로 인정받았다”라며 급여 적정성에 대해 부정적인 견해를 내비쳤다.이와 관련 지난 5월 신경과학회가 건강보험심사평가원에 콜린알포세레이트제제의 일부 적응증에 대해 부정적인 견해를 밝힌 자문결과를 제출한 사실이 남인순 더불어민주당 의원의 지적으로 드러났다.신경과학회의 콜린알포세레이트제제 자문 결과(자료: 남인순 의원실) 콜린알포세레이트는 ▲뇌혈관 결손에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군 ▲감정 및 행동변화 ▲노인성 가성우울증 등 3개의 적응증을 인정받고 3개 적응증 모두 보험급여가 적용된다.심평원은 감정 및 행동변화와 노인성 가성우울증의 타당성에 대해 자문을 요청했고 신경과학회는 “질의한 적응증에 대한 신뢰할만한 의학적 근거가 전무합니다. 해당 적응증을 삭제하는 것이 타당하다고 판단됩니다”라는 자문 결과를 심평원에 제출했다.현재로서는 복지부가 콜린알포세레이트의 임상자료와 국내외 사용현황, 전문가 견해 등을 참고로 적응증별 급여 타당성을 결정할 가능성이 크다.위염치료제 ‘스티렌’의 유용성 평가가 포함된 기등재의약품 목록정비가 과거 진행된 대표적인 급여 적정성 검토 사례로 지목된다.복지부는 효능에 비해 약값이 비싼 약의 퇴출하거나 약가를 깎는 '기등재의약품 목록정비'의 일환으로 지난 2011년 순환기계용약, 소화성궤양용약 등 5개 효능군에 대해 경제성을 검토한 결과 임상적 유용성이 부족한 211개 품목에 대해 보험적용을 중단키로 했다.복지부는 이때 스티렌을 포함한 156개 품목은 임상적 유용성 판단을 유보하고 해당 업체에 직접 유용성을 입증하라고 지시했다. 스티렌의 경우 ‘위염 예방’의 용도에 대해 급여 삭제 조치를 내렸지만 2013년말까지 임상적 유용성을 인정할 만한 임상결과를 제출하면 급여를 인정해주겠다는 조건부 급여 조치를 내렸다.복지부는 2013년말까지 논문 저널 등에 적합한 임상결과를 게재하도록 지시했다. 만약 이를 지키지 못하면 그동안 거둔 처방실적의 30%를 환수하겠다는 조건을 내걸었다.동아에스티는 임상시험 종료 마감 시한을 넘긴 2014년 3월말에 임상시험을 완료했고 같은 해 5월에 논문게재 예정 증명서를 복지부에 제출했다.복지부는 “동아에스티가 약속한 임상종료시한을 준수하지 못했다”며 당초 공고대로 2014년 6월부터 스티렌의 위염 예방 효능의 보험급여를 중단하는 내용을 담은 '요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항고시' 개정안을 공포했다.행정처분이 확정되면 동아에스티는 2011년부터 3년간 처방실적의 30%인 600억원 이상을 건보공단에 상환해야 했다.이에 동아에스티는 고시 집행정지와 행정처분 취소 소송을 제기했고 2014년 11월 1심 재판부는 동아에스티 승소 판결을 내렸다. 재판부의 판단에 따라 급여 제한은 집행정지됐고 1심 소송에서 재판부는 "당초 약속한 기한을 지키지 못했지만 최종적으로 유용성을 입증했다"며 동아에스티의 손을 들어줬다.복지부의 항소로 소송은 2라운드에 돌입했고, 동아에스티와 복지부는 2심 재판이 진행되는 최근까지 치열한 논쟁을 벌였다. 결국 2016년 6월 동아에스티는 복지부에 조정을 제안했고, 복지부가 조정안을 받아들이면서 양 측의 소송전은 종지부를 찍었다.2017년 복지부와 동아에스티의 합의에 따라 동아에스티는 소송을 취하하는 대신 유용성 자료 제출 지연의 책임을 지고 총 119억원을 건강보험공단에 지급키로 했다. 스티렌의 보험약가는 당시 162원에서 31% 자진 인하하기로 합의했다. 이때 스티렌의 ‘위염 예방’에 대한 보험급여가 삭제됐다.복지부는 6년에 걸친 공방 끝에 스티렌의 보험급여 일부 삭제를 관철시켰지만 복지부와 제약사 모두 상처만 남긴 소모적인 논쟁이었다는 평가가 많았다.콜린알포세레이트제제 역시 스티렌과 마찬가지로 복지부가 일부 적응증에 대한 급여 삭제를 결정하면 제약사들의 법적 대응이 불가피할 전망이다. 콜린알포세레이트제제가 연간 3000억원 규모의 대형 시장을 형성하고 있어 제약사들의 저항이 거셀 수 밖에 없다. 종근당과 대웅바이오는 연간 600억원 이상을 콜린알포세레이트 시장에서 올리고 있다.복지부 관계자는 “현재 콜린알포세레이트제제의 급여 재평가 방법을 두고 다양한 검토를 진행 중이다. 조만간 재평가 방식을 공표할 계획이다”라고 말했다.

[데일리팜=김진구 기자] 마약류 신약도 특허연장 보호를 받을 수 있게 된다. 또, 의약품 특허연장 사유가 일부 정비될 전망이다.특허청은 최근 이같은 내용의 '특허법 시행령 일부개정령안'을 입법예고했다. 입법예고 기간은 12월 2일까지다.제2의 '벨빅' 사례 없게…마약류 신약도 특허연장 인정우선 특허권 존속기간 연장의 대상에 마약류 의약품을 포함하기로 했다. 지난 7월 특허법원의 판결에 따른 법 개정이다.앞서 특허청은 에자이의 향정비만약 '벨빅(성분명 로카세린)'에 대한 특허연장 신청을 반려했다. 에자이는 특허청을 상대로 소송을 제기했다.이에 특허법원은 에자이의 손을 들어줬다. 마약류 의약품도 특허연장 보호를 받아야 한다는 취지의 판결이었다. 특허청이 상고를 포기하면서 이 판결은 최종확정됐다.현행 특허법 시행령 제7조에선 '약사법에 따라 품목허가를 받은 의약품'만이 특허연장을 신청할 수 있도록 명시하고 있다.그러나 벨빅처럼 약사법이 아닌 마약류관리법에 의해 향정신성의약품으로 품목허가를 받았다면, 특허를 연장할 수 없는 상황이었다. 특허청도 이 규정을 근거로 에자이의 특허연장 신청을 반려했다.개정안 역시 이런 내용을 담고 있다. 특허권 존속기간 연장 대상에 '마약류관리법에 따라 품목허가를 받은 마약·향정신성의약품'을 추가하는 내용이 골자다.개정안이 통과된다면 앞으로 벨빅 같은 향정신약이 신규 품목허가를 받을 경우 법적 다툼 없이도 특허연장이 가능해진다.특허청은 "품목허가를 받은 마약류 의약품에 대해서도 특허권 존속기간 연장을 허용하게 됨에 따라 헌법의 평등원칙을 준수할 것으로 기대한다"고 개정 이유를 설명했다.늑장부린 출원인, 특허연장 보호 못받는다이와 함께 의약품 '특허 존속기간'의 연장 사유를 세부적으로 조정하는 방안도 추진된다.현재 의약품 특허 존속기간 연장제도는, 규제기관의 의약품 허가를 검토하는 기간만큼 특허기간을 연장해주는 방식으로 운영되고 있다. 식품의약품안전처의 허가서류 검토에 321일이 소요됐다면, 특허권도 321일 더 인정해준다는 뜻이다.조금 더 자세히 들어가면 존속기간 연장에서 '제외'되는 기간도 존재한다. 출원인(오리지널사)의 사정에 의해 특허등록이 지연될 경우 연장기간에서 이를 제외하는 것이다.예를 들어 총 등록지연 기간이 321일이라고 가정했을 때 출원인에 의한 지연기간이 250일로 판단됐다면, 최종적으로 연장기간은 71일로 계산되는 식이다.이번에 개정되는 부분도 이 '지연등록'에 관련한 내용이다. 특허법 시행령 제7조의2가 개정 대상이다.현재 출원인으로 인한 지연기간은 '거절결정 후 재심사청구까지의 기간'으로 인정하고 있다. 개정안에선 이를 '재심사에 소요되는 전체기간'으로 확대한다.또, 심사에 필요한 서류·오역정정서가 '심사청구일로부터 8개월이 지난 후 제출되면 초과된 기간을 출원인으로 인한 지연기간으로 산정'하는 내용도 추가된다. 악의적인 지연행위를 막겠다는 의도로 풀이된다.특허청은 "해외 주요국과 비교해 출원인으로 인한 지연기간을 좁게 규정하고 있어, 국제적 형평성을 고려해 관련 규정을 정비할 필요가 있다"며 "주요국과 유사하게 조정함에 따라 특허권 존속기간 연장의 국가간 형평성이 제고될 것"이라고 설명했다.

[데일리팜=김진구 기자] 특허침해에 대한 손해배상 범위는 어디까지일까. 지금까지는 '제네릭 판매수익'까지를 배상 범위로 인정했다.그러나 여기에 제네릭 출시에 따른 '약가인하 손해분'까지 포함해야 한다는 주장도 있다. 현재 이 사건은 대법원에서 최종판결을 기다리고 있다.분쟁의 당사자는 한국릴리와 한미약품·명인제약이다. 이들은 조현병치료제 '자이프렉사(성분명 올란자핀)'의 특허권을 둘러싼 분쟁을 10년 넘게 끌어오고 있다.당초 자이프렉사의 특허만료 시점은 2011년 4월 24일이었다. 한미와 명인이 특허에 도전했다. 특허심판원과 특허법원은 국내사들의 손을 들어줬다. 특허발명의 진보성이 없다는 취지였다.이를 토대로 한미·명인은 2011년 초 제네릭 의약품을 조기 출시했다. 특허만료에 몇 달 앞선 시점이었다. 동시에 자이프렉사의 약가가 인하됐다.특허 '유효' 판결에 상황 반전…손해배상 청구 줄이어"대법원에서 판결이 뒤집혔다. 특허는 무효가 아니라는 판결이었다. 상황이 꼬였다. 특허권자인 일라이릴리 측은 두 국내사를 상대로 특허권 침해에 따른 손해배상 소송을 제기했다.이어진 소송에서 한미와 명인은 제네릭을 판매해서 얻은 수익을 전부 손해배상금으로 릴리 측에 뱉어냈다.통상적으로 특허침해 손해배상 사건은 이렇게 마무리된다. 그러나 릴리는 여기서 그치지 않았다. 약가인하로 인해 발생한 손해까지 두 제약사가 배상해야 한다며 소송을 추가로 제기했다.한미·명인이 제네릭을 조기 출시함에 따라 오리지널약의 약가가 인하됐으니, 이로 인해 발생한 손해도 배상받아야 한다는 것이 릴리의 주장이었다.2심서 정반대 판결…대법원, 이르면 올해 말 결론두 회사를 상대로 각각 제기된 소송은, 1심에서 모두 릴리가 일부 승소했다.2심에서 반대의 판결이 내려졌다. 한미약품을 상대로 한 소송에서 서울고등법원은 릴리의 주장을 기각했다. 특허침해 사실은 인정하지만, 약가인하에 따른 손해배상은 기각한 것이다.반면, 명인제약을 상대로 한 소송에서 특허법원은 릴리의 손을 들어줬다. 명인제약이 약가인하로 입은 한국릴리의 손해까지 배상해야 한다는 판결이었다.법원은 "자이프렉사 상한가가 80% 수준으로 조정된 것은 제네릭 약물의 약가등재 신청이 직접적인 원인"이라고 판단했다.서로 반대의 결론을 낸 두 사건은 현재 대법원에 올라간 상태다. 이르면 올해 안에 결론이 날 것으로 예상된다.한 법조계 관계자는 "대법원이 법리·쟁점에 대한 종합적인 검토를 하고 있다"며 "올해 안에 최종 결론이 날 것으로 예상한다"고 말했다.릴리 승소 땐 제네릭 조기출시 부담 커질 듯사실 손해배상액 자체는 적은 편이다. 명인제약을 예로 들면 1·2심의 특허침해 손해배상액은 9807만원이다. 겨우 몇 달 앞서 제네릭을 출시했을 뿐이라 판매액 자체가 적었던 것이다.그러나 이 소송의 결과는 앞으로 제약업계에 적잖은 영향을 미칠 것으로 제약특허 관계자들은 내다보고 있다.릴리의 승소로 사건이 마무리될 경우 제네릭 조기출시 전략에 부담이 커지기 때문이다.연 1000억원 이상의 대형품목을 예로 들면, 제네릭 판매수익에 더해 약가인하 손해분까지 배상해야 할 경우 조기출시 기간에 따라 배상액이 천문학적 단위로 커질 우려가 있는 것이다.대법원의 판단이 가까워지고 있다. 참고로 지금까지 사법부가 오리지널 약가인하 손해를 특허침해 제네릭사가 물어줘야 한다는 판례는 없었다. 대법원이 어떤 판단을 내릴지 귀추가 주목된다.