[특별기고] 면역·표적항암제 장점 살린 병용요법

• 김형욱 교수(건양대 임상의약학과 학과장)

2017년 미국 대통령 선거, 경제 저성장과 브렉시트와 같은 불확실성과 더불어 꾸준히 증가하는 약가인하 압력 등의 성장 저해요소가 존재함에도 불구하고, 전 세계 제약 산업에 대한 전망은 낙관적이다. EvaluatePharma사의 World Preview 2017 보고서는 앞으로 세계 의약품(전문의약품) 시장이 6.5% CAGR(2017-2022)의 비교적 높은 성장률을 나타낼 것으로 예측하고 있는데, 이는 3%대의 성장률을 보이고 있는 세계경제 전망과 비교해 상당히 유의미한 성장이라고 할 수 있다. 인구고령화, 만성질환의 만연, 질병치료뿐 아니라 건강증진에 대한 관심 증가 그리고 무엇보다 신약개발관련 바이오기술의 발달과 같은 성장 촉진요소가 있기 때문인데, 위 보고서가 2022년까지 의약품 시장 성장을 주도하게 될 핵심요소로서 BMS사의 옵디보(Opdivo®, Nivolumab) 및 Merck사의 키트루다(Keytruda®, Pembrolizumab)와 같은 특정 제품들의 급성장을 언급하고 있는 것은 매우 주목할 만하다.

옵디보와 키트루다는 2014년 항암제 시장에 등장한 면역항암제다. 암 치료를 위해 가장 먼저 사용했던 항암화학요법제, 2000년대 초반부터 대세가 된 표적항암제를 거쳐서 최근에는 면역항암제까지 가세한 항암제 시장은 2022년까지 연평균 13% 성장률을 가지고 총 1920억 달러(약 209조 5000억) 규모까지 커질 전망으로 전체 1조 600억 달러(약 1156조 5000억원)에 이를 세계 의약품 시장의 성장을 이끌 것으로 분석하고 있다. 또한 각각 99억 달러(약 10조 8000억) 및 95억 달러(약 10조 4000억) 매출 달성이 가능한 옵디보와 키트루다와 같은 면역항암제를 주목함과 동시에 표적항암제들을 동반 성장세력으로 설명하고 있다.

표적항암제는 암세포와 정상세포를 모두 공격하여 생기는 항암화학요법제의 전신 부작용의 한계를 암세포가 증식하는 과정 내 특정 표적인자만을 공격하는 방식으로 극복해 세대교체를 이뤄낸 혁신적 항암제라고 할 수 있다. 다만, 암세포가 표적항암제에 적응함으로써 발생하는 내성의 한계 때문에 새로운 표적의 발굴이나 기존의 표적에 대해 선택적 효과를 발휘할 수 있는 차세대 표적항암제 개발이 지속적으로 요구된다. 면역항암제는 기존 항암제들이 암세포나 암세포에 관련되는 표적인자를 직접 공격하는 방식과 달리 우리 몸의 면역체계를 자극함으로써 암을 치료하는 새로운 개념을 바탕으로 한다.

앞서 언급한 옵디보와 키트루다 그리고 그보다 먼저 2011년 미국 FDA로부터 최초의 면역항암제로 허가받은 여보이(Yervoy®, Ipilimumab)의 등장 이후로 현재 우리가 알고 있는 거의 모든 암종에서 수많은 면역항암제 임상연구개발이 진행되고 있는데, 실제로 2017년 한 해에만 수백 개의 면역항암제 관련 신규 연구가 추가되었고 다수의 연구가 기업주도가 아닌 연구자주도 임상시험이라고 알려져 있다. 이는 통합된 분석과 조정 없이 급증해온 결과로서 많은 연구들이 서로 중복적이며 비효율적일 것으로 예측되는 바, 수많은 임상연구결과들이 가져올 암 치료에 있어서의 변화를 기대하면서도 이들의 통합된 분석과 이해 없이는 관련 학계, 산업계, 허가당국, 혹은 최적의 표준치료법을 찾고 있는 임상의를 포함한 이해관계자들 모두에게 혼란을 초래할 가능성도 배제할 수 없다. 암 치료 변화에 대한 좀 더 실제적인 이해를 위해 면역항암제의 임상개발 트렌드와 이슈사항을 살펴보고자 한다.

우선 면역관문억제제 항 PD-1/PD-1 제제 연구동향을 보자. 많은 수의 면역항암제가 PD-1/PD-L1(programmed cell death-1 and its ligand)을 조절하는 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)이며 주로 T세포의 기능을 활성화시켜 암세포를 제거한다. 면역세포인 T세포는 암세포의 항원정보를 파악해 공격하게 되고 암세포는 T세포의 공격으로부터 살아남기 위해 면역회피기전을 작동시킬 수 있는데, 면역항암제는 바로 이 면역회피기전을 차단함으로써 T세포가 암세포를 공격하도록 하는 것이다. 앞서 언급한 옵디보와 키트루다가 대표적이다. 2개 제품 이외 티센트릭(Tecentriq®, atezolizumab), 바벤시오(Bavencio®, avelumab) 및 임핀지(Imfinzi®, durvalumab)가 추가로 허가받았음에도 불구하고 PD-1/PD-L1에 대한 투자는 계속되고 있다. 또한 이미 허가받은 제제에 대해 신규 적응증 추가 확보를 위한 임상연구들이 다수 진행되고 있기도 하다. 예로서, 2014년 미국 FDA에서 처음 흑색종을 대상으로 허가받은 옵디보와 키트루다의 경우 비소세포폐암, 방광암, 두경부암 등을 비롯한 다양한 고형암과 혈액암으로 적응증을 확대하고 있다.

면역항암제 단독요법 한계에 따른 다른 항암제와의 병용요법 임상도 주목된다. QuintilesIMS사의 Global Oncology Report 2017 보고서에 따르면, 현재 옵디보와 키트루다의 경우 30개 암종에 대해 135개 임상시험을 진행 중에 있으며 앞으로 전체적인 암종에 적용할 수 있을 만큼 범위가 넓어질 것으로 보고 있다. 우리 몸의 면역체계 활성화를 기반으로 범용 가능한 장점을 가졌다고 할 수 있으나 단독요법으로는 유효성이 제한적이라는 임상 연구 결과들이 발표가 되면서 이에 대한 해결책 강구가 필요한 상황이다. 그런 이유로 면역항암제의 경우, 다른 항암제와의 병용요법 임상개발이 지배적일 수밖에 없다.

실제로, 대표적인 면역항암제인 항 PD-1/PD-L1 제제의 병용요법 연구가 대부분인 가운데 올해 초 발표된 리뷰논문을 살펴보면(Annals of Oncology, 29:84-91, 2018), PD-1/PD-L1 면역관문억제제에 대해 현재 총 1502개의 임상연구가 진행 중이고 이 중 1105개가 다른 면역항암제, 표적항암제 및 항암화학요법제를 포함한 기존 항암제와의 병용요법에 대한 것임을 알 수 있다(Figure 1). 옵디보와 키트루다 등의 기허가된 면역항암제를 주축으로 하는 연구가 대부분을 차지하고 있고 이들은 특히 다른 면역항암제인 항 CTLA-4 제제 및 표적항암제인 항 VEGF(vascular endothelial growth factor) 제제와의 병용임상 연구가 다수 진행되는 중이다. 항 CTLA-4 제제와의 병용요법은 여보이 단독투여(반응률 11%) 대비 옵디보와의 병용투여(반응률 61%)에서 흑색종 치료효과가 월등한 결과를 바탕으로 FDA가 복합요법을 승인한 사실이 계기가 되었다. 항 VEGF 제제와의 병용요법은 아래에서 좀 더 상세히 설명한다.

면역항암제의 대표적 병용요법 표적항암, 항 VEGF 제제는 어떨까. 다른 약리기전의 면역항암제와 함께 항 PD-1/PD-L1 면역항암제와의 병용연구에서 가장 많은 선택을 받는 항암제는 표적항암제인 항 VEGF 제제다. 단일클론항체인 아바스틴(Avastin®, bevacizumab)이 흑색종, 비소세포폐암, 신장암, 자궁암, 유방암, 대장암 등을 포함한 다양한 암종에서 면역항암제와의 병용임상을 진행하고 있고, 그 외 항-VEGF 수용체 단일클론항체인 시람자(Cyramza®, ramucirumab), 저분자 억제제인 렌비마(Lenvima®, lenvatinib), 리보세라닙(rivoceranib, apatinib) 등이 면역항암제와의 병용연구를 통해 임상적 유효성을 확인하고 있다. 렌비마는 키트루다와 함께 다양한 고형암에서의 가능성을 검토하고 있고 특히, 한국 기업이 미국 자회사인 LSK BioPharma를 통해 주도적으로 개발하고 있는 것으로 알려진 리보세라닙은 최근 전이성 암환자를 대상으로 BMS사의 옵디보와 병용임상 연구를 진행 중인 것으로 알려져 업계의 관심을 모으고 있다.

면역항암제/표적항암제 병용요법은 항 VEGF 제제의 혈관 생성 억제작용으로 인해 암세포에서의 면역항암제 효과를 증대시켜주기 때문에 면역항암제 단독 요법에서 보여지는 한계를 항 VEGF 제제인 표적항암제가 보완할 수 있을 뿐만 아니라 일반적으로 면역항암제·면역항암제 병용요법에서 중복될 수 있는 이상반응을 우회할 수 있다는 장점도 있어 면역항암제 병용 임상연구에서 주목되고 있는 게 사실이다. 면역항암제의 성공적인 임상연구를 위해서 해당 약물의 면역조절기전에 대한 완전한 이해를 바탕으로 부작용을 고려한 시험설계가 선행되어야 하고, 향후 상업적 성공을 위해서는 고가의 약가도 반드시 해결되어야 할 것이다.

이렇게 살펴본 면역항암제 임상연구개발 트렌드를 통해, 앞으로 다가올 암 치료 지형의 변화는 표적항암제 등으로 대표되는 기존 항암제와 면역항암제의 관계 속에서 이해하고 제대로 전망할 수 있음을 알 수 있다. 현재 진행되는 임상연구들로부터 얻어지는 결과들을 바탕으로 표적항암제, 항암화학요법제 그리고 면역항암제는 서로 다른 기전으로 차별화하면서도 상호 보완이 가능한 전략을 통해 암 치료법의 지형변화를 함께 이뤄나갈 것으로 예측된다. 지금껏 항암제는 국내 제약시장에서 외국계 제약사들이 개발해 들여온 수입약 의존도가 가장 높은 분야로 알려져 있다. 그렇기에, 최근 국내 바이오·제약기업들의 항암제 기술수출과 글로벌 임상연구 또한 매우 흥미롭고 기대된다고 할 수 있다. 세계 7대 제약강국이라는 비전 달성을 위해 글로벌 시장으로 전진 중이기 때문이다.