아토피 생물의약품 '4파전'…혁신신약 연구는 계속

• IL-31 억제제 첫 합류…투여 편의성 경쟁도 부각
• 후속 성과 속속…다양한 IL 억제제 개발 속도전

[데일리팜=손형민 기자] 아토피피부염 생물의약품 시장이 새로운 전환점을 맞고 있다. '듀피젠트'를 중심으로 인터루킨(IL)-13 억제제가 경쟁하던 구조에 신기전 치료제가 합류하면서 면역 경로가 서로 다른 약제 간 다층 경쟁이 본격화되는 양상이다. 

왼쪽 위부터 시계방향으로 넴루비오, 듀피젠트, 아트랄자, 엡글리스

4일 관련 업계에 따르면 갈더마코리아는 최근 생물학적제제 '넴루비오(네몰리주맙)'의 국내 허가를 획득했다. 적응증은 중등도에서 중증 아토피 피부염과 결절성 발진(양진)이다. 

이로써 국내 아토피피부염 치료제 시장에 기허가된 사노피·리제네론의 듀피젠트(두필루맙), 레오파마의 '아트랄자(트랄로키누맙)', 일라이릴리의 '엡글리스(레브리키주맙)'에 이어 넴루비오까지 가세하며 치료 선택지가 4가지로 확대됐다.

넴루비오는 국내에서 허가된 약제 가운데 유일한 IL-31 수용체 억제제로, 기존의 IL-13과 관련된 Th2 축 억제 치료제들과 뚜렷하게 다른 면역 타깃을 공략한다.

IL-31은 가려움 신호를 유발하는 대표적인 신경-면역 사이토카인으로, 감각신경을 직접 자극해 긁기 행동을 악화시키는 악순환의 중심에 있다. 

듀피젠트(IL-4/13), 아트랄자·엡글리스(IL-13)처럼 염증 조절에 집중하던 기존 약제들과 달리 넴루비오는 질환 부담의 가장 핵심 증상인 가려움을 직접적으로 차단한다는 점이 기전적 차별점이다.

임상 결과, 넴루비오+국소 코르티코스테로이드(TCS)/국소 칼시뉴린억제제(TCI)가 위약군 대비 모든 평가변수를 충족했다.

특히 가려움 개선 속도가 빠르다. 글로벌 임상3상 ARCADIA 연구에서 넴루비오는 투여 48시간부터 위약 대비 통계적으로 유의한 가려움 감소를 보였고 4주·16주 시점에서는 위약 대비 2배 이상 많은 환자가 임상적으로 의미 있는 수준의 가려움증 완화(PP-NRS 4점 이상 개선)을 경험했다. 

염증과 병변 개선에서는 습진중증도평가지수 75% 개선(EASI-75)가 ARCADIA-1, 2에서 각각 43.5%, 42.1%로 나타나 기존 Th2 억제제들과 유사한 수준의 염증 억제를 보였다.

투여 편의성도 강점이다. 아토피피부염에서 넴루비오는 초회 60mg 투여 후 16주까지 4주 간격으로 투여하며, 임상적 반응이 확인되면 8주 간격 투여로 전환 가능한 국내 유일 약제다.

듀피젠트·엡글리스가 모두 2주 간격 투여, 아트랄자가 2주 또는 4주 간격 투여인 점을 고려하면 넴루비오는 임상 반응에 기반한 투여 간격 최적화 모델을 제공하는 최초 약제이기도 하다. 

중등도~중증 환자에서 장기 치료가 필수적이라는 특성을 고려하면 환자 편의성·순응도 측면에서 시장 내 경쟁력을 크게 높일 수 있다는 평가다.

임상 안전성도 기존 치료제 대비 두드러진 차이가 없었다. 결막염, 헤르페스 등 기존 생물학적제제에서 상대적으로 많이 보고되는 이상반응도 넴루비오군에서 위약군과 유의한 차이가 없었고, 대부분의 이상반응은 경증에서 중등도로 관리가 가능했다. 

신규 타깃 경쟁 본격화…IL-22·IL-18 억제제 등 개발

아토피 피부염은 단일 사이토카인 억제만으로 설명하기 어려운 다중 면역 네트워크 질환으로 인식되면서 신약 개발도 Th2 억제 일변도에서 벗어나 IL-31·IL-22·IL-18 등 다양한 면역축을 겨냥한 다중기전 경쟁으로 빠르게 확장되고 있다. 

이 가운데 레오파마가 개발 중인 IL-22 억제제 '템토키바트(temtokibart)'는 가장 주목받는 차세대 후보로 꼽힌다. 

IL-22는 표피 증식·장벽 기능 저하·만성 염증을 유도하는 핵심 사이토카인으로, 이를 억제하면 피부장벽 회복과 염증 완화를 동시에 달성할 수 있다는 점에서 기존 Th2 억제제와 다른 접근을 제공한다.

템토키바트는 IL-22RA1(IL-22 수용체 α1)에 결합해 IL-22 신호를 차단하며, 동일한 수용체를 공유하는 IL-20·IL-24 경로까지 억제할 가능성을 가진다. 즉, 단일 사이토카인 차단이 아니라 표피-장벽 기능과 염증 경로 전체를 조절하는 상위 신호 억제 기전이 강점으로 평가된다.

임상2a상 연구에서 템토키바트는 EASI-90 30.8%, EASI-100 20.9%가 확인됐고, 전신 염증 단백질이 광범위하게 감소했다. 

또 템토키바트는 Th17/22·Th2·Th1 축을 동시에 억제하고, KRT·CLDN 등 장벽 유전자 발현을 회복시키는 효과까지 확인돼 표피-면역 상호작용을 직접 조절하는 최초 기전 후보라는 평가를 받았다.

또 다른 신약후보인 미국 비이오기업 아폴로 테라퓨틱스의 '카모테스키맙(camoteskimab)'은 임상2a상에서 EASI 점수 80% 개선, 듀피젠트 실패 환자군에서도 임상적 반응 유지라는 결과를 냈다. 

IL-18이 Th1·Th2·Th17·Th22을 아우르는 상위 조절자로 알려져 있어, 기존 치료로 호전되지 않던 환자군에서 의미 있는 대안이 될 수 있다는 전망이 나온다. 국내 기업 에이프릴바이오와 미국 신약개발 기업 에보뮨도 해당 기전으로 임상2상에 진입한 바 있다.