올리타 버린 베링거인겔하임, 지오트립 키우기 성공?

• 지오트립 LUX-Lung 7, OS 연장 경향성 확인에 그쳐

베링거인겔하임의 '지오트립'

한바탕 소란을 낳은 올리타(올무티닙) 판권 반환. 이제 #베링거인겔하임에는 2세대 EGFR 표적항암제 #지오트립(아파티닙)이 남았다.

시장조사기관에 따르면, 지오트립은 올 상반기 19억원대 매출을 올리며 국내 시장에서 자리를 잡아가는 상황. 지난 8월에는 항암화학요법에 반응하지 않는 편평형 비소세포폐암(NSCLC)의 2차 치료제로도 적응증 확대승인을 받으며 순항 중이다.

여기까진 좋았는데, LUX-Lung 7의 추가 분석 결과는 아무래도 아쉬움이 남는다.

회사측은 7일부터(현지시각) 덴마크 코펜하겐에서 열리고 있는 유럽종양학회(ESMO 2016)의 LUX-Lung 7 신규 데이터를 10일 공개했다.

LUX-Lung 7 임상연구는 이미 지난해 유럽종양학회 싱가포르 대회(ESMO Asia 2015)에서 공개됐던 바로 그 연구. 당시 무진행생존기간(PFS)과 치료실패까지 걸리는 시간(TTF)을 봤다면(Lancet Oncol 2016;17:577-89), 이번 나온 데이터는 2세대 지오트립과 1세대 #이레사(게피티닙)의 전체생존기간(OS)을 비교했다는 차이가 있다.

PFS값이나 TTF에 만족하지 않고, OS 개선까지 욕심 내보자는 심산이었던 것. 이전까지 OS값을 유의하게 연장시킨 EGFR TKI 제제는 없었기 때문이다.

그러나 야심찬 도전은 아쉽게도 불발. 분석 결과 지오트립군의 생존기간(중앙값)은 27.9개월로 이레사군(24.5개월)과 3개월 차이를 벌리는 데 그쳤다. 지오트립 복용 환자의 사망 위험이 이레사 복용 환자보다 14% 낮게 나오긴 했지만 통계적으로 유의한 차이는 없었던 것으로 보고됐다(HR 0.86, 95% CI; 0.66-1.12, P=0.258).

물론 이번 결과가 지오트립의 임상 실패를 의미하는 것은 아니다. 표현 그대로 부가 혜택을 노렸다가 좌초된 케이스일 뿐, PFS와 TTF값에 있어서는 1세대 이레사 대비 우월성을 입증한 것은 사실이다.

베링거인겔하임 관계자는 올해 초 란셋 온콜로지에 실린 논문을 언급하면서 "지오트립은 EGFR의 가장 일반적인 변이 유형인 Del19 또는 L858R 환자를 대상으로 표준화학요법 비교하여 특정 유형의 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 환자를 대상으로 유의한 전체 생존기간(OS) 연장의 혜택을 보인 최초의 치료제다. 연구 실패는 아니다"라고 강조했다.

해당 임상에 직접 참여했던 성균관의대 박근칠 교수(삼성서울병원 암의학연구소장) 역시 회사 측 제공자료를 통해 "LUX-Lung 7 연구가 전체 생존기간(OS)에서는 통계적 유의성에 도달하지 못했지만, 이미 PFS와 TTF 값을 지연시켜 EGFR 변이 양성 폐암 환자의 1차 치료제로서 우수한 치료 혜택을 보였다"고 힘을 실어줬다.

그럼에도 절반의 성공으로밖에 볼 수 없는 이유는 과연 '2세대'라 불릴 만한 차별성을 갖췄냐는 근본적인 물음에 있다.

3세대라 불리는 #타그리소(오시머티닙)의 경우 T790M 내성 환자에게서 효과를 나타냈지만 지오트립은 내성 문제를 해결하는 경지에는 이르지 못했다.

ErbB Family 전체를 비가역적으로 억제해 내성 발현을 낮췄다는 주장 역시 기전상 추론일 뿐 손에 잡히는 근거가 있는 것은 아니며, 이상반응을 관리하기 힘들다는 한계도 지녔다.

마침 타그리소, 올리타 등 3세대 약물이 주요 대학병원에 랜딩하며 속도를 내고 있어, 회사 입장에선 이번 LUX-Lung 7 연구 결과에 많은 아쉬움이 남을 것으로 보인다.

이와 관련 울산의대 이대호 교수(서울아산병원 종양내과)는 "일차목표 자체가 무진행생존기간을 입증하는 데 맞춰 설계된 연구라 환자수가 적었다. 전체 생존기간을 유의하게 개선하기에는 애초부터 무리가 있었을 것"이란 견해를 내놨다. 전체 생존기간이 늘어나는 경향성을 확인하는 정도로 만족해야 한다는 설명이다.

이 교수는 "고령이거나 독성반응을 견디지 못하는 환자에게 쓰기 힘든 약인 것은 맞다"면서도 "PFS를 유의하게 개선했으므로 독성반응 관리가 가능하다면 1차치료제로서 1세대 약물보다 먼저 시도할 만한 가치는 충분하다"고 부연했다. 한편 이번 ESMO 2016 기간 중에는 1세대 또는 2세대 EGFR 표적항암제 사용 후 T790M 내성이 생긴 환자를 상대로 타그리소의 유효성 및 안전성을 평가한 임상 결과도 다수 발표됐다.

비록 전임상 단계긴 하지만 폐암 재발을 예방하기 위한 대안으로 EGFR TKI와 헤지호그 저해제(hedgehog inhibitor)의 병용 가능성도 관심을 받고 있다.