[데일리팜=노병철 기자] 유한양행에서 개발 중인 위장관 신약 후보물질이 미국 FDA 임상 2a상 승인을 받고 본격적인 임상시험에 진입한다. 유한양행은 기술수출 파트너사인 미국 프로세사 파마슈티컬즈(Processa Pharmaceutials)에서 지난 9월 제출했던 기능성 위장관질환(GI) 치료제 후보물질인 PCS12852의 미국 내 임상 2a상 임상시험계획(IND)이 승인됐다고 13일 밝혔다. PCS12852는 2020년 8월 유한양행이 프로세사에 기술이전한 기능성 위장관질환(GI) 치료제 후보물질로 유한양행이 자체 개발한 합성신약이다. 5-hydroxytryptamine 4 (5-HT4) 수용체에 우수한 선택성을 보이는 작용제(agonist)로, 국내에서 전임상 독성, 임상 1상 시험을 마치고 프로세사에 기술이전 되었다. 프로세사의 이번 임상2a상은 중등도(moderate) 에서 중증(severe)단계의 위무력증(gastroparesis) 환자 24명을 대상으로 PCS12852의 안전성, 내약성 및 용량에 따른 약동학적 특성 평가 등을 목적으로 다기관, 무작위배정, 이중눈가림 조건으로 진행한다. 위무력증은 위 배출지연(delayed gastric emptying)을 특징으로 갖는 질환으로 의학적으로 약한 근육수축으로 인해 음식물이 오랜 기간 위에 정체하게 되면서 십이지장쪽으로 넘어가는 증상을 겪게 된다. 이는 미주신경을 포함한 신경계 기능을 억제하게 되고, 매스꺼움, 구토, 복통, 복부 팽창 등을 느끼게 되는 질병이다. 미국에만 매년 4% 정도의 인구가 앓고 있는 미충족 의료수요가 높은 시장이기 때문에 PCS12852의 상업화 성공 시 큰 마일스톤 및 로열티 수익이 예상된다. 유한양행 관계자는 “PCS12852 물질은 국내 전임상 독성, 임상1상을 통해 심혈관 부작용 없이 우수한 장 운동개선 효과를 확인한 약물이기에 이번 미국 임상에서도 좋은 결과가 기대된다”고 밝혔다.

[데일리팜=어윤호 기자] MET 유전자 변이를 타깃하는 새로운 기전의 항암제 2종의 국내 시장 진입이 예고된다. 관련업계에 따르면 한국노바티스와 한국얀센은 각각 식약처에 MET 저해 기전의 항암 신약 '타브렉타(카브마티닙)'와 '리브레반트(아미반타맙)'의 허가 신청을 제출, 현재 심사를 진행중이다. MET 돌연변이는 전이성 비소세포폐암에서 약 3%~4%를 차지하는 희귀 유형으로 그동안 치료제가 없었던 만큼, 이들 신약에 대한 관심이 높아지고 있다. 두 약물은 간세포성장인자수용체(c-Met)를 타깃한다는 공통점이 있지만 적응증은 다소 차이가 있다. 타브렉타는 지난해 5월 미국에서 MET 엑손14 변이 전이성 비소세포폐암(NSCLC, Non-small Cell Lung Cancer)치료제로 최초 허가됐다. 리브레반트의 경우 지난 5월 미국 허가를 획득했는데, 상피세포성장인자(EGFR)와 MET 변이를 동시에 차단한다. 이 약의 첫 적응증은 EGFR 엑손20 변이를 동반한 비소세포폐암이다. 타브렉타와 리브레반트는 향후 병용요법을 위한 연구에 박차를 가하고 있다. 특히 폐암에서 EGFR TKI의 내성 문제를 해결할 수 있을 것이라는 기대를 받고 있다. 실제 타브렉타는 아스트라제네카의 3세대 EGFR TKI '타그리소(오시머티닙)'와 병용 임상을 진행중이며 리브레반트는 국산 신약인 유한양행의 '렉라자(레이저티닙)'와 병용 연구를 진행중이다. 한편 타브렉타는 METex14 환자 97명을 대상으로 한 2상 GEOMETRY mono-1 연구를 통해 유효성을 확인했다. 연구 결과, 치료 받은적이 없는 환자에서 68%, 이전에 치료받은 환자에서 41%의 전체 반응률을 나타냈다. 타브렉타를 복용한 환자 중 이전에 치료받지 않은 환자의 반응 지속 기간 중간값(DoR)은 12.6개월이었고 치료받은 환자는 9.7개월이었다. 리브레반트는 1상 임상인 CHRYSALIS를 통해 효능을 입증했다. 연구에 따르면 EGFR 엑손 20 변이를 동반한 비소세포폐암 환자 81명에게 리브레반트를 투여했을 때 객관적반응률(ORR)은 40%로 집계됐다. 종양이 완전히 소실된 완전반응(CR) 환자가 3명이었고, 종양의 크기가 30% 이상 감소하는 부분반응(PR)에 도달한 환자가 29명이었다.

[데일리팜=김진구 기자] 지난 10년간 그칠 줄 모르고 성장하던 복합제 시장에 최근 변화가 감지된다. 지난해 처음으로 복합제의 급여청구액 비중이 줄어들었다. 임상개발 현장에선 복합제 개발 동력이 차츰 힘을 잃어가고 있다. 전성시대의 막이 오른 지 10여년, 국내 제약사의 든든한 캐시카우 역할을 하던 복합제가 갈림길에 서 있다는 평가가 나온다. ◆복합제 청구 비중 첫 감소…숨고르기 들어갔나 국내 급여의약품 시장에서 복합제가 차지하는 비중은 2010년부터 2019년까지 꾸준히 증가했다. 2010년 13.1%던 복합제 비중은 2019년 19.1%로 6.0%p 늘었다. 이 기간 청구금액은 1조6469억원에서 3조6809억원으로 2.2배 늘었다. 그러나 지난해 처음으로 복합제 처방비중이 감소했다. 1년 새 19.1%에서 18.4%로 줄었다. 복합제 처방액 자체는 늘었지만, 비중으로 보면 2017년 수준으로 쪼그라든 셈이다. 이를 두고 다양한 해석이 나온다. 바이오의약품 처방이 늘면서 단일제 청구액이 급격히 늘었다는 의견이 있는가 하면, 지난 10여년간 급격히 팽창하던 복합제 시장이 숨고르기에 들어갔다는 의견도 제시된다. ◆까다로워진 개량신약 인정 조건…"복합제 개발 동력↓" 임상개발 현장에선 복합제 개발에서 점점 멀어지는 분위기다. 투입되는 비용에 비해 실익이 크지 않다는 것이 개발 담당자들의 공통된 목소리다. 제약업계에 따르면 복합제 개발에 들어가는 비용은 10억~50억원 수준이다. 개발 기간은 3~5년 정도로 전해진다. 이 비용을 거둬들이려면 개량신약으로 인정받는 게 좋다. 약가우대에 더해 PMS(재심사) 기간이 4~6년 주어져 적잖은 이득을 볼 수 있다. 그러나 복합신약에 대한 개량신약 인정 비율은 2016년 이후 하락세가 완연하다. 시간이 흐를수록 복합신약 허가건수는 급증하는 데 비해, 개량신약으로 인정받는 품목은 감소하는 모습이다. 실제 복합신약 허가건수는 2009년 이후 2014년까지 연평균 20.3건에 그쳤으나, 2015년 이후 개발 경쟁이 뜨거워지면서 지난해까지 연평균 108.3건으로 급증했다. 특히 지난해엔 184건으로 역대 최고 기록을 썼다. 반면, 이 가운데 개량신약으로 인정된 품목수는 2016년 22개로 정점을 찍은 뒤로 감소세다. 지난해엔 단 2개 품목만이 개량신약으로 인정받았다. 연도별 개량신약 인정 비율로 보면 2016년 20%, 2017년 11%, 2018년 0%, 2019년 12%, 지난해 1% 등이다. 2017년부터 개량신약 인정 조건이 까다로워졌기 때문이다. 식품의약품안전처는 2016년 11월 ICH(국제의약품규제조화위원회)에 가입하면서 개량신약 인정 조건을 가다듬었다. 의약품 허가심사에서 세계적 기준을 고려해 유용성·진보성의 인정 기준을 강화한 것이다. 한 국내제약사 개발담당 관계자는 "복합제 시장 경쟁이 치열해지는 상황에서 비교우위를 점하려면 개량신약 인정이 필수지만, 정부 기조가 점차 개량신약 대신 혁신신약 우대로 바뀌어가고 있다"며 "기업 입장에선 개발비용 회수가 점점 어려워지고 있는 셈"이라고 말했다. ◆'그 밥에 그 나물' 조합…개량신약 인정 못 받아 개량신약 인정 비율이 점차 감소하는 또 다른 이유로는 천편일률적인 복합제 조합이 꼽힌다. 기존 복합제의 'A성분'을 같은 계열의 'B성분'으로 갈아 끼우는 것은 개발은 쉬울지 몰라도 안전성·유효성 개선을 입증하긴 어렵다는 설명이다. 경쟁이 가장 치열한 고혈압+고지혈증 복합제 시장을 예로 들면, 2013년 한미약품 '로벨리토(에르베사르탄+아토르바스타틴)'와 LG화학 '로바디탄(발사르탄+로수바스타틴)'이 출시된 이후 매년 새로운 조합이 쏟아졌다. 2014년과 2015년엔 텔미사르탄+로수바스타틴 조합의 '듀오웰(유한양행)'·'트루스타(진양제약)'·'텔로스톱(일동제약)'·'로스텔(삼천당제약)'과 발사르탄+피타바스타틴 조합의 '리바로브이(JW중외제약)'가 복합신약으로 허가받았다. 2016년엔 피마사르탄+로수바스타틴 조합의 '투베로(보령제약)'가, 2017년엔 칸데사르탄+로수바스타틴 조합의 '콤비로칸(환인제약)'·'로칸듀오(알보젠코리아)'·'투게논(동아에스티)'·'로타칸(녹십자)'이 모습을 드러냈다. 그러나 이 가운데 어느 품목도 개량신약으로 인정받지 못했다. 기존과 다른 조합인 것은 맞지만, 안전성·유효성 개선을 입증하진 못했기 때문이다. ◆더 섞을 게 남았나…4제 복합제의 역설 제약업계의 개발 방향이 2제에서 3제·4제 복합제로 넘어가고 있는 것도 이 연장선상에서 설명된다. 2제 복합제 시장이 포화로 접어들면서 3제·4제 복합제로 눈을 돌리고 있는 것이다. 고혈압·고지혈증 2제 복합제의 경우 2018년까지 급성장을 거듭했다. 의약품 시장조사기관 유비스트에 따르면 2015년 351억원이던 시장규모는 2018년 855억원으로 3년 새 2.4배 커졌다. 그러나 2019년엔 847억원으로, 지난해엔 823억원으로 2년 연속 감소했다. 2제 복합제의 시장 경쟁이 치열해지고 3제 복합제가 본격적으로 시장에 안착한 영향이다. 대신 3제 복합제는 2018년 37억원에서 2019년 152억원, 2020년 331억원으로 빠르게 시장을 확장하고 있다. 당장은 3제 복합제가 2제 복합제의 바통을 받아 전체 시장규모를 키우고 있지만, 이같은 성장세가 오래 지속되진 않을 것으로 제약업계 관계자들은 전망한다. 한 국내제약사 개발담당 임원은 "한동안 복합제의 성장이 이어지겠지만 속도는 다소 줄어들 것"이라며 "3제·4제 복합제가 나온다는 건 역설적으로 더는 섞을 약물이 없다는 것을 의미한다. 결국 2제에서 나오던 처방을 3제로 옮겨오는 것뿐이다. 일종의 제로섬 게임"이라고 말했다. 그는 이어 "이미 섞을만한 약물은 다 섞었다. 새롭게 섞을만한 약물의 개수도 점차 줄어들고 있다"며 "최근 나오는 신약은 대부분 바이오의약품이다. 바이오의약품은 케미칼 약물처럼 복합제를 만드는 게 사실상 불가능하다"고 말했다. 제약개발전문가회 최민기 제약산업연구소장은 "복합제 전성기가 사실상 끝나가는 것으로 보인다"며 "앞으로도 새로운 복합제가 일부 나오겠지만, 지난 10년 만큼 폭발적이진 않을 것"이라고 말했다. ◆비뇨기 복합제 시장이 좀처럼 크지 않는 이유 그렇다고 새로운 시장을 개척하는 것도 만만치 않다. 지금까지 복합제가 성공을 거둔 시장은 고혈압·고지혈증·당뇨병 등 일부에 그친다. 반대로 말하면 나머지 시장에선 복합제가 영 힘을 쓰지 못한다는 의미다. 다른 만성질환 영역은 복합제가 진출하기에 쉽지 않다는 것이 제약업계 관계자들의 설명이다. 대표적인 사례가 비뇨기 복합제 시장이다. 지난 10여년간 많은 제약사가 비뇨기 복합제 개발에 뛰어들었다. 고혈압·고지혈증·당뇨병과 마찬가지로 만성질환이면서 여러 질환을 동시에 앓는 환자가 많다는 점에서 매력적으로 평가됐다. 다만 지금까지 성적을 보면 성공과는 거리가 멀다는 평가다. 일례로 한미약품은 발기부전치료제 '타다라필'에 전립선비대증 치료제 '탐스로신'을 결합한 '구구탐스'를 지난 2016년 허가받았다. 그러나 구구탐스는 매년 20억원 내외의 매출을 내는 데 그치고 있다. 다소 아쉽다는 평가를 받는다. 다른 비뇨기 질환도 마찬가지다. 최근 개발이 한창인 '전립선비대증+과민성방광' 복합제의 경우 시장성에 대한 의견이 분분하다. 두 질환을 동시에 앓는 환자가 충분히 많지만, 실제 처방으로 이어질지에 대해선 의문이 붙는다. 일동제약과 제일약품은 과민성방광 치료제 '솔리페나신'에 전립선비대증 치료제 '탐스로신'을 결합한 복합제 개발에 나섰다. 두 회사 모두 임상3상까지 완료했다. 그러나 일동제약은 지난해 개발 중단을 공식 선언했다. '시장성이 없다'는 이유였다. 제일약품 역시 임상3상이 마무리된 지 2년 넘게 품목허가를 신청하고 있지 않다. 사실상 개발을 포기했다는 해석이다. 한 제약업계 관계자는 "고혈압·고지혈증·당뇨병의 경우와 달리 섞을만한 약물의 개수가 충분치 않은 데다, 임상개발 역시 까다롭다. 더구나 처방현장에선 오리지널의 선호도가 높은 편"이라며 "소화기계·호흡기계 질환도 마찬가지다. 개발된 제품도, 출시 후 성공한 제품도 손에 꼽힌다"고 말했다. 또 다른 제약업계 관계자는 "복합제라고 해서 아무거나 마구 섞을 순 없다"며 "둘 혹은 셋을 섞어야 하는 확실한 근거가 있어야 한다"고 말했다. 그는 "기존에 성공을 거둔 복합제들은 충분한 병용처방 사례가 논문으로 입증됐다. 그러나 다른 영역에선 새로운 조합에 대한 논문이 그리 많지 않다"고 말했다. ◆달라진 R&D 전략…개량신약 대신 '혁신신약' 정조준 최근 몇 년 새 일선 제약기업의 R&D 전략도 크게 수정됐다. 개량신약에 포커스가 맞춰졌던 과거와 달리, 글로벌 혁신신약 개발에 직접 나서는 사례가 크게 늘었다. 개량신약으로 가장 큰 혜택을 본 한미약품의 경우 회사 포트폴리오에서 개량신약의 이름이 사라진 지 오래다. 다른 대형제약사들도 사정은 크게 다르지 않다. 기존에 해오던 프로젝트를 제외하면 새롭게 복합제 개발에 착수할 계획은 많지 않은 것으로 전해진다. 한 대형제약사 개발담당 임원은 "최근 내부적으로 개량신약 대신 혁신신약 개발로 노선을 바꿨다. 몇몇 복합제가 회사에 크게 기여하고 있는 상황이만, 복합제를 추가로 개발하진 않을 것"이라고 선을 그었다. 그는 "더 이상 섞을만한 약이 없다. 있더라도 투입비용 대비 기대 매출이 크지 않다. 국내시장도 한정적이다"며 "반면 혁신신약의 경우 글로벌 시장을 타깃으로 한다는 점에서 시장성이 크다. 이미 몇몇 제약사는 성공 가능성을 보여줬다. 제약업계 전반의 R&D 트렌드가 혁신신약 개발 쪽으로 맞춰지는 모습"이라고 말했다.

[데일리팜=어윤호 기자] JAK억제제들의 아토피피부염에 대한 보험급여 적용을 위한 움직임이 활발하다. 관련업계에 따르면 지난 5월 한국릴리의 '올루미언트(바리시티닙)'에 이어 한국애브비의 '린버크(유파다시티닙)' 역시 최근 아토피피부염 등 국내 적응증 확대와 함께 급여 신청을 제출했다. 린버크는 지난 5일 식약처로부터 아토피 피부염, 강직성 척추염 및 건선성 관절염에 대한 적응증을 추가 승인받았다. 또 두 약물에 이어 한국화이자도 '시빈코(아브로시티닙)'의 국내 허가 절차를 진행중인 만큼, 사노피-아벤티스코리아의 '듀피젠트(두필루맙)' 이후 아토피피부염 영역에서 새로운 치료옵션이 탄생할 지 귀추가 주목된다. 듀피젠트의 경우 현재 소아·청소년 아토피피부염 환자에 대한 급여 확대 적용을 위해 보험당국과 논의를 진행중이다. 린버크는 치료 옵션이 적은 아토피피부염 치료에서 올루미언트에 이은 두 번째 JAK억제제로 등극했다. 성인에서만 쓰일 수 있는 올루미언트와 달리 린버크는 12세 이상 청소년에서도 쓰일 수 있다. 이 약은 듀피젠트와 직접 비교 연구인 3b상 Heads Up 연구를 통해 유효성을 입증했다. 연구 결과, 린버크군은 16주차 EASI 75에 달성한 환자 비율이 71.0%로 듀피젠트군 61%보다 높았다. 최근에는 환자의 환부를 4곳(머리와 목, 몸통, 팔, 다리)으로 나눠 16주차 EASI 75를 달성한 비율을 살펴본 결과, 린버크군이 1주차에 환부 4곳에서 EASI 75에 달성한 비율이 더 높았으며, 이는 16주차까지 지속됐다. 즉 환부와 상관없이 린버크가 듀피젠트보다 더 빠르게 증상을 해소할 수 있음을 시사했다. 한편 JAK억제제들은 현재 안전성 이슈가 도마 위에 올라 있다. 최근 미국 FDA가 젤잔즈를 비롯해 올루미언트, 애브비의 '린버크(유파다시티닙)' 등 JAK억제제에 대한 심장마비 위험성을 경고하는 안전성 서한을 배포하면서 향후 이들 약물이 이슈를 해소하고 아토피 치료옵션으로 자리잡을 수 있을지 지켜 볼 부분이다.

[데일리팜=정새임 기자] 세계 최초로 장기지속형 항체(Long-Actin AntiBody, LAAB) 코로나19 치료제를 미국에 긴급사용승인 신청한 아스트라제네카가 글로벌 3상 임상 결과를 발표했다. 이 치료제는 중증 코로나19 또는 사망 위험을 50% 낮춰 1차 평가변수를 충족함으로써 코로나19 예방뿐 아니라 경증~중등증 환자의 조기 치료에서도 효능을 입증했다. 아스트라제네카는 11일(현지시간) 장기지속형 코로나19 항체 치료제 'AZD7442(성분명 틱사제비맙+실가비맙)'의 3상 임상시험인 TACKLE 연구의 1차 분석 결과를 공개했다. TACKLE 연구는 영국, 미국, 브라질, 독일, 일본, 이탈리아 등 국가 96개 사이트에서 총 903명 환자를 대상으로 진행됐다. 환자들은 경증~중등증의 코로나19 감염 환자로 입원하지 않으면서 7일 이내 증상이 있는 성인이었다. 참가자의 약 13%는 65세 이상 고령층이었으며, 90%는 기저질환 등으로 중증으로 진행될 가능성이 높은 사람들이었다. 이들은 1대 1로 무작위 배정돼 한쪽은 AZD7442(452명)를, 한쪽은 위약(451명)을 투여받았다. 1차 유효성 평가변수는 중증 코로나19으로 진행되거나 29일째까지 모든 원인으로 인한 사망한 비율이다. 822명을 대상으로 진행된 1차 분석 결과, AZD7442 투여군은 위약군보다 중증 코로나19로 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망 위험을 50% 감소해 1차 평가변수를 충족했다. 이벤트가 발생한 환자 수는 투약군이 407명 중 18명, 위약군이 415명 중 37명으로 나타났다. 증상 발생 후 5일 이내 치료를 받은 환자군을 분석한 결과에서는 AZD7442 투약군이 위약군보다 중증 진행이나 사망 위험을 67%까지 낮춘 것으로 확인됐다. 앞서 아스트라제네카는 지난 8월 발표한 PROVENT 3상 연구 결과를 통해 코로나19 예방요법으로서 AZD7442의 효능을 확인한 바 있다. 총 5197명의 코로나19 감염 위험이 높은 고위험군을 대상으로 한 임상에서 AZD7442는 위약 대비 코로나19 증상 위험을 77% 줄였다. 이어 코로나19 증상 발현 7일 이내 환자에서의 효능도 입증함으로써 AZD7442는 고위험군에서의 코로나19 예방, 경증~중등증 환자의 조기 치료에 쓰일 수 있는 근거를 마련하게 됐다. 다만 코로나19 진단을 받은 지 8일이 지난 환자에서는 AZD7442가 충분한 효과를 발휘하지 못했다. 아스트라제네카는 이 데이터를 기반으로 지난 5일 미국 식품의약국(FDA)에 AZD7442에 대한 긴급사용승인(EUA)을 신청한 상태다. 메네 판갈로스 아스트라제네카 바이오의약품 연구개발 부사장은 "장기지속형 항체 조합인 AZD7442의 이번 임상 결과로 코로나19 예방과 치료에서 AZD7442 사용을 뒷받침하는 증거가 더해졌다"라며 "AZD7442는 6개월 이상 지속적인 보호로 심각한 질병으로의 진행을 막는데 도움을 줄 수 있다"고 평했다. 한편 AZD7442는 기존 항체보다 작용 지속시간을 3배 이상 연장한 장기지속형 항체로 최소 9개월간 높은 중화항체 역가를 보여줬다. 미국 밴더빌트 대학교 메디컬센터가 발굴해 지난해 6월 아스트라제네카가 라이선스를 획득했다.

[데일리팜=어윤호 기자] 20년 만에 희귀질환 낫형세포병 치료옵션이 탄생했다. 영국 국립보건임상연구원(NICE)은 최근 노바티스의 희귀혈액질환 치료제 '아닥베오(크리잔리주맙)'를 16세 이상의 재발성 낫형세포병을 예방하는 용도에 대한 처방을 권고했다. 낫형세포병은 적혈구가 낫 모양으로 변해 작은 혈관에 덩어리가 생겨 혈관이 막히는 유전성 혈액 질환이다. 이러한 혈관 폐쇄 위기(VOC, vaso-occulusive crises)는 혈류 손실과 심각한 통증을 유발한다. 특히 혈관 폐쇄 위기의 빈도와 심각성은 예측이 어렵고, 회복도 길게는 몇 주까지 걸릴 수 있다. 아닥베오는 혈관 폐쇄로 이어질 수 있는 혈액 및 산소 공급 제한을 방지하기 위해 혈액세포의 단백질에 결합해 작용한다. 낫형세포병 예방을 위한 기존 치료법은 히드록시우레아 및 정기적인 수혈 등이 사용됐으나 중증인 환자들에게 늘 효과적이지는 않았다. 연구에 따르면 아닥베오는 기존 표준치료를 받은 사람보다 1년에 낫형세포병 위험이 유의하게 낮았고, 위약 대비 연구 기간 동안 혈관 폐쇄 위기가 나타나지 않은 환자의 비율이 2배 이상이었다. 또한 혈관 폐쇄 위기의 반도 감소는 질환의 유전자형이나 기존 표준요법 사용에 관계 없이 나타났다. 한편 이번 권고에 따르면 아닥베오는 단독 또는 히드록시우레아와 함께 사용할 수 있다. 아닥베오는 미국에서는 지난 2019년 11월, 유럽에서는 지난 2020년 10월 시판허가 받은 바 있다.

[데일리팜=정새임 기자] 최초의 KRAS 표적 항암제인 암젠의 '루마크라스(성분명 소토라십)'가 최적의 파트너를 찾기 위해 기존 약물들과의 다양한 병용 조합을 시도 중이다. 이번에는 '지오트립', '멕키니스트'와 병용한 결과를 공개했다. 암젠은 2세대 EGFR 표적 항암제 '지오트립(성분명 아파티닙)', MEK 억제제 '멕키니스트(성분명 트라메티닙)'과의 병용요법을 평가한 연구(CodeBreak101) 결과를 오는 9일 열리는 미국-유럽연합종양학회의(AACR-NCI-EORTC) 분자표적 및 암치료제 국제 컨퍼런스 본회의(plenary session)에서 발표할 예정이다. 앞서 공개된 초록에 따르면 소토라십과 아파티닙 병용요법은 이전에 루마크라스 단독 치료를 받은 5명의 환자를 포함해 KRAS G12C 변이를 보이는 비소세포폐암 환자 33명을 대상으로 진행됐다. 이들 중 10명(코호트1)은 아파티닙 20mg/소토라십 960mg을, 23명(코호트2)은 아파티닙 30mg/소토라십 960mg을 각각 투여받았다. 그 결과 객관적 반응률(ORR)은 코호트1에서 20%, 코호트2에서 35%로 나타났다. 질병통제율(DCR)은 각각 70%, 74%였다. 가장 흔한 치료 관련 이상반응은 설사, 메스꺼움, 구토 등이었으며 3등급 이상의 가장 흔한 이상반응은 설사로 두 그룹 모두에서 30% 발생했다. 이와 함께 암젠은 MEK 억제제 트라메티닙과 병용했을 때의 효과와 안전성을 확인하는 연구 결과도 공개했다. 루마크라스와 트라메티닙 병용요법은 이전에 KRAS G12C 억제 치료를 받은 환자를 포함해 KRAS G12 변이로 사전치료를 여러차례 받은 환자에서 항종양 활성을 보여줬다. 이 연구에는 비소세포폐암 환자 18명, 결장직장암 환자 18명, 기타 고형암 환자 5명 등 총 41명이 등록됐다. 최대 허용 용량은 트라메티닙 2mg/소토라십 960mg이었다. 그 결과 KRAS G12C 억제제를 사용한 적 없는 결장직장암 환자 11명 중 1명에서 부분반응이 나왔으며, 11명 중 9명인 82%가 질병통제를 달성했다. 이전에 KRAS G12C 억제제로 치료받은 경험이 있는 환자군에서는 7명 중 1명(14%)이 부분반응을 보였고, 질병통제율은 86%였다. 비소세포폐암에서는 KRAS G12C 억제제 경험이 없는 환자 20%(15명 중 3명)가 부분반응을 보였다. 질병통제율은 87%로 나타났다. 이전에 치료받았던 환자의 경우 67%가 질병 통제를 달성했다. 앞서 암젠은 대장암에서 EGFR 억제제 벡티빅스와의 병용 효과를 살펴본 연구 결과도 발표한 바 있다. 데이비드 리즈 암젠 연구개발 담당 부회장은 "환자에게 가장 좋은 치료를 제공할 수 있는 다양한 병용 조합을 모생하고 있다"라며 "향후 PD-1, SHP2와의 병용 효과를 살펴본 추가 데이터도 발표할 계획"이라고 말했다.

[데일리팜=어윤호 기자] BMS의 TYK2억제제 후보물질이 궤양성대장염 연구에서 실패했다. 관련업계에 따르면 경구용 선택적 티로신키나제2(TYK2)억제제 '듀크라바시티닙(deucravacitinib)'이 중등·중증 궤양성 대장염 환자를 대상으로 진행한 2상 연구에서 1차와 2차 평가변수 모두를 충족시키지 못했다. BMS는 최초의 경구용 TYK2억제제인 듀크라바시티닙의 위약 대비 효능과 안전성을 평가하기 위해 131명의 중등·중증 궤양성 대장염 환자를 대상으로 무작위 다기관 2상 연구 LATTICE-UC를 진행했다. 연구 결과, 위약보다 유의미하게 더 높은 관해율을 보이지 못했고 질병의 심각성이나 염증을 줄이는 데에도 실패했다. 연구의 1차 평가 변수는 12주차의 임상 관해였으며 2차 평가변수는 12주차의 조직학적 개선, 임상 및 내시경 반응 등을 포함했다. BMS가 세엘진을 인수할 당시 미국 연방거래위원회(Federal Trade Commission)가 건선치료제 시장에서의 독점을 우려해 오테즐라를 매각하는 것을 거래의 종결 조건으로 삼아 듀크라바시티닙의 개발 역시 주목 받은 바 있다. 지난 2월 듀크라바시티닙이 건선 환자를 대상으로 한 3상 임상에서 오테즐라보다 우수한 효능을 보이면서 해당 결정이 긍정적이었다고 평가됐다. 한편 이번 임상 실패로 예비 블록버스터로서 듀크라바시티닙의 행보에 타격을 받았으나 BMS는 궤양성대장염 환자에서 더 높은 용량의 듀크라바시티닙을 평가하는 2상 연구 IM011-127를 진행하고 있으며 해당 약물에 대한 기대감을 놓지 않고 있다. 이번 2상 실패에도 불구하고 BMS는 2029년 듀크라바시티닙의 매출 목표가 그대로 40억 달러(한화 약 4조 7,800억원) 이상일 것으로 평가하고 있다. 현재 듀크라바시티닙은 크론병, 건선, 루푸스 등 다양한 면역질환 환자를 대상으로 2,3상 연구를 진행하고 있다.

[데일리팜=김진구 기자] 지난 10여년간 국내에서 복합신약은 그야말로 전성시대를 누렸다. 적잖은 제품들이 수백억원대 매출로 해당 제약사에 효자노릇을 톡톡히 했다. 그러나 모든 복합신약이 성공을 거둔 것은 아니다. 복합제가 성공을 거둔 영역은 고혈압·고지혈증·당뇨병 시장에 국한되는 편이다. 이마저도 몇몇 제품을 제외한 나머지 대부분은 당초 기대에 미치지 못한 성적을 낸 것으로 확인된다. 전성기를 구가한 복합제 시장의 이면이다. ◆'복합제 명가' 한미약품, 2015년 이후 24개 품목 허가 복합신약 개발에 가장 적극적으로 나선 업체는 한미약품이다. 2009년 '아모잘탄(로사르탄+암로디핀)'으로 복합신약 전성시대의 문을 연 뒤, 2013년 '로벨리토(이르베사르탄+아토르바스타틴)'을 추가했다. 복합신약 경쟁이 본격적으로 펼쳐진 2015년 이후로는 총 24개 품목을 추가로 허가받았다. 순환기 영역에서만 '로수젯(로수바스타틴+에제티미브)', '아모잘탄큐(로사르탄+암로디핀+로수바스타틴)', '아모잘탄플러스(로사르탄+암로디핀+클로르탈리돈)', '아모잘탄엑스큐(로사르탄+암로디핀+로수바스타틴+에제티미브)' 등이 쏟아졌다. 비뇨기·호흡기 등 다른 영역에서의 복합신약 개발에도 적극적이었다. 발기부전·전립선비대증 복합제 '구구탐스(타다라필+탐스로신)', 골다공증 복합제 '라본디(라폭시펜+콜레칼시페롤)', 천식·알레르기 복합제 '몬테리진(몬테루카스트+레보세티리진)'도 한미약품이 개발한 복합신약이다. 보령제약도 2015년 이후 24개 복합신약을 허가받았다. 보령제약은 자체개발 고혈압 신약인 '카나브(피마사르탄)'에 다양한 성분을 조합하는 전략을 택했다. '듀카브(피마사르탄+암로디틴)', '투베로(피마사르탄+로수바스타틴)', '듀카로(피마사르탄+암로디핀+로수바스타틴)', '아카브(피마사르탄+아토르바스타틴)'가 이같은 전략으로 개발된 제품이다. 이어 유한양행·일동제약 각 21개, 제일약품 19개, 종근당 18개, 대웅제약 15개 등의 순이다. 업체별 주요제품은 유한양행 '트루셋(텔미사르탄+암로디핀+클로르탈리돈)', 제일약품 '로제듀오(로수바스타틴+에제티미브)', 종근당 '텔미누보(텔미사르탄+암로디핀+로수바스타틴)', 대웅제약 '크레젯(로수바스타틴+에제티미브)' 등이다. 중소형제약사 가운데선 하나제약이 복합신약 개발에 적극적이었다. 2015년 이후 16개 품목을 허가받았다. 로수바스타틴에 에제티미브가 결합된 '로스토린'이 주요 제품이다. 알보젠코리아(15개), 셀트리온제약(14개), 한국휴텍스제약(13개)이 뒤를 잇는다. ◆아모잘탄·제미메트·듀카브 등 수백억원대 효자품목 성장 국내사들이 의욕적으로 개발한 복합신약은 각 업체에 든든한 캐시카우가 됐다. 한미약품은 복합제 명가답게 가장 큰 수익을 거둬들이고 있다. 의약품 시장조사기관 유비스트에 따르면 한미약품의 복합신약들은 지난해 합계 2500억원 이상 처방됐다. '아모잘탄 패밀리' 4개 제품 1165억원, 로수젯 991억원, 라본디 120억원, 몬테리진 84억원 등이다. 한미약품의 상징과도 같은 아모잘탄 패밀리는 누적 처방액이 1조원에 육박한다. 아모잘탄은 2009년 출시 후 100개 이상 유사약물과 경쟁하면서도 여전히 상승세다. 지난 12년간 7000억원 이상 처방됐다. 국내개발 의약품 중 가장 성공한 사례로 꼽힌다. LG화학과 종근당, 보령제약, 대웅제약, 한독, 동아에스티 등도 저마다 간판 격인 복합제가 회사에 수백억원대 실적을 안겨주고 있다. 2013년 발매된 '제미메트'는 LG화학이 자체개발한 DPP-4 억제제 계열 당뇨병 신약 '제미글로'에 메트포르민을 더한 복합제다. 대웅제약이 영업에 가세한 2016년 이후 고공성장하면서 단일제 제미글로보다 존재감이 커졌다. 제미메트의 지난해 처방액은 799억원이다. 2019년 660억원에서 21% 증가했다. 출시 7년이 지났음에도 여전히 큰 폭의 성장세를 이어가는 중이다. 종근당 텔미누보는 지난해 459억원의 처방실적을 기록했다. 종근당이 개발한 첫 복합신약으로, 발매 첫해인 2013년 92억원으로 출발해 분기당 100억원 이상 처방액을 내는 알짜품목으로 성장했다. 보령제약은 카나브 기반 5개 복합제가 지난해 합계 549억원의 처방실적을 냈다. 이 가운데 듀카브가 351억원으로 가장 높은 처방액을 기록했다. 지난해 신규 출시한 듀카로·아카브도 합계 처방액 76억원으로 연착륙에 성공했다는 평가다. 이밖에 한독 '테넬리아엠', 대웅제약 '크레젯', 녹십자 '다비듀오', 휴온스 '에슈바', 동아에스티 '슈가메트' 등이 매년 수백억원대 처방액을 기록하고 있다. 제약사들은 복합제로 확보한 실탄을 글로벌 혁신신약 개발에 투입하는 선순환구조를 만들었다. ◆고혈압·고지혈증·당뇨병 시장 편중…까다로운 성공 조건 성공한 복합신약을 살피면 공통점이 발견된다. 대부분 고혈압·고지혈증·당뇨병을 타깃으로 한다는 점이다. 호흡기계·소화기계·비뇨기계 등의 영역에서도 복합신약이 일부 개발됐지만, 시장에서 성공한 제품은 손에 꼽히는 정도다. 이에 대해 제약업계에선 복합신약이 성공하려면 다소 까다로운 세 가지 조건을 모두 충족해야 하기 때문이라고 설명한다. 우선 환자가 충분히 많아야 한다. 시장규모가 가장 큰 고혈압·고지혈증 복합제를 예로 들면, 각 질환을 앓는 환자수가 각각 1200만명에 이른다. 이들 중 상당수는 이미 2제 혹은 3제 복합제를 처방받고 있어 시장이 매우 크다. 다양한 조합이 가능해야 한다는 점도 성공 조건으로 꼽힌다. 고혈압 치료제를 예로 들면 ARB , CCB, ACEi, 베타차단제, 이뇨제 등 다양한 계열로 나뉜다. 각 계열 안에서도 여러 약물이 출시됐다. ARB 계열만 해도 발사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 피마사르탄 등이 있다. 3제 고혈압 복합제를 만든다고 가정하면 무수히 많은 조합이 가능한 것이다. 제품 개발이 수월해야 한다는 것도 성공 조건 중 하나다. 고혈압·당뇨병·고지혈증은 각각 혈압·혈당·콜레스테롤 수치로 표현된다. 새로운 약물을 투여했을 때 효과를 확실히 알 수 있다는 점에서 임상시험이 비교적 수월하다. 같은 만성질환이면서도 소화기계·호흡기계·비뇨기계 질환의 경우 복합제가 그리 많지 않은 이유도 이 연장선상에서 설명된다. 환자가 주관적으로 느끼는 증상을 척도로 평가하기 때문에 임상시험이 까다롭다. 한 제약업계 관계자는 "고혈압·고지혈증·당뇨병에 비해 시장규모 자체가 크지 않은 이유도 있지만, 임상시험 자체가 어렵기 때문에 복합신약 개발이 활성화되지 않은 것으로 보인다"고 말했다. ◆연 처방액 100억원 이상 복합신약, 7개 중 1개꼴 그렇다고 모든 고혈압·고지혈증·당뇨병 복합신약이 시장에서 성공을 거둔 것도 아니다. 오히려 대부분이 기대 이하의 성적을 냈다. 시장 전체로 보면 고혈압·고지혈증·당뇨병 복합신약이 큰 수익을 남긴 것처럼 보이지만, 제품별로 따져보면 일부 제품에 수익이 집중된 것이다. 2015년 이후 허가받은 고혈압·고지혈증·당뇨병 관련 복합신약 124개 가운데 지난해 100억원 이상 처방실적을 기록한 제품은 18개에 그친다. 7개 중 1개 정도만 성공을 거둔 셈이다. 용량과 무관하게 제품별로 집계한 수치다. 반면, 연간 처방액이 10억원에도 미치지 못하는 제품이 56개에 달한다. 복합신약 중 절반가량은 당초 기대에 못 미치는 성적을 내고 있는 것이다. 흥미로운 사실은 이들 중 상당수가 당뇨병·고지혈증 복합제라는 점이다. 제일약품 '리피토엠(메트포르민+아토르바스타틴)'이 그나마 9억원의 처방액을 기록했고, 나머지는 모두 7억원 미만이다. 제약업계에선 현장에서의 처방 경향을 제대로 짚지 못했기 때문이라고 설명한다. 한 제약업계 관계자는 "한동안 다양한 질환을 동시에 치료하는 복합신약 개발 시도가 이어졌다. 결과적으로 고혈압·고지혈증 복합제는 크게 성공한 반면, 당뇨병·고지혈증 복합제는 실패했다"고 설명했다. 그는 "고혈압·고지혈증은 순환기내과 전문의가, 당뇨병은 내분비내과 전문의가 주로 본다. 같은 만성질환이지만 진료·처방하는 의사가 다르기 때문에 당뇨병·고지혈증 복합제의 처방빈도도 낮은 것으로 보인다"고 말했다. 그는 "고혈압·고지혈증은 컨트롤이 되면 약을 잘 바꾸지 않는 반면, 당뇨병은 여러 약을 바꿔쓰면서 조절하는 경향이 있다. 이러한 점도 당뇨병·고지혈증 복합제의 실패 이유로 설명된다”고 덧붙였다.