해외가 바라본 한미…"하나는 잃고, 하나는 얻었다"

• 1상단계 RAF 억제제 HM95573 개발행보 지켜봐야

"대한민국의 #한미약품이 하나를 잃고 하나를 얻었다."

미국의 의약 전문지 피어스파마(Fierce Pharma)가 9월 30일자로 보도한 외신 기사의 첫 문장.

피어스파마지는 로슈 그룹의 #제넨텍과 1조원 규모의 항암제 기술수출 계약을 성사시켰지만, 또다른 빅파마인 베링거인겔하임으로부터 계약해지를 통보받은 지난주 한미약품 사태를 상세히 보도했다. 베링거인겔하임과 계약종료건이 알려진 이후 한미약품 주가가 18% 급락했다는 소식도 포함됐다.

베링거인겔하임은 이번 결정의 공식적인 사유로 시장성을 들었지만, 사실상 업계에서는 #올무티닙(HM61713)의 안전성 문제와 연관된다는 시각이 지배적인 듯하다.

같은 날 엔드포인츠 뉴스(Endpoints News) 역시 베링거인겔하임이 피험자 사망을 포함한 중증 이상반응 사례를 접한 뒤 개발중단을 결정했다고 보도했다.

임상연구 도중 환자가 사망하는 사례가 처음 발생한 것은 아니지만, 지난해 7월 계약 당시만 하더라도 연구개발(R&D) 분야의 보증수표로서 국내외적으로 올무티닙에 거는 기대가 상당했기에 실망도 그만큼 컸던 것으로 보여진다.

그만큼 올무티닙은 한미약품이라는 단일 기업보다, 제네릭 비즈니스를 넘어 자체 개발신약으로 이행해 가는 대한민국 제약산업의 상징으로 인정받아 왔기 때문이다.

이번에 문제가 된 스티븐-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome, SJS)과 독성표피괴사융해(Toxic epidermal necrolysis, TEN)는 심한 급성 피부 점막 반응의 일종으로, 광범위한 피부괴사 및 점막침범을 특징으로 하며 대부분 약물에 의해 발생하는 것으로 알려졌다.

침범한 체표면적을 기준으로 피부박탈이 10% 미만이면 스티븐-존슨 증후군, 30%를 넘으면 독성표피괴사융해로 구분하는데, 각각 50% 이상과 80~95%에서 약물이 주요한 발병 원인으로 지목된다.

대표적인 약제로 설포나마이드(sulfonamide)와 코트리목사졸(cotrimoxazole) 같은 항생제, 페니토인(phenytoin), 카바마제핀(carbamazepine), 페노바비탈(phenobarbital) 등 항경련제와 NSAIDs의 일종인 톡시캄(oxicam) 유도체, 알로푸리놀(allopurinol) 등이 자주 거론되며, 약물과 연관된 항원을 표현하는 각질형성세포에 대한 세포독성 면역반응에 의해서도 증상이 발생할 수 있다.

식품의약품안전처는 금일 오전 11시 브리핑을 열고, 올리타(올무티닙)의 허가를 유지하겠다는 중앙약사심의위원회 회의 결과를 발표했다. 계약금 및 마일스톤으로 선지급 받은 6500만 달러(약 715억원)만을 유지하게 된 한미약품 역시 기존 베링거인겔하임이 진행하던 글로벌 임상시험을 넘겨받아 독자적으로 진행해 나간다는 입장이다.

이제 남아있는 가능성을 점쳐보자. 해외 시장은 어느덧 제넨텍이 8000만 달러(878억원)의 계약금을 지불하고 사간 한미약품의 또다른 신약후보물질에 촉각을 곤두세우고 있다. 제넨텍은 지난주 한국을 제외한 글로벌 시장에서 pan-RAF 억제제 '#HM95573'의 개발 및 상업화를 독점하는 조건으로 8000만 달러를 지급한 상황.

현재 1상임상 단계인 이 약이 최종개발 및 상업화 등에 성공할 경우 한미약품은 단계별 마일스톤으로 8억 3000만 달러(약 9117억원)를 지급받게 된다.

즉 HM95573은 세포 내 신호전달을 매개하는 미토겐 활성화 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinases, MAP kinase) 중 하나로서 암 발생에 깊이 관여한다고 알려진 RAF를 아형에 관계없이 고루 억제하는 약제인 셈이다.

로슈는 이미 MEK 억제제 코텔릭(코비메티닙)과 BRAF 억제제 젤보라프(베무라페닙) 등 MAPK 신호전달경로와 관련된 약제 개발에 힘을 쏟아왔다. HM95573의 경우 제넨텍이 관련 임상 및 바이오마커 연구에 합류한 가운데 내년경 1b상 임상에 착수한다는 계획.

제넨텍의 종양학 개발사업부 키니 호른(Kinney Horn) 사장은 "전체 암종의 약 30%가 RAS 돌연변이를, 췌장암과 대장암, 비소세포폐암의 22%가량이 KRAS 돌연변이를 보유하고 있다"며, "아직까지 암치료의 수요를 충족시키지 못한 주요 타깃으로서 잠재력이 크다고 믿는다"고 변함없는 기대감을 피력했다.

향후 한미약품이 독자 개발하게 될 올무티닙과 또다른 표적항암제 HM95573이 어떤 행보를 보일지 관심을 갖고 지켜봐야 할 듯 하다.