유한양행은 올해 미국암학회(AACR 2019)에서 2건의 포스터 발표를 진행한다. 그간 시장에 공개되지 않았던 초기단계 후보물질 2종의 신규 데이터다. 각각의 후보물질은 세부 기전은 다르지만 면역항암제와 병용 시 시너지 효과가 예상된다는 공통점을 갖는다. 유한양행은 최근 얀센, 길리어드 등 빅파마들과 연달아 기술이전 계약을 체결하면서 연구개발(R&D) 전문기업으로 변화를 시도 중이다. 올해 초 길리어드가 사간 비알콜성지방간염(NASH) 후보물질이 프로젝트명조차 정해지지 않은 초기 탐색단계였다는 점에서 새로운 계약체결에 대한 기대감도 제기된다. ◆YH25248, 동물실험 결과 PD-L1 항체와 시너지 효과 확인 2일(현지시각) 포스터 세션에서 소개되는 'YH25248'은 선택적 PI3K 델타 저해제다. 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K)는 세포 내에서 일어나는 수많은 반응에 관여하는 인산화효소다. 세포 표면의 여러 수용체들과 세포 내 종양유전자(oncogene)들을 연결하는 역할을 담당한다. 여러 암종에서 과활성화 되어있는 대표적인 신호전달체계로 알려지면서 이를 표적하는 항암제 개발시도가 활발하다. 그 중 PI3K 델타는 B세포 분화와 조절T세포 활성을 촉진하는 것으로 보고된 바 있다. 유한양행 연구진은 조절T세포 매개 면역억제반응이 면역관문억제제의 저항기전으로 여겨진다는 데 주목하고, YH25248와 PD-L1 항체의 병용요법을 평가했다. 효과적인 PI3K 델타 저해제와 면역관문억제제를 함께 투여한다면 항암면역작용을 강화시킬 수 있다는 가정에서다. 마우스모델에 대한 YH25248을 투여한 결과, 조절T세포 대비 CD8+T세포의 비율을 증가시킴으로써 종양성장을 억제하는 것으로 나타났다. 연구진은 "동물실험을 통해 YH25248가 PI3K 델타의 작용을 강력하고 선택적으로 억제하는 것으로 확인됐다"며 "PD-L1 항체와 병용 투여할 경우 암세포의 성장을 늦추고, 치료반응을 높일 수 있음을 시사한다"고 판단했다. ◆YH29143, 동물실험서 대장암 성장억제 효과 확인 3일(현지시각) 오전에는 새로운 TIGIT 항체 'YH29143'의 시험관(in vitro) 실험 결과가 공개된다. TIGIT(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains)은 조절T세포와 기억T세포, NK세포에 높게 분포하는 T세포수용체다. 오늘날 암치료에 활발하게 사용되는 CTLA-4, PD-1, PD-L1 억제제가 개발된 이후 종양면역에 관여하는 면역관문으로 새롭게 발견되면서 이를 타깃하는 항체개발 시도가 활발하게 이뤄지고 있다. 유한양행 연구진은 동물실험을 통해 YH29143이 마우스 모델에서 대장암 성장 억제현상을 확인했다. YH29143이 T세포 활동력을 높이고 조절T세포 활동을 억제한 데 따른 결과다. PD-L1과 병용투여 시 종양성장 억제 효과가 배가되는 것으로 나타났다. 연구진은 "YH29143이 T세포 활동을 강화하고 조절T세포의 활동을 효과적으로 억제하는 것으로 관찰됐다"며 "PD-L1 항체와 시너지 효과를 낼 것으로 기대된다"고 정리했다.

스톡옵션(주식매수선택권)을 행사한 셀트리온헬스케어 김 차장이 지난해 80억원 보수총액을 기록했다. 신라젠 배 부장은 주식매수선택권 행사이익 등으로 50억원의 소득을 챙겼다. 비임원이지만 임원 보수를 넘어섰다. 퇴직금과 주식매수선택권 행사이익을 제외한 순수 보수가 가장 많은 현직 임원은 39억원의 김태한 삼성바이오로직스 사장이다. 지난해부터 상장기업은 등기임원이 아어도 보수가 5억원 이상인 상위 5명을 공개하도록 의무화됐다. 제약바이오업체 사업보고서를 보면, 김은수 셀트리온헬스케어 차장은 79억7700만원의 2018년도 보수총액을 기록했다. 대부분은 스톡옵션 행사이익이다. 김 차장의 주식매수선택권 행사이익 78억6700만원은 수차례 주주총회 결의로 부여받은 스톡옵션 행사 가격(1만1330~1만1537원)과 행사 당시 주가(8만6100~10만9000원) 차이에 행사수량(8만4272주)을 곱해 산출했다. 스톡옵션은 일정 기간 자사주를 사전에 약정된 가격(행사가)으로 살 권리를 주는 인센티브 제도다. 이외도 셀트리온헬스케어 이희두 과장(44억원), 최주식 차장(24억원), 현태은 차장(24억원)도 스톡옵션 행사로 수십억원대의 보수총액을 보였다. 셀트리온 이승기 차장과 박나래 과장도 스톡옵션 행사 등으로 지난해 각각 25억원, 17억원 보수총액을 기록했다. 기우성 셀트리온 대표는 3월 주총에서 "스톡옵션 현황을 보면 팀장급에 20억원 정도가 부여되는데 많다고 볼 수 없다"며 "우수 인재를 잡기 위한 방안 중 하나인데 이들이 200억원, 2000억원 가치를 낼 수 있다고 본다"고 강조했다. 신라젠에서도 고액 연봉자가 나왔다. 퇴직한 배진섭 신라젠 부장은 스톡옵션 행사 등으로 50억4000만원의 보수를 받았다. 이중 49억2500만원이 주식매수선택권 행사이익이다. 제약바이오 연봉 1위 삼성바이오 김태한 사장 '39억' 한편 김태한 삼성바이오로직스 사장은 현직 국내 제약바이오기업 임원 중 가장 많은 보수를 받았다. 김 사장은 지난해 급여 9억1400만원와 상여금 28억3400만원을 수령했다. 회사는 "1·2공장 안정적 가동 및 3공장 완공으로 연간 CMO 생산능력 세계 1위를 달성하고 신규사업 경쟁력을 확보한 점 등을 감안해 상여금을 산정했다"라고 설명했다. 퇴직금까지 포함하면 이웅열 전 코오롱생명과학 회장이 가장 많은 43억2200만원의 보수를 받았다. 이 회장은 급여 11억원, 퇴직소득 31억7217만원을 지급받았다.

상장 제약사들이 2018년 외형증가를 이뤄냈지만, 수익성 악화가 지속되면서 고민에 빠졌다. 이는 전반적으로 제약사들이 연구개발 투자를 늘리면서 판 돈에 비해 손에 넣는 건 적었기 때문이다. 특히 복지부가 공동생동 품목에 약가인하를 공표한지라 이익률 하락은 향후 경영활동에 부담이 될 것으로 보인다. 1일 데일리팜이 72개 제약사가 전자공시시스템에 공개한 2018년 영업실적(연결 재무제표)을 분석한 결과, 총 매출액은 5.8% 증가했으나 영업이익은 -17.5%로 하락했다. 영업이익이 두자리수 하락세를 보인데는 대형제약사들의 영향이 컸다. 10대 제약사 중 영업이익이 전년에 비해 증가한 제약사는 한미약품(1.7%↑), 동아에스티(65.2%↑), JW중외제약(21.6%↑) 등 3곳에 불과했다. 더구나 한미는 영업이익은 소폭 증가했지만 당기순이익은 전년대비 50.5% 줄어 수익성이 나아졌다고 보기 어렵다. 유한양행(-43.5%↓), GC녹십자(-44.5%↓), 광동제약(-5.0%↓), 대웅제약(-36.9%↓) 등 빅4가 모두 영업이익이 크게 떨어졌다. 셀트리온(-33.3%↓), 삼성바이오로직스(-15.6%↓) 등 대표 바이오사들의 영업이익 실적도 나빠졌다. 다만 셀트리온은 영업이익 3386억원으로 조사대상 기업 중 유일하게 1000억원이 넘었고, 2위와 격차도 컸다. 10위권 밖 제약사 가운데서도 일양약품(-23.8%↓), 경보제약(-27.9%↓), 알보젠코리아(-9.0%↓), 신풍제약(-16.2%↓) 등이 전년에 비해 영업이익이 마이너스 증가세를 보였다. 영업이익 향상을 위해서는 의약품 개발 투자비나 판매관리비를 줄이고, 상품매출 비율을 줄여야 하지만 현실은 녹록치 않다. 대형 제약사를 중심으로 판매관리비 지출은 감소세이긴 하나, 신약개발 비용이 늘고 있는데다 국내 시장 매출 성장을 위해 수입의약품 도입비율을 늘리고 있어 당분간 수익성을 끌어올리기는 쉽지 않아 보인다. 더구나 정부의 약가인하 발표는 수익성 악화에 기름을 붓는 요인으로 작용할 공산이 크다. 단독생동을 해야만 약가가 유지되는만큼 생동시험 투자비는 늘어나고, 약가가 떨어진 약품의 이익은 그 폭만큼 떨어질 것으로 분석되기 때문이다. 그래도 대형 제약사들은 품목 구조조정을 통해 약가인하 충격을 견딜 수 있지만, 생산과 영업 모두 위탁비율이 높은 중소 제약사의 경우 약가인하로 인한 경영악화가 가속화될 전망이다. 영업이익이 두자리수나 떨어졌지만, 작년 제약사들의 외형은 그래도 커졌다. 특히 1조원 클럽에 대웅제약(1조314억원), 한미약품(1조159억원)이 가입하면서 매출 1조원을 넘는 제약사는 5곳으로 늘어났다. 올해는 셀트리온과 종근당도 매출 1조원을 넘길 것으로 보여 제약의 외형 증가세는 지속될 전망이다. 상장사 72개사의 당기순이익은 1조2467억원으로 전년대비 2.1% 증가했다. 이번 조사대상에는 기업분할과 결산일 변경으로 각각 전년도와 직접 실적비교가 어려운 제일약품과 유유제약은 제외됐다. 한편 10대 대형제약사 중 3위를 차지한 광동제약의 경우 유통 매출 비중이 높아 외형 상위권에 포진돼 있고, 8위권인 동아ST는 비상장회사인 동아제약 매출이 빠져 있어 이를 합산할 경우 실질적인 매출액은 5대 제약사에 랭크될 것으로 추정된다.

제약바이오주 거품 논란은 어제 오늘 일이 아니다. 주가에 '미래 가치'가 적절히 반영됐는지에 대한 논쟁은 업계 특성상 지속될 수 밖에 없다. 신약 모멘텀이 전부라고 할 수 있는 바이오벤처는 더욱 그렇다. 특히 수년간 적자를 내면서도 수조원의 시가총액을 가진 바이오벤처는 늘 논란 거리다. 5조원 시총을 넘나들고 있는 신라젠과 바이로메드가 관련 이슈 중심에 서는 이유다. 바이오벤처 버블 논쟁 '그때는 맞고 지금은 틀리다' 시총은 말그대로 시장에서 매기는 기업의 가치다. 주식 가치를 판단할 때 쓰이는 주요 잣대 중 하나인 PER(주가수익비율)를 보자. 시총을 순이익으로 나눈 PER는 마이너스면 보통 표기하지 않는다. 작을수록 저평가(매수 타이밍)라는 기본적인 분석에 위배되기 때문이다. 3월 29일 종가 기준 시총 1조원 이상 제약바이오기업의 PER를 보면 마이너스가 속출한다. 셀트리온제약(-200.78배), 영진약품(-199.69배), 바이로메드(-146.38배), 대웅제약(-138.44배), 신라젠(-80.50배), 코오롱티슈진(-52.29배), 제넥신(-50.90배), 에이비엘바이오(-11.65배) 등이 그렇다. 플러스 PER 기업도 수치가 높다. PER가 5이하면 기업 내용 상관없이 '저평가 및 매수 타이밍'으로 평가되지만 해당 기업은 없다. 그나마 가까운게 20 정도다. 셀트리온헬스케어(823.44배), 한올바이오파마(539.03배), 한미사이언스(278.39배), 한미약품(154.83배), 삼성바이오로직스(94.33배), 삼천당제약(71.16배), 셀트리온(67.05배), 메지온(63.28배), 녹십자홀딩스(58.42배), 유한양행(52.60배), 녹십자(49.23배), 메디톡스(47.31배), 종근당(25.37배), 휴젤(21.76배)순으로 PER가 높았다. 이런 특성에 바이오벤처의 치솟는 몸값을 단순한 시장 논리로 접근하기는 어렵다는 주장이 나온다. 증권가 관계자는 "바이오 기업에 대한 일방적인 고평가 주장은 지나친 일반화 오류"라며 "제약 바이오 밸류에이션은 '현재 없는 것'에 대한 가치 산출로 매출액과 이익에만 의존해선 안된다"고 조언했다. 바이오벤처 속속 기술수출…묻지마 주가 급등 'NO' 바이오벤처 주가가 늘상 고평가 논란에 휩싸이고 있지만 막연한 미래 가치만을 요구하진 않는다. 일부는 기술수출로 성과를 내고 있다. 올해만 봐도 레고켐바이오와 올릭스가 각각 4억400만 달러, 807억원 규모의 라이선스 계약을 맺었다. 주의할 점은 기술수출 자체가 '묻지마 주가 급등'으로 연동되는 경우다. 기술수출에도 가치 판단 잣대가 있다. 같은 기술수출 이름표를 달고 있지만 계약금, 파트너 등은 천차만별이다. 기술수출 업체나 LO 후보 기업의 라이선스 계약시 따져봐야할 요소가 많다는 얘기다. 같은 기술수출…계약금·파트너 등 천차만별 기술수출 규모와 계약금 기준 역대 1위는 한미약품의 사노피(프랑스계)향 당뇨신약 3종이다. 계약 당시 계약금 4억 유로를 포함해 전체 39억 유로에 라이선스 계약을 맺었다. 현재는 계약 수정 등으로 계약금 2억400만 유로, 전체 28억2400만 달러로 축소된 상태다. SK바이오팜은 전체 규모에서 계약금 비중이 가장 높은 계약을 이뤄냈다. SK바이오팜은 올해 2월 미국 식품의약국(FDA) 허가 심사가 진행 중인 뇌전증 신약을 기술이전했다. 파트너는 스위스 아벨테라퓨틱스다. 계약금은 귀책사유로 인한 계약 수정 외에는 반환 의무 없는 확정 금액으로 평가받는다. 동아에스티는 후보물질탐색 단계에서 라이선스 계약 이정표를 세웠다. 2016년말 면역항암제 MerTK저해제를 미국 애브비바이오에 5억2500만 달러에 수출했다. 계약금도 전체의 7.62%인 4000만 달러다. 후보물질탐색 단계에서 세운 최대 규모 기술이전이다. 크리스탈지노믹스도 캐나다 앱토즈에 급성골수성밸혈병(CG-806)을 두 차례 기술수출하면서 총 4억2800만 달러 계약을 성사시켰다. 단 계약금은 1%가 채 안되는 400만 달러다. 기술 이전 파트너도 제각각이다. 한미약품은 사노피, 얀센, 제네텍, 릴리, 베링거인겔하임 등 글로벌 빅네임 제약사와 수출 계약을 맺었다. 유한양행과 동아에스티도 각각 얀센과 애브비바이오와 손을 잡았다. 일부는 국내에 잘 알려지지 않은 외국 바이오벤처와 파트너십을 맺었다. 지난해 12월 코스닥 입성 후 몸값이 치솟고 있는 에이비엘바이오의 경우 트리거테라퓨틱스와 11억 달러가 넘는 기술이전 계약을 맺었다. 트리거테라퓨틱스는 한때 실체, 지배구조 논란에 휩싸였다. 트리거는 지난해 4월 로슈, 스펙트럼, 소렌토 등의 기업에서 신약개발 경험을 보유한 조지 위(George Uy)가 미국 벤처다. 유망 후보물질을 발굴해 임상과 개발에 집중하는 NRDO(No Research Development Only) 모델을 지향한다. 생소한 비즈니스 모델과 트리거의 자본금 등이 실체 논란을 부추겼다. 최근에는 한독이 트리거에 지분 투자를 하며 실체 논란에서 한발 비켜난 모양새다. 기술수출 신약 개발 완성 아니다 기술 수출은 몸값을 올리는 지름길이지만 장밋빛 미래만 점쳐서는 안된다. 기술수출 후 계약 파기 및 수정 사례가 비일비재하기 때문이다. 한미약품은 기술이전 선구자인 만큼 우여곡절도 많다. 한미약품은 2011년 미국 아테넥스와 경구용 항암제 오락솔의 기술을 이전한 것을 시작으로 총 11개의 신약의 기술수출 계약을 맺었다. 이중 3개 계약이 파기됐다. 올해도 릴리향 BTK 억제제 권리가 반환됐다. 8개는 정상 가동중이다. 코오롱생명과학 인보사의 경우 일본계 미즈비시다나베와 계약 파기 후 먼디파마와 새 계약이 이뤄졌지만 최근 성분 논란으로 미국 3상이 잠정 중단됐다.

제넥신은 미국암학회(AACR 2019) 기간 중 'HyFc' 플랫폼기술을 접목한 면역항암제 '하이루킨-7(GX-I7)'의 신규 데이터 2건을 선보인다. 건강한 사람을 대상으로 '하이루킨-7'을 투여반응을 평가한 1상임상과 마우스모델에서 면역조절반응을 확인한 전임상 결과다. 제넥신은 이번 AACR 학회를 시작으로 연내 하이루킨-7의 다양한 임상결과 발표를 앞두고 있다. 연내 고형암 환자를 대상으로 하이루킨-7을 투여한 1b상임상의 중간결과를 공개한다고 예고했다. 제넥신은 지난해 글로벌 피어그룹인 넥타가 인터루킨 계열 항암제와 면역항암제 병용임상의 부정적인 데이터를 발표한 이후 주가가 동반하락하는 어려움을 겪었다. 고형암 환자에서 하이루킨-7 투여 후 T세포수 증가 소견이 관찰된다면, 향후 병용임상 성공 가능성이 높다는 관측이 제기된다. ◆하이루킨 초기임상서 면역세포↑...치료가능성 시사 제넥신은 1일(현지시각) 오전 포스터 세션에서 하이루킨-7의 1상임상 결과를 발표했다. 건강한 피험자를 대상으로 하이루킨-7을 피하 또는 근육주사한 뒤 절대림프구수(ALC)를 측정한 연구 결과다. ALC는 다양한 종류의 고형암에서 사망률과 연관성을 갖는다. ALC가 많을수록 사망 위험이 낮아진다고 알려졌다. 한달 전 AACR 홈페이지에 초록이 공개됐을 당시에는 제목만 언급되고 구체적인 내용이 확인되지 않아 궁금증을 자아낸 바 있다. 하이루킨-7은 인체 면역기능에 중요한 역할을 담당하는 인터루킨-7에 제넥신의 지속형 원천기술(HyFc)을 융합한 항암신약이다. 그간 인터루킨-7은 반감기가 짧아 암환자의 면역치료에 적용하기에 어려움이 많았다. 제넥신은 자체 개발한 플랫폼기술을 접목해 기존 한계를 극복하려는 노력을 기울여 왔다. 이번 1상임상에서는 건강한 피험자 10명에게 하이루킨-7 20μg/kg과 60μg/kg 피하주사 또는 60μg/kg 근육주사한 뒤 약물동태학과 안전성, 내약성 등을 평가했다. 투여반응에 따라 피하주사에서 근육주사로 변경하고, 차츰 용량을 증량하는 방식이다. 공개된 데이터에 따르면 하이루킨-7은 뛰어난 내약성을 나타냈다. 하이루킨-7을 투여받은 피험자 중 암면역치료의 대표적인 부작용으로 알려진 사이토카인방출증후군(CRS)이 발생한 사례는 없었다. 가장 흔한 부작용은 주사부위반응으로, 대부분 자연히 해결됐다. ALC는 하이루킨-7 투여용량과 비례하는 경향을 보였다. ALC 평균 수치는 하이루킨-7 투여 3주 후 최대치에 도달하고, 56일의 관찰기간 동안 지속됐다. 연구진은 "하이루킨-7 투여 후 CD4+와 CD8+ T세포의 Ki-67 발현이 증가하면서 림프구수가 늘었다. 피하주사와 근육주사 모두 안전성과 내약성에 문제가 없었다"며 "향후 T세포 면역이 손상된 암환자에서 활용될 가능성을 나타낸다"고 결론 내렸다. 제넥신은 올해 미국면역암학회(SITC 2019)에서도 하이루킨-7 관련 데이터 발표를 앞두고 있다. 고형암 환자들을 대상으로 실시한 1b상임상 결과다. 업계는 정상인을 대상으로 실시한 1a상임상 결과에서처럼 암환자들에게서도 하이루킨-7 투여 후 T세포수 증가가 확인될 경우, 다양한 종류의 병용임상에서 긍정적 결과가 도출될 확률이 높다고 관측한다. ◆하이루킨 전임상 데이터, 종양미세환경 작용원리 입증 3일에는 하이루킨-7의 전임상 데이터가 포스터 세션에서 공개된다. 제넥신은 지난해 미국암학회(AACR 2018)에서 처음으로 하이루킨-7의 전임상 데이터를 소개했다. 당시 동물모델에서 항암효과와 종양침윤림프구(TIL) 증가를 확인했다고 밝혔다. 하이루킨-7이 혈중 T세포를 증가시키고, 케모카인 수용체 발현을 통해 암세포로 유도해 TIL을 대폭 증가시켰다는 설명이다. 올해 공개된 하이루킨-7 데이터는 쥐모델에서 면역관문억제제, 사이클로포스파미드와 병용했을 때 종양억제 효과를 확인했다. CD8+T세포에서 면역증강에 유리한 종양미세환경을 유도해 항암작용을 나타내는 원리다. 연구진은 "하이루킨-7 단독요법이 다양한 종류의 고형암에 적용 가능하다. 면역관문억제제나 항암화학요법과 병용할 경우 면역증강에 유리한 종양미세환경을 조성해 항암작용을 높일 수 있다"고 정리했다. 종양미세환경을 극복하고, 면역항암제와 병용하는 방식으로 기존 항암치료의 반응률을 개선한 점은 최근 전 세계적인 암연구 방향과 일치한다는 평가가 나온다.

적절한 '미래가치반영'일까. '적자' 바이오벤처 시가총액이 전통제약사를 추월하고 있다. 신약 개발 기대감이 '불확실성(임상 실패 등)' 리스크를 상쇄하며 마땅한 매출 없이도 전통제약사 몸값을 넘거나 어깨를 나란히 하는 현상이 증가하고 있다. 바이오벤처 주가 널뛰기 현상도 지속되고 있다. 고정 매출을 가진 전통제약사에 비해 1년 최저가와 최고가 격차가 상대적으로 크다. 신약 개발 '한 방'에 기업 가치 전세를 역전시킬 수 있는 바이오벤처 특성이 반영된 결과로 분석된다. 바이오벤처 대장주 신라젠은 5개월새 주가 변동이 2.3배를 넘어섰다. 데일리팜은 3월 29일 종가 기준 시총 1조 이상을 기록한 주요 제약바이오기업의 1년 주가 변동 현황을 살펴봤다. 집계 결과 시총 1조 이상 기업은 23곳(코스피 11곳, 코스닥 12곳)이다. 코스피에는 한미약품, 유한양행, 대웅제약, 녹십자, 종근당 등 전통제약사가, 코스닥은 신라젠, 바이로메드, 코오롱티슈진, 제넥신, 에이비엘바이오, 메지온 등 바이오벤처가 다수 포진됐다. 시총 규모는 한미약품(5조2952억원), 신라젠(4조5243억원), 바이로메드(4조4646억원)가 비슷했다. 유한양행(3조665억원)과 메디톡스(3조3023억원), 대웅제약(2조1319억원)과 코오롱티슈진(2조1021억원) 등은 각각 3조원대, 2조원대 시총을 기록했다. 1조 이상 2조원 미만 기업은 한올바이오파마(1조7788억원), 녹십자(1조6887억원), 영진약품(1조2181억원), 녹십자홀딩스(1조1334억원), 종근당(1조578억원), 셀트리온제약(1조8873억원), 제넥신(1조7358억원), 휴젤(1조6474억원), 에이비엘바이오(1조3659억원), 메지온(1조1960억원), 차바이오텍(1조1231억원), 삼천당제약(1조390억원) 등이다. 일부 바이오벤처, 수년간 적자에도 시총 고공행진 신라젠(2018년 연결 영업손실 590억원), 바이로메드(연결 212억), 코오롱티슈진(개별 329억원), 제넥신(개별 381억원) 등은 마땅한 매출 없이 수년간 적자 행진을 하고 있지만 시총 1조원 이상 기업에 이름을 올렸다. 신라젠, 바이로메드의 경우 한미약품을 제외하고 전통제약사 시총을 모두 넘어섰다. 양사 모두 핵심 신약후보물질이 3상 단계에 있다. 신라젠(간암)은 펙사벡 무용성평가, 바이로메드는 VM202(당뇨병성신경병증) 3상 결과가 올해 발표될 예정이다. 다만 몸값에 큰 영향을 주는 실적 턴어라운드(흑자 등)나 기술 이전은 아직이다. 이들보다 시총이 1조원 이상 작은 유한양행의 경우 지난해 1조원 이상 매출과 기술수출 2건을 올렸다. 에이비엘바이오의 경우 지난해 12월 상장 이후 석달여만에 시총이 1조원을 넘어섰다. 국내외 제약사와 크고 작은 기술제휴를 맺으면서 몸값이 수직상승했다. 주가 널뛰기 현상, 코스닥 바이오벤처 주도 주가 널뛰기 현상은 바이오벤처가 몰린 코스닥 기업에서 자주 목격된다. 한미약품 시총은 1년전(2018년 3월 30일) 5조8181억원에서 8.99% 감소하며 등락률이 10%에도 못 미쳤다. 반면 신라젠(7조2967억원→4조5243억원)과 바이로메드(3조5886억원→4조4646억원)는 각각 -39.91%, 24.41% 큰 폭으로 변했다. 신라젠과 바이로메드는 1년전 2배 이상 시총 차이가 났지만 현재는 비슷한 규모가 됐다. 신라젠과 바이로메드의 등락 속에 한미약품 등 3개사는 1년만에 비슷한 시총군이 됐다. 1년 최저가와 최고가 격차가 2배 이상인 바이오벤처도 많았다. 신라젠(4만6300원/10만7100원, 2.31배), 휴젤(23만8100원/63만6000원, 2.67배), 에이비엘바이오(1만3650원/3만1950원, 2.34배), 메지온(5만1700원/13만8400원, 2.68배), 차바이오텍(1만2950원/2만6800원, 2.07배) 등이 그렇다. 코스피에서는 회계 이슈를 겪은 삼성바이오로직스(28만5500원/58만4000원, 2.05배)만 2배 이상 격차가 났다. 최저가와 최고가 발생 기간 역시 바이오벤처가 짧았다. 차바이오텍의 경우 최저가와 최고가가 두달도 안돼 발생했다. 주식시장별로 구분하면 코스닥 종목의 경우 최저가와 최고가 발생 기간이 셀트리온헬스케어 6개월 20일, 신라젠 4개월 24일, 바이로메드 4개월 1일, 메디톡스 3개월 15일, 코오롱티슈진 3개월 27일, 셀트리온제약 6개월 2일, 제넥신 8개월 23일, 휴젤 6개월 9일, 에이비엘바이오 3개월 2일, 메지온 1년, 차바이오텍 1개월 26일, 삼천당제약 4개월 14일 등으로 나타났다. 코스피는 셀트리온 1년, 삼성바이오로직스 4개월 29일, 한미약품 6개월 11일, 한미사이언스 2개월 23일, 유한양행 5개월 5일, 대웅제약 6개월 19일, 한올바이오파마 5개월 5일, 녹십자 5개월 14일, 영진약품 6개월 6일, 녹십자홀딩스 6개월 11일, 종근당 6개월 10일이다. 시총은 말그대로 시장에서 매기는 기업의 가치다. 이 때문에 주가에 대한 고평가 및 저평가에 대한 잣대도 많다. 시가총액을 순이익으로 나눈 PER(주가수익비율)도 주요 잣대 중 하나다. PER가 5이하라면 기업 내용 상관없이 저평가라고 판단해 매수 타이밍으로 평가된다. PER가 5배라면 인수에 투입한 자금을 5년 만에 뽑아낸다는 뜻이다. 시총 1조원 이상 제약바이오기업의 PER를 보면 업종 특성상 마이너스 및 고평가 PER가 많다. PER가 마이너스면 보통 표기하지 않는다. 작을수록 저평가라는 기본적인 분석에 위배되기 때문이다. 다만 신약 개발 바이오벤처 특성상 마이너스 PER는 흔한 현상이다. 마이너스 PER는 낮을수록 고평가라고 보면 된다. 23곳 PER를 보면 셀트리온제약(-200.78배), 영진약품(-199.69배), 바이로메드(-146.38배), 대웅제약(-138.44배), 신라젠(-80.50배), 코오롱티슈진(-52.29배), 제닉신(-50.90배), 에이비엘바이오(-11.65배) 등은 마이너스다. 나머지는 셀트리온헬스케어(823.44배), 한올바이오파마(539.03배), 한미사이언스(278.39배), 한미약품(154.83배), 삼성바이오로직스(94.33배), 삼천당제약(71.16배), 셀트리온(67.05배), 메지온(63.28배), 녹십자홀딩스(58.42배), 유한양행(52.60배), 녹십자(49.23배), 메디톡스(47.31배), 종근당(25.37배), 휴젤(21.76배)순으로 PER가 높았다.

코오롱생명과학과 코오롱티슈진의 주가가 가격제한폭까지 떨어졌다. 코오롱생명과학의 유전자치료제 ‘인보사케이’의 유통판매중지 소식에 2개 회사의 시가총액이 9000억원 가량 사라졌다. 1일 11시30분 기준 코오롱생명과학의 주가는 전 거래일보다 29.92% 떨어진 5만2700원에 거래가 진행 중이다. 인보사케이의 판매중지 여파로 가격제한폭까지 주가가 내려갔다. 이와 관련 식품의약품안전처는 지난달 31일 인보사케이의 주성분 중 1개 성분이 허가 당시 제출한 자료에 기재된 세포와 다른 세포인 것으로 추정돼 코오롱생명과학 측에 제조·판매 중지를 요청했다고 밝혔다. 코오롱생명과학은 해당제품에 대해 자발적으로 유통·판매 중지를 결정했다. 지난 2017년 7월 국내 허가를 받은 인보사케이는 TGF-β1 유전자가 도입된 동종유래 연골세포’와 ‘동종연골유래연골세포’로 구성됐다. 실제 인보사케이는 ‘TGF-β1 유전자가 삽입된 태아신장유래세포주(GP2-293세포)’가 들어있는 것으로 나타났다. TGF-β1 유전자가 허가사항에 기재된 연골세포가 아닌 신장세포에 삽입돼 있었다는 의미다. 인보사케이의 미국 판권을 보유 중인 코오롱티슈진이 미국 3상 임상시험 승인 후 주성분 확인시험 중간결과를 확인하면서 한국에서 허가당시 제출한 자료에 기재된 세포와 다른 것으로 확인돼 이를 식약처에 통보했다. 코오롱생명과학 측은 “TGF-β1 유전자의 분리 정제가 완벽하게 이뤄지지 않아 신장세포의 일부가 연골세포로 혼입됐다”라고 설명했다. 인보사케이의 미국 임상시험도 잠정 중단됐다. 다만 임상시험부터 판매 중인 제품은 모두 동일한 성분으로 구성돼 안전성과 유효성 문제는 없다는 게 회사 측 설명이다. 코오롱티슈진은 이날 “인보사의 전임상, 임상1상 및 임상2상을 완료하기까지 293유래세포를 TGF-β1을 발현하는 형질전환세포(TC)로 동일하게 사용해 왔으므로, 제품의 안전성 및 유효성에는 영향이 없을 것으로 판단한다”라고 공시했다. 인보사케이의 미국 판권을 보유 중인 코오롱티슈진의 주가도 11시30분 현재 하한가로 직행했다. 전 거래일 3만4450원에서 2만4150원으로 29.90% 떨어진 상태다. 코오롱생명과학과 코오롱티슈진은 지난달 29일 종가 기준 시가총액이 각각 8582억원, 2조1021억원을 기록했다. 양사 모두 이날 하한가를 기록하며 시가총액은 전 거래일 대비 총 8853억원 쪼그라들었다. 인보사케이의 판매중지 여파가 다른 바이오기업으로 불똥이 튀지는 않는 분위기다. 11시30분 기준 코스피 의약품 업종 지수는 1만409.54로 전 거래일보다 1.03% 상승했다. 코스닥 제약 업종 지수는 9728.81로 0.30% 올랐다.

한미약품은 올해 미국암학회(AACR 2019)에서 국내 업체 중 가장 많은 연구 결과를 소개했다. 일찌감치 기술이전을 완료한 포지오티닙과 벨바라페닙 신규 데이터 외에 급성골수성백혈병 치료제 HM43239, 소세포폐암 치료제 HM97211, A2AR 길항제 데이터 등 총 5건의 초록을 선보였다. AACR에는 매년 전 세계 2만명이 넘는 암연구자와 500여 개 기업이 참석한다. 주요 기업들의 연구개발(R&D) 성과와 암연구 동향을 확인할 수 있는 권위있는 학술행사로 평가받는다. ◆포지오티닙, 기존 HER2 저해제와 차별성 확보 한미약품은 지난달 31일(현지시각) 포스터 세션에서 포지오티닙 단독, 병용요법에 관한 새로운 연구 결과를 공개했다. HER2 유전자 변이 환자에게서 자주 발견되는 돌연변이 모델을 대상으로 포지오티닙과 아파티닙, 네라티닙, 다코미티닙, 타록시티닙 등 다양한 종류의 티로신키나아제억제제(TKI)를 비교한 연구다. 포지오티닙은 특정 돌연변이 환자에 대한 차별성을 입증받았다. 발표에 따르면 HER2 엑손(exon) 20 삽입과 L755P 돌연변이가 일어난 모델이 기존 HER2 저해제에 내성을 나타낸 반면, 포지오티닙에는 민감한 반응을 보였다. 환자의 암조직을 동물에 이식한 PDX 실험동물 모델에서는 저용량 포지오티닙과 TDM-1을 병용 투여 후 종양반응이 확인됐다. 로슈의 표적항암제 '캐싸일라'와 병용요법 등 pan-HER2 저해제로서 다양한 가능성을 입증했다는 평가다. 포지오티닙은 지난 2015년 한미약품이 스펙트럼에 기술이전한 pan-HER2 항암제다. 스펙트럼은 포지오티닙 연구과정에서 유방암과 비소세포폐암(NSCLC) 2개 암종에 대한 치료 가능성을 확인했다. 이후 엑손(exon) 20 유전자에 돌연변이가 생긴 고형암 환자로 활용범위를 넓히기 위한 시도를 진행 중이다. 미국립보건원(NIH)이 운영하는 임상정보사이트 클리니컬 트라이얼즈(clinicaltrials.gov)에 따르면 스펙트럼은 포지오티닙 관련 총 10건의 임상시험을 진행하고 있다. ◆벨바라페닙, 젤보라프 내성 환자에 활용 가능성 1일(현지시각)에는 pan-RAF 저해제 '벨바라페닙' 데이터가 베일을 벗는다. 벨바라페닙은 지난 2016년 9월 제넨텍에 약 1조원 규모(계약금 1000억원)로 기술이전 된 항암제다. 국내에는 'HM95573'이란 프로젝트명으로 알려졌다. 한미약품은 계약체결 직전 미국임상종양학회(ASCO 2016)에서 벨바라페닙의 1상임상 중간데이터를 발표한 바 있다. 당시 NRAS와 BRAF 돌연변이를 보유한 환자들의 반응률이 높은 것으로 나타났다. 올해는 기술이전 이후 3년 여만에 벨바라페닙 데이터가 공식 발표된다는 점에서 의미를 갖는다. 연구진은 FRET(Fluorescence resonance energy transfer) 영상기법을 활용해 각각의 암세포주에서 벨바라페닙이 어떤 신호전달 단백질을 억제하는지 살펴봤다. 분석 결과 로슈의 젤보라프, GSK의 타핀라 등 기존 RAF 저해제가 BRAF 돌연변이 세포주에서 반응을 보였지만, NRAS, KRAS 돌연변이 암세포주에는 반응하지 않았다. 반면 벨바라페닙은 BRAF, NRAS, KRAS 돌연변이 세포주에서 모두 항암효과를 나타냈다. 젤보라프를 투여받은 흑색종 환자들의 내성 발현 원인 중 하나가 NRAS 돌연변이로 알려지면서 향후 벨바라페닙의 활용 가능성이 높다는 분석이 나온다. ◆초기 단계 항암제 파이프라인 3건 데이터 발표 한미약품은 1~2일(현지시각) 이틀간 학회 현장에서 LSD1 저해제(HM97211)와 FLT3 저해제(HM43239), A2AR 저해제 3건의 전임상 데이터도 공개한다. HM43239는 급성골수성백혈병(AML)환자 대상으로 강력한 치료효과와 내성극복 가능성을 입증받았다. LSD1 저해제로 개발 중인 HM97211은 급성골수성백혈병(AML)과 소세포폐암(SCLC) 모델에서 암세포 성장을 억제하고, 세포사멸을 유도하는 기전을 확인했다. A2AR 저해제는 아직 프로젝트명조차 정해지지 않은 초기 단계다. 연구진은 마우스모델에 A2AR 저해 기전의 선도물질을 투여하고, 아데노신 A2A 수용체(A2AR)에 대한 강력한 억제 효과를 확인했다. PD-L1 항체에 치료반응이 떨어지는 환자에게 A2AR 저해제를 병용투여할 경우 시너지 효과가 클 것으로 기대된다는 판단이다. 비록 초기 단계지만 한미약품이 자체 개발 중인 나머지 3개 항암제 파이프라인 역시 높은 잠재력을 지녔다는 평가다.

코오롱생명과학이 개발한 국내 최초의 유전자치료제 ‘인보사케이’가 허가증과 실제 제품의 구성성분이 다르다는 이유로 판매중지되는 촌극이 발생했다. 최초 핵심물질을 분리 정제하는 과정에서 당초 설계와 다른 세포가 혼입됐다. 보건당국과 코오롱생명과학 측은 “임상시험부터 판매 중인 제품은 모두 동일한 성분으로 구성돼 안전성과 유효성 문제는 없다”는 견해를 보이고 있다. 하지만 개발업체가 15년 동안 제품의 구성 성분을 잘못 알고 있었다는 점에서 신뢰도 타격이 불가피해 보인다. 식품의약품안전처는 지난달 31일 인보사케이의 주성분 중 1개 성분이 허가 당시 제출한 자료에 기재된 세포와 다른 세포인 것으로 추정돼 코오롱생명과학 측에 제조·판매 중지를 요청했다고 밝혔다. 코오롱생명과학은 해당제품에 대해 자발적으로 유통·판매 중지를 결정했다. 지난 2017년 7월 국내 허가를 받은 인보사케이는 국내 최초 유전자치료제다. 인보사케이는 3개월 이상의 보존적 요법(약물치료, 물리치료 등)에도 불구하고 증상 (통증 등)이 지속되는 중등도 무릎 골관절염 (Kellgren & Lawrence grade 3)의 치료 용도로 사용하도록 허가받았다. 인보사케이의 주 성분은 'TGF-β1 유전자가 도입된 동종유래 연골세포’와 ‘동종연골유래연골세포’로 구성됐다. 이중 문제가 발생한 것은 ‘TGF-β1 유전자가 도입된 동종유래 연골세포’다. 실제 인보사케이는 ‘TGF-β1 유전자가 삽입된 태아신장유래세포주(GP2-293세포)’가 들어있는 것으로 나타났다. TGF-β1 유전자가 허가사항에 기재된 연골세포가 아닌 신장세포에 삽입돼 있었다는 의미다. 인보사케이의 미국 판권을 보유 중인 코오롱티슈진이 미국 3상 임상시험 승인 후 주성분 확인시험 중간결과를 확인하면서 한국에서 허가당시 제출한 자료에 기재된 세포와 다른 것으로 확인돼 이를 식약처에 통보했다. 식약처 관계자는 “미국에서 임상시험 중인 제품과 국내 시판 중인 제품에 사용된 세포의 제조소는 다르기 때문에 국내에서 사용된 세포에 대해서는 현재 확인 중에 있다”라고 설명했다. 코오롱생명과학 측은 최초 인보사케이의 핵심 성분을 도출하는 과정에서 실수가 발생한 것으로 파악하고 있다. 인보사케이의 핵심 성분은 ‘TGF-β1 유전자’다. TGF-β1 유전자는 세포조직을 빨리 증식하게 하는 단백질이다. 코오롱생명과학은 신장세포에서 TGF-β1 유전자를 분리·정제해 연골세포에 삽입해 ‘TGF-β1 유전자가 도입된 동종유래 연골세포‘라는 성분을 만들었다. 이 성분이 연골세포의 재생을 촉진시키는 역할을 한다. 하지만 TGF-β1 유전자의 분리 정제가 완벽하게 이뤄지지 않아 신장세포의 일부가 연골세포로 혼입됐다는 게 코오롱생명과학 측 설명이다. 신장세포가 TGF-β1 유전자에 딸려 나오면서 결과적으로 TGF-β1 유전자가 신장세포에 탑재됐다는 설명이다. 당초 TGF-β1 유전자를 삽입한 연골세포가 사라진 이유에 대해 회사 측은 "추가 조사가 필요하다"라고 답했다. 회사 관계자는 “2004년 인보사케이의 유효물질 발굴 당시 신장세포로부터 TGF-β1유전자를 분리·정제했다고 판단했다”라고 설명했다. 코오롱생명과학이 당초 구상한 인보사케이는 TGF-β1유전자를 연골세포에 삽입한 약물이었는데 결과적으로 연골세포가 아닌 신장세포로 구성성분이 바뀐 것이다. 코오롱생명과학 측은 인보사케이 물질 개발 당시 시험법의 한계가 있었다고 인정했다. TGF-β1유전자를 연골세포에 삽입한 이후 해당 세포가 연골세포인지를 점검했을 때 문제가 없는 것으로 나타났다. 하지만 시간이 지난 후에는 연골세포가 아닌 신장세포로 시험 결과가 달라졌다는 게 회사 측 설명이다. 결국 코오롱생명과학 입장에선 자체 개발한 신약의 구성 성분이 연골세포가 아닌 신장세포로 바뀌었는데도 15년 동안 이 사실을 몰랐다는 얘기다. 인보사케이가 코오롱생명과학이 당초 설계한 성분과 다른 성분으로 개발됐다는 의미이기도 하다. 식약처와 코오롱생명과학 측은 인보사케이의 구성 성분이 연골세포에서 신장세포로 바뀌었더라도 안전성과 유효성에는 문제가 없을 것으로 예측했다. 애초부터 신장세포에 삽입된 TGF-β1유전자를 주 성분으로 한 제품으로 전임상시험부터 임상3상시험까지 진행한 결과를 토대로 안전성과 유효성을 입증받았다는 이유에서다. 만약 임상시험을 진행한 인보사케이와 판매 중인 인보사케이의 구성 성분이 다르다면 허가 취소 사유가 발생할 수 있다. 임상시험을 거치지 않은 제품이 판매 중이라는 얘기가 되기 때문이다. 코오롱생명과학 관계자는 “인보사케이는 최초에 발굴한 주요 성분에서 계대배양하는 방식으로 제품 생산이 이뤄지기 때문에 개발 과정에서 성분이 변경됐을 가능성은 낮다”라고 말했다. 식약처는 중앙약사심의위원회를 열어 ▲최초 임상시험 이후 현재까지 11년간 안전성이 우려되는 부작용 보고사례가 없었다는 점 ▲제조과정에서 해당 세포에 방사선조사를 하여 안전성을 확보했다는 점 ▲품목허가시 제출된 독성시험 결과에 특별한 문제가 발견되지 않았다는 점 등을 고려할 때 현재까지는 안전성 측면에서 큰 우려는 없는 것으로 판단했다. 식약처는 다른 세포가 사용된 원인을 철저하게 조사해 인보사케이의 계속 사용 여부를 결정할 계획이다. 만약 제품의 안전성과 유효성에 아무 문제가 발견되지 않을 경우 주 성분을 변경하는 내용의 허가사항 변경에 그칠 수 있다. 하지만 위법 사항이 발견되면 행정처분이 내려질 가능성도 있다. 코오롱생명과학은 허가사항에 기재된 구성 성분이 바뀌었을 뿐 국내 판매 중인 인보사케이의 본질적인 구성 성분은 바뀌지 않았기 때문에 인보사케이 약물 자체의 가치는 여전히 유효하다고 설명한다. 하지만 이미 판매가 이뤄지고 있는 제품의 구성 성분을 잘못 알았다는 점에서 연구 역량에 대한 신뢰도는 큰 타격을 받을 전망이다. 인보사케이의 미국 임상3상시험도 잠정 중단된 것으로 알려졌다. 코오롱생명과학 관계자는 “TGF-β1유전자의 분리 정제가 미비해 신장세포의 일부가 혼입돼 성분이 바뀐 것을 파악하지 못한 실수는 인정한다”라면서도 “최초 확보된 물질로 안전성과 유효성을 인정받은 만큼 인보사케이 자체의 가치는 여전히 유효하다"라고 말했다.