국내 개발 항체 바이오시밀러 제품들의 내수 시장 점유율이 폭발적인 성장세를 나타내지 못하는 모습이다. 셀트리온의 램시마가 3년 가까이 30%대 점유율을 벗어나지 못한 가운데 허쥬마와 트룩시마의 약진이 두드러졌다. 삼성바이오에피스와 LG화학의 바이오시밀러는 크게 두각을 보이지 못하고 있다. 22일 의약품 조사 기관 아이큐비아 자료를 토대로 주요 바이오시밀러 제품의 동일 성분 시장에서 차지하는 점유율을 분석한 결과 이 같이 나타났다. 국내기업들은 레미케이드, 엔브렐, 허셉틴, 맙테라 등 4개 항체의약품 시장에 7개 바이오시밀러를 내놓은 상태다. 셀트리온과 삼성바이오에피스가 각각 3개 바이오시밀러를 발매했고, LG화학이 1개 제품을 출시했다. 레미케이드가 오리지널 제품인 ‘인플릭시맵’ 시장에서는 셀트리온 램시마가 지난 1분기 매출 62억원의 매출로 전년동기보다 16.4% 늘었다. 세계 첫 항체 바이오시밀러 램시마는 지난 2012년 국내 발매 이후 지속적으로 매출 규모가 확대되고 있다. 지난해에는 226억원어치 팔렸다. 인플릭시맵 시장에서 램시마의 점유율은 다소 정체를 보인다. 1분기 인플릭시맵 성분 제품 중 램시마의 매출 점유율은 33.5%를 기록했다. 지난해 1분기 33.4%와 유사한 수준이다. 램시마는 2016년 2분기부터 점유율 30%를 넘어섰다. 하지만 이후 점유율 성장세가 높지 않다. 2017년 4분기 33.3% 점유율을 기록했고 올해 1분기까지 33% 안팎에 머물러있다. 지난해 4분기 기준 유럽에서 램시마는 57%의 점유율을 기록했다. 램시마의 국내 매출은 지속적으로 늘고 있지만 인플릭시맵 시장도 비슷한 속도로 확대되고 있어 점유율 확대 속도가 더딘 것으로 분석된다. 지난 1분기 인플릭시맵 성분 시장 규모는 184억원으로 전년동기대비 16.2% 증가했다. 4년 전인 2015년 1분기와 비교하면 57.8% 성장했다. 인플릭시맵 시장에서 램시마와 비교하면 삼성바이오에피스의 레마로체는 아직 존재감을 드러내지 못하는 모습이다. 레마로체는 1분기 매출이 4억원대를 기록했다. 점유율은 2.2%에 불과했다. 삼성바이오에피스는 2017년 말부터 레마로체의 국내 판매 파트너를 한국MSD에서 유한양행으로 변경한 이후 영향력을 점차적으로 확대하고 있지만 아직까지는 크게 두각을 보이지 못하는 형국이다. 화이자 엔브렐이 오리지널 제품인 ‘에타너셉트’ 시장에서 국내개발 바이오시밀러의 영향력이 크지 않은 수준이다 에타너셉트 시장에는 삼성바이오에피스의 에톨로체와 LG화학의 유셉트가 진입했다. 지난 1분기 기준 에타너셉트 시장에서 에톨로체의 점유율은 14.5%를 기록했다. 지난해 1분기 5.5%, 2분기 8.9%, 3분기 11.4%, 4분기 13.5%에서 상승세를 지속 중이다. 에톨로체의 1분기 매출은 7억원대로 지난해 1분기보다 3배 가량 늘었지만 아직까지는 기대에 못 미친다는 평가를 받는다. 에톨로체는 유럽에서 분기 매출 1000억원 이상을 기록 중이다. 지난해 국내 발매된 유셉트는 1분기 매출이 2억원 가량에 그쳤다. 발매 초기라는 점을 고려하면 향후 성장세를 더욱 지켜봐야 한다는 평가다. 에타너셉트 시장에서 엔브렐의 1분기 매출은 33억원으로 전년보다 16.1% 줄었다. 그러나 펜 타입 신제품 엔브렐마이클릭이 10억원어치 팔리며 전체 매출은 지난해와 유사했다. 엔브렐과 엔브렐마이클릭의 1분기 시장 점유율은 81.7%다. 허셉틴(성분명 트라스투주맙), 맙테라(성분명 리툭시맙) 등 항암제 시장에서는 셀트리온의 바이오시밀러가 두각을 보였다. 허셉틴 바이오시밀러 제품으로는 셀트리온의 허쥬마와 삼성바이오에피스의 삼페넷이 판매 중이다. 허쥬마의 경우 1분기 매출이 42억원으로 전년동기보다 5배 이상 껑충 뛰었다. 허쥬마는 지난해 1분기 8억원 매출을 기록한 이후 2분기 13억원, 3분기 25억원, 4분기 32억원으로 분기마다 10억원 가량 증가하고 있다. 트라스투주맙 시장에서 허쥬마의 점유율은 17.6%까지 올랐다. 이에 반해 삼페넷의 1분기 매출은 1억원대로 점유율은 1%에도 못 미쳤다. 삼페넷의 판매는 대웅제약이 담당한다. 리툭시맙 시장에서 트룩시마는 1분기 11억원의 매출을 기록하며 처음으로 분기 매출 10억원을 넘어섰다. 트룩시마의 점유율은 14.1%를 차지했다. 트룩시마는 지난해 말 유럽에서 36%의 점유율을 차지했다.

삼천당제약의 조건부 수출 계약이 늘고 있다. 2016년 12월 미국 BPI사부터 올 5월 미국 GPI사까지 2년반새 5건이다. 5건 계약 중 삼천당제약이 예상 매출을 밝힌 4건만 총 규모가 1조5000억원을 넘긴다. 나머지 한 건도 예상 공급 규모 1조6000억원 중 매출 총이익의 50%를 가져온다. 미래 성장 동력을 단기간에 확보했지만 5건 계약 모두 '상업화' 전제가 달려 있다. 실제 매출까지는 '가능성'과 '불확실성'이 공존하는 셈이다. 삼천당제약은 지난 21일 미국 GPI사와 MRI 조영제 2품목 공급 계약을 체결했다고 공시했다. 양사는 2018년 2월에도 녹내장치료제 등 7개 완제품 공급 계약으로 인연을 맺었다. 미국에서 인허가 완료 후 이행되는 조건부 계약이다. 인허가 후 삼천당제약이 API 공급 및 GPI사 제품 판매에 따른 순 매출액의 50%를 공유하는 구조다. 계약금은 약 9억5000만원으로 삼천당제약은 FDA 허가접수와 승인시 각 4억7000만원씩 받기로 했다. 삼천당제약은 마일스톤 만료(조건부 계약금 수령) 후 10년 예상 매출액을 API 공급 매출 687억원, PS(이익공유) 매출 1323억원 등 총 2010억원으로 예측했다. 조건부 수출 계약…2016년 12월 미국 BPI향 등 5건 삼천당제약은 이번 수출 제휴로 2016년 12월 BPI사 이후 조건부 계약이 5건으로 늘었다. 가시화된 마일스톤은 올 3월 일본 다케다그룹 계열 센쥬(SENJU) 제약과 맺은 황반변성치료제 바이오시밀러(SCD411, 오리지널 아일리아) 독점판매권 및 공급계약 건이다. 해당 계약 규모는 4220만 달러(약 480억원)다. 올해 선급금 220만달러(약 25억원)을 포함해 하반기 있을 미국 식품의약국(FDA) 임상 시험계획서(IND) 신청시 1320만달러(150억원)를 받게 된다. 480억원은 상품화 전 단계까지 받을 수 있는 금액으로 이해하면 된다. 센쥬제약은 SCD411 상업화 시점인 2023년부터 10년간 총 260만 바이알(약 1조6000억원) 물량을 전망했다. 삼천당제약은 1조6000억원 중 매출총이익의 50%를 가져오게 된다. 삼천당제약은 센쥬제약 말고도 2016년 미국 BPI(공급매출 1087억원+이익공유매출 2755억원=총 3842억원), 2018년 미국 GPI(공급매출 822억원+이익공유매출 7627억원=총 8449억원) 및 독일 Omnivision(공급매출 1376억원)과 총 3건의 점안제 제네릭 수출 계약을 체결했다. 삼천당제약은 3건 계약으로 인한 예상 매출액을 1조3667억원 규모(BPI 3842억원+GPI 8449억원+Omnivision 1376억원)로 설정했고 2020년부터 10년간 매출이 발생할 것으로 전망했다. 증권사 관계자는 "삼천당제약이 잇단 조건부 수출로 성장 동력을 확보했다"며 "다만 개발, 국가별 허가 등의 단계를 거쳐 상업화시 받게 되는 조건부 금액으로 마일스톤 달성 여부를 수시로 체크해야한다"고 조언했다.

바이오젠과 셀트리온이 맙테라 특허를 놓고 벌이는 마지막 국내 재판이 대법원까지 올라갔다. 특허권자인 바이오젠으로서는 이제 더이상 물러설 때가 없다. 앞서 셀트리온이 맙테라 관련 5개 특허 중 4개 특허 모두 무효를 확정시켰기 때문이다. 21일 업계에 따르면 바이오젠은 지난 1월 특허법원이 내린 맙테라 특허(발명명: 키메라 항-ＣＤ２０항체를 이용한 순환성 종양세포와 관련된 혈액학적 악성종양의 치료법, 2019년 11월 9일 만료) 무효 판결에 불복해 지난 2월 14일 대법원에 상고했다. 이 사건은 대법원 특별1부에 배당됐다. 원고인 바이오젠의 대리 법무법인은 김앤장이며, 피고인 셀트리온의 대리 법무법인은 태평양이다. 해당 특허는 종양 치료를 위한 적정 용법-용량에 관한 것으로 알려졌다. 이미 특허심판원과 특허법원에서 셀트리온 청구대로 무효 판정을 내렸기 때문에 대법원에서 판결이 바뀔 확률은 적어 보인다. 하지만 최근 염변경약물의 특허회피 사건처럼 대법원이 하급심 판결을 뒤집은 경우가 있어 속단은 어렵다. 이 재판은 바이오젠과 셀트리온이 맙테라 특허를 놓고 벌이는 마지막 재판이다. 바이오젠은 맙테라주와 관련 총 5개의 특허를 등재하고 있는데, 이 가운데 4개는 셀트리온의 청구로 무효가 확정됐다. 그 사이 셀트리온은 맙테라의 바이오시밀러인 '트룩시마'를 지난 2017년 4월 국내 출시했다. 국내 시장에서 트룩시마는 1분기 매출 13억원으로, 작년에 이어 올해도 50억원 돌파가 예상된다. 유전자재조합으로 탄생한 단클론항체 치료제인 '맙테라'(성분명 : 리툭시맙, 해외 상표명 : 리툭산)는 림프종, 만성 림프구성 백혈병 등 종양 치료와 류마티스 관절염에도 사용된다. 국내 아이큐비아 기준 2018년 판매액은 298억원이다.

삼성바이오에피스가 국제학회에서 항암항체 바이오시밀러 '온트루잔트'의 매력어필에 나선다. 미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2019) 기간 중 온트루잔트의 새로운 데이터를 선보인다. 내달 허셉틴 특허만료에 앞서 유럽 지역에서 확보된 바이오시밀러 처방경험을 공유하고, 제품 신뢰도를 높이려는 전략이다. 온트루잔트는 로슈의 블록버스터 항암제 '허셉틴'의 바이오시밀러 제형이다. 올해 초 미국식품의약국(FDA)의 시판허가를 받았지만, 특허문제로 발매 시기는 확정되지 않았다. 삼성바이오에피스는 내달 2일(현지시각) ASCO 2019 포스터 세션에서 온트루잔트의 3년 추적 임상결과를 발표한다고 예고했다. HER2 과발현 조기 유방암 환자 대상으로 온트루잔트와 허셉틴의 동등성을 평가했던 글로벌 임상시험의 3년 추적 결과다. 지난 3월 세인트갈렌 국제 유방암 컨퍼런스(St. Gallen International Breast Cancer Conference) 발표 데이터에 항체의존적세포독성(ADCC) 상태에 따른 생존율 분석이 추가됐다. 온트루잔트의 허가임상은 전 세계 14개 국가에서 HER2 과발현 조기 유방암 환자 875명을 선정, 온트루잔트 또는 허셉틴을 도세탁셀과 병용투여한 뒤 수술 시점의 조직검사를 비교하는 방식으로 이뤄졌다. 그 중 추적관찰에 동의한 9개 국가 367명이 분석 대상이다. 3월 콘퍼런스에서는 5년의 목표기간 중 최초 3년동안 온트루잔트 또는 허셉틴을 투여받은 환자의 전체생존율(OS)과 무사건생존율(EFS)이 공개됐다. 당시 확인된 온트루잔트 투여군의 전체생존율(OS)은 97.0%, 허셉틴 투여군은 93.6%다. 사망, 재발, 임상시험 탈락 등을 제외한 무사건생존율(EFS)은 온트루잔트 투여군이 92.5%, 허셉틴 투여군이 86.3%로 집계됐다. ASCO 2019에서는 제품 생산배치(lots)에 따른 전체생존율과 무사건생존율 차이가 처음 소개된다. 초록에 따르면 연구진은 수술전보조요법 진행 중 ADCC 발생빈도와 온트루잔트 생산배치를 세분화했다. 분석 결과 온트루잔트 투여환자 중 ADCC가 낮은 그룹의 3년 무사건생존율은 94.5%로 ADCC가 높은 그룹(82.5%)과 차이가 컸다. 전체생존율도 생산배치의 ADCC에 따라 달라지는 양상이다. ADCC가 낮은 그룹의 전체생존율이 100%로, ADCC가 높은 그룹(90.6%)보다 높았다. ADCC가 높을수록 무사건생존율 감소와 연관성이 높아지는 경향을 나타낸다는 분석이다(HR 0.14, 95% CI 0.04-0.51, p=0.003). 전체생존율도 비슷한 경향성을 보였지만 통계적으로 유의미한 차이는 없었다(HR 0.14, 95% CI 0.02-1.15, p=0.068). 연구진은 "항체의존적세포독성이 높을수록 무사건생존율이 감소하는 경향을 보였지만 항체의존석세포독성이 낮은 경우 유의미한 차이가 없었다"며 "온트루잔트 투여군과 허셉틴 투여군은 무사건생존율 및 전체생존기간에 있어 유의한 차이가 확인되지 않았다"고 결론 내렸다. 유럽 지역 처방경험을 비롯한 세부 결과는 6월 2일 시카고 현지에서 소개될 전망이다. ASCO 홈페이지에는 HER2 양성 암세포에서 온트루잔트와 오리지널 허셉틴의 항암 활동성을 비교한 체외(in vitro) 실험 결과도 나왔다. HER2 과발현된 유방암 세포와 위암 세포에서 온트루잔트의 항암 활동이 오리지널과 유사함을 입증한 데이터다. 별도 발표 없이 온라인상에만 초록이 공개됐다. 온트루잔트는 지난 2017년 11월 한국 식품의약품안전처(국내 상품명 삼페넷)와 유럽의약품청(EMA)으로부터 판매허가를 받고, 이듬해 3월 시장에 발매됐다. 미국에서는 지난 1월 허셉틴 바이오시밀러 중 3번째로 판매허가를 획득했지만 발매 전이다. 미국에서 오리지널 허셉틴의 물질특허는 오는 6월 만료되지만, 바이오시밀러를 허가받은 업체들이 로슈와 허셉틴 관련 라이선스 계약조건을 공개하지 않아 발매시기가 묘연하다. 바이오시밀러 경쟁사인 마일란·바이오콘(오기브리)과 셀트리온·테바(허쥬마)는 일찌감치 로슈와 특허 합의를 마쳤다. 반면 삼성바이오에피스는 제넨텍과 특허 소송을 진행 중이다. 삼성바이오에피스가 승소할 경우 별도의 로열티를 지불하지 않고 시장을 선점할 수 있지만, 그렇지 못할 경우 경쟁사들보다 발매시기가 늦어질 수 있다.

코오롱생명과학의 유전자치료제 인보사케이가 누적 매출 100억원을 돌파했다. 다만 최근 성분 변경 논란 이후 판매가 중지됐고 미국에서 임상도 중단돼 추가 매출 발생은 기약하기 힘든 상황이다. 21일 금융감독원에 제출된 코오롱생명과학의 사업보고서에 따르면, 이 회사의 1분기 바이오사업 매출은 26억7100만원으로 전년동기 14억2700만원보다 87.2% 늘었다. 코오롱생명과학의 바이오사업은 유전자치료제 인보사가 유일하다. 인보사의 1분기 매출이 26억7100만원인 셈이다. 인보사는 항염증 작용을 나타내는 ‘TGF-β1 유전자’가 도입된 동종연골유래연골세포를 주성분으로 하는 약물로 국내 최초로 개발된 유전자치료제다. 2017년 7월 식품의약품안전처 허가를 받았다. 인보사는 2017년 말부터 본격적으로 매출이 발생하기 시작했다. 2017년 4분기 8억2400만원을 기록한 이후 지난해 1분기와 2분기에 각각 14억2700만원, 15억3100만원어치 팔렸다. 작년 3분기 19억5000만원, 4분기 23억7800만원의 매출을 기록했다. 올해 1분기를 포함하면 인보사의 누적 매출은 107억8100만원으로 출시 이후 약 1년 6개월만에 100억원을 돌파했다. 다만 인보사의 누적 수출실적은 2억5100만원으로 전체 매출에서 차지하는 비중은 미미한 수준이다. 인보사가 점차적으로 매출 규모를 확대했지만 향후 추가 판매를 장담하기 힘든 상황이다. 코오롱생명과학은 지난 3월 31일 인보사 주성분 중 1개 성분이 허가 당시 제출한 자료에 기재된 세포와 다른 세포로 밝혀졌다는 이유로 자발적으로 판매중지를 결정했다. 인보사케이의 허가사항에는 TGF-β1 유전자가 도입된 동종유래 연골세포’와 ‘동종연골유래연골세포’로 구성됐다. 하지만 실제로는 ‘TGF-β1 유전자가 삽입된 태아신장유래세포주(GP2-293세포)’가 들어있는 것으로 나타났다. TGF-β1 유전자가 허가사항에 기재된 연골세포가 아닌 신장세포에 삽입돼 있었다는 의미다. 코오롱생명과학 측은 “인보사의 주성분이 허가 당시 제출한 자료와 달랐지만 임상단계부터 판매 중인 제품까지 모두 동일한 성분이기 때문에 안전성과 유효성은 문제가 없다”는 입장을 견지해왔다. 그러나 인보사의 미국 판권을 보유한 코오롱티슈진이 2년 전에 인보사 성분 변경 사실을 인지했을 것이란 의혹이 드러나면서 파문은 더욱 확산되는 모습이다. 지난 4일 코오롱티슈진 측은 “위탁생산업체가 자체내부 기준으로 2017년 3월에 1액과 2액의 생산가능 여부를 점검하는 과정에서 STR 위탁 검사를 해 2액이 사람단일세포주(293 유래세포)이며 생산에 문제가 없어 생산한 사실이 있음을 코오롱생명과학에 통지했다”라고 설명했다. 인보사의 성분 변경 사실은 코오롱티슈진이 올해 초 미국 임상 3상을 위해 자체 실시한 STR(Short Tandem Repeat, 유전학적 계통 검사) 시험에서 주성분이 연골세포가 아닌 신장세포로 밝혀졌다. 2년 전에도 같은 검사를 실시했다면 이 사실을 당시에도 인지했을 가능성이 크다는 지적이 나온다. 인보사의 미국 시장 진출도 중단된 상태다. 최근 미국 식품의약품국(FDA)은 코오롱티슈진에 인보사의 임상중지를 통보하면서 임상용 의약품의 구성성분에 대한 특성 분석, 구성 성분 변화 발생 경위, 향후 조치 사항 등을 포함하는 보고서 등을 제출할 것을 요구했다. FDA의 요구는 최근 불거진 인보사 성분변경 논란을 명확하게 해명하지 않으면 임상재개를 승인하지 않겠다는 의미다. 식약처는 최근 10명으로 구성된 실사단을 꾸려 지난 미국 현지 실사에 나섰다. 식약처는 미국에서 인보사의 개발사인 코오롱티슈진, 제조용 세포주를 제조하는 우시, 세포은행 보관소 피셔 등을 방문해 세포가 바뀌게 된 경위를 조사할 예정이다.

김철준 한독 부회장이 일주일새 3거래일에 거쳐 회사 주식을 사들이고 있다. 장매매도를 통해서다. 취득 단가는 2만8000원 안팎이다. 한독 주가는 올해 첫 거래일인 1월 2일 종가 3만2250원에서 5월 20일(어제) 종가 2만6700원으로 17.21% 떨어진 상태다. 21일 한독 공시에 따르면 김 부회장은 이날 300주를 835만원에 장내 매수했다. 취득 단가는 2만7750~2만7900원이다. 이로써 김 부회장의 한독 보유 주식수는 8441주로 늘었다. 김 부회장은 5월 14일과 20일에도 장내매수로 한독 주식을 늘렸다. 14일에는 취득단가 2만8600~2만8800원 사이에서 350주를 1003만5000원에, 21일에는 취득단가 2만7700~2만8500원 내에서 650주를 2664만5000원에 주식을 확보했다. 종합하면 3거래일에 1400주를 3947만원에 사들였다. 한독 주가는 최근 하락세다. 지난달 4월 30일 종가만 해도 3만1050원이었지만 5월 20일 종가는 2만6700원으로 4350원 줄었다. 김 부회장이 저점에 한독 주식을 사들이는 모양새다. 한독 관계자는 "김 부회장의 주식 거래는 개인적으로 어떤 목적인지는 알 수 없다"고 말했다. 실적 턴어라운드…투자 바이오벤처 신약 이벤트 대기 업계는 김 부회장의 잇단 장내매도를 향후 주가 상승에 대한 자신감으로 판단했다. 한독 실적은 개선되고 있다. 2017년 19억원 영업손실에서 지난해 221억원 영업이익을 냈다. 올 1분기 영업이익은 68억원으로 전년동기(33억원) 대비 2배 이상 늘었다. 바이오벤처 투자를 통한 신약개발 기대감도 존재한다. 대표 사례는 제넥신이다. 한독은 올 3월말 기준 18.49% 지분율로 제넥신 최대주주에 올라있다. 제넥신은 올 3분기 약효지속성인성장호르몬(GX-H9) 2년 추적 관찰 결과 발표 및 4분기 3상 신청, 면역항암제(GX-I7) 4분기 고형암 단독 투약 유효성 결과 발표 등을 앞두고 있다.

한미약품이 지난해 4월 1150억원의 외부 자금을 수혈한데 이어 올해 5월 최대 2000억원 자금 조달을 추진한다. 두 건 모두 회사채 발행을 통해서다. 한미약품이 1년새 최대 3150억원을 끌어모을 수 있던 배경에는 이 회사의 A+ 신용등급이 원동력으로 자리잡고 있다는 평가다. 사채 인수인과 분석기관은 기업실사 체크 리스트(Due-diligence Check-List)에 따라 한미약품 재무 및 영업 실적, 사업계획 등을 종합 평가하고 등급을 매긴다. 한미약품은 최근 증권보고서를 통해 최대 2000억원 규모의 자금 조달에 도전한다고 공시했다. 1000억원 규모의 회사채를 발행하고 수요예측 후 2000억원까지 증액 한도를 맞췄다. 한미약품은 지난해 4월에도 회사채로 1150억원을 조달했다. 이번 '한미약품 1000억원 규모 사채' 인수인은 미래에셋대우(300억원), NH투자증권(300억원), 신한금융투자(300억원), 한국투자증권(100억원) 등이다. 해당 사채와 관련해 한국신용평가와 NICE신용평가는 각 A+ 신용등급을 매겼다. 인수인과 분석기관의 A+ 등급에 대한 근거는 아래와 같다. 연구개발비= 한미약품은 신약 파이프라인 확보를 위한 연구개발과 개량신약 해외 임상 비용 증가로 연구개발비가 늘고 있다. 2014년부터 매년 1500억원 이상 유지하고 있고 2016년부터는 매출액 대비 연구개발비 비중이 18% 이상이다. R&D 투자는 미래수익 창출 목적으로 이뤄지고 있다. 다만 신약 개발의 경우 임상 단계에서 실패할 가능성이 높고 사업성을 확보하고 신약을 출시해 판매가 성공적으로 이루어지기까지 상당히 오랜 시간이 소요된다. 단 2019년 1분기말 연결 기준 한미약품이 무형자산으로 인식하고 있는 개발비 장부금액은 약 239억원이다. 자산총계(1조 8,570억원)의 1.29% 정도에 불과하다. 차입금=한미약품의 올 1분기말 연결 기준 총차입금(7336억원)과 부채비율(130.5%)은 전년동기대비 각각 8.8%, 14.6%p 증가했다. 같은 시점 차입금의존도는 30.9%에서 39.5%로 8.7%p 올랐다. 한미약품은 2014년 이후 대규모 시설투자로 총차입금이 그해말 2705억원에서 올 1분기말 7336억원으로 2.71배 늘었다. 다만 지난해 상반기 대부분 투자가 마무리됐고 향후 단기적인 경상적인 시설투자 외에 대규모 신규 시설투자 소요가 추가적으로 발생할 가능성은 높지 않다. 연결 대상 종속회사=한미약품의 연결 대상 종속회사는 올 1분기말 기준 지분율 73.7% 북경한미약품유한공사와 63% 한미정밀화학㈜다. 해당 종속회사들에 대한 한미약품의 지분율은 각각 73.7%, 63.0%다. 이들 회사는 한미약품 연결재무제표에 포함돼 매출 및 수익성에 영향을 미친다. 한미약품은 연결실체 내의각 기업을 하나의 영업부문(의약품, 원료의약품, 해외의약품)으로 구분하고 있다. 한미약품 '의약품', 한미정밀화학 '원료의약품', 북경한미약품유한공사 '해외의약품' 등이다. 올 1분기 매출액은 의약품 2049억원, 원료의약품 238억원, 해외의약품 703억원이다. 이들 합계 매출액은 2746억원(연결 조정 -244억원)이다. 전문의약품을 중심으로 한미약품이 매년 안정적인 규모를 유지하고 있는 가운데 종속 회사도 힘을 보태주는 형국이다. 기술이전=한미약품은 2015년 이후 글로벌 대형 제약사들과 연속적으로 기술수출 계약을 체결했다. 기술수출수익은 한미약품 향후 사업과 매출 확대 측면에서 매우 중요한 수익 창출원이나 계약 시점에서 확정되는 수익은 일회성인 계약금에 국한된다. 마일스톤 및 로열티 수익은 향후 임상시험, 관계당국의 허가 등 개발의 성공여부에 따라 달라질 수 있어 불확실성이 내포된다. 향후 한미약품 기술수출수익이 안정적이고 지속적인 매출과 현금흐름을 이어가기 위해서는 기술수출 계약 건수 증가로 지속적인 마일스톤 유입이 기대되는 상황에 놓여야한다. 또 기술수출 계약 건 중 제품 출시까지 이어지는 경우가 발생해 매출액의 일정비율로 수령하는 로열티 수익이 발생해야한다. 현재 10개 기술이전 중 4개 계약이 종료됐고 6개는 순항중이다.

한미약품이 제넨텍에 기술수출한 표적항암제 '벨바라페닙'이 2상임상 진입을 위한 최적용량을 확인했다. RAS 또는 RAF 돌연변이를 동반한 고형암 환자 대상으로 진행 중인 1상임상을 통해 활발한 항암효과와 내약성을 입증했다. 벨베라페닙은 한미약품이 자체 개발한 pan-RAF 저해제 계열 항암제다. 한미약품은 지난 2016년 9월 로슈의 자회사인 제넨텍과 약 1조원 규모(계약금 1000억원)의 기술이전 계약을 체결했다. 한미약품은 ASCO 2019 연례학술대회 기간 중 벨바라페닙(Belvarafenib, HM95573) 관련 새로운 임상 데이터를 선보인다. BRAF, KRAS 또는 NRAS 돌연변이를 가진 고형암 환자 대상으로 벨바라페닙의 종양억제 활성도와 약물동태학적 작용을 확인하기 위한 1상임상이다. 제 1저자로 참여한 김태원 서울아산병원 종양내과 교수가 국내 환자에 대한 투여 결과를 직접 발표한다. 지난 15일 ASCO 홈페이지에 공개된 초록에 따르면 벨바라페닙 450mg을 1일 2회 복용한 고형암 환자에세 종양억제 효과와 내약성이 확인됐다. 연구진은 용량증량 코호트로 분류된 피험자 72명을 벨바라페닙 50mg 1일 1회~ 800mg 1일 2회 등 9개 그룹으로 분류했다. 그 결과 20% 이상의 환자에서 발진, 피부염, 여드름, 발열 등 치료관련 이상반응이 관찰됐다. 벨바라페닙 800mg을 1일 2회 복용한 피험자 그룹에서 2가지 유형의 발진이 관찰됨에 따라 650mg 1일 2회 용법이 최대내약용량(MTD)으로, 450mg 1일 2회 용법이 권고용량(RD)으로 정해졌다. NRAS 또는 BRAF 변이를 동반한 흑색종 환자와 KRAS 변이를 동반한 육종 환자, BRAF 변이 위장관기질종양(GIST) 환자 중 벨바라페닙 200mg 1일 1회~800mg 1일 2회 복용한 7명이 종양반응을 나타냈다. 그 중 3명은 부분반응(PR) 확진 판정을 받았다. NRAS 변이 흑색종 환자 9명 중 4명이 부분반응(PR)을 보이면서 피험자들 중 가장 높은 객관적반응률(ORR 44%)을 나타냈다. 2018년 10월 6일 기준 용량확대 코호트에는 피험자 63명이 참여 중이다. 벨바라페닙 450mg 1일 2회 용법을 복용한 NRAS 변이 흑색종 환자 9명 중 2명과 BRAF 변이 흑색종 환자 6명 중 2명, BRAF 변이 대장암 환자 7명 중 2명이 각각 부분반응을 나타냈다. 현재까지 새로운 안전성 문제는 발견되지 않았다. 연구진은 "RAS 또는 RAF 변이를 동반한 진행성 고형암 환자 대상으로 벨바라페닙의 내약성과 종양억제효과를 확인했다"며 "현재 MEK 억제제 코비메티닙과 병용효과를 확인하기 위한 연구를 추가 진행 중이다"라고 결론 내렸다. 자세한 결과는 내달 3일(현지시각) 시카고 현지에서 소개될 전망이다. 한미약품은 3년 전 제넨텍과 기술이전 계약체결 직전에도 같은 학회(ASCO 2016)에서 벨바라페닙 1상임상 중간 결과를 발표한 바 있다. 당시 NRAS와 BRAF 돌연변이를 보유한 환자들의 반응률이 높다는 결과를 확보했다. 올해 4월 미국암연구학회(AACR 2019)에서는 RAF 저해제 경쟁약물인 로슈의 '젤보라프', GSK의 '타핀라'와 비교한 연구 결과가 발표됐다.