[데일리팜=손형민 기자] 주요 항체약물접합체(ADC)가 고형암 표준치료요법(SOC)에 속속 등극하는 등 치료 패러다임을 바꾸고 있다. 다이이찌산쿄와 아스트라제네카의 '엔허투(트라스투주맙데룩스테칸)'는 기존 '캐싸일라(트라스투주맙엠탄신)'를 밀어내고 HER2 양성 유방암의 새로운 SOC로 자리잡았다. 엔허투는 표적항암제 '퍼제타(퍼투주맙)' 병용을 통해 1차 치료제로의 가능성도 확인 중이다. 요로상피암에선 아스텔라스의 '파드셉(엔포투맙베도틴)'이 급부상하고 있다. 파드셉 단독요법은 이미 2차 SOC로 자리했으며, 1차에서는 '키트루다(펨브롤리주맙)'와의 병용이 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인의 우선권고 요법으로 등재됐다. 기존 머크의 면역항암제 '바벤시오(아벨루맙)'+항암화학요법이 요로상피암의 SOC로 쓰였지만, 파드셉의 등장으로 그 자리가 바뀔 가능성이 커졌다. 엔허투, HER2 변이 고형암 전반서 SOC 등극 목표 엔허투는 암세포 표면에 과발현된 특정 표적 수용체에 결합하는 트라스투주맙과 동일한 구조의 단일클론항체와 고효력의 새로운 기전인 토포이소머라제 I 저해제 페이로드를 종양 선택적 절단 링커로 연결한 차세대 ADC다. ADC는 암세포 표면의 특정 표적 항원에 결합하는 항체와 세포사멸 기능을 갖는 약물(페이로드)을 링커로 연결해 만든 항암 신약이다. 이 치료제는 항체의 표적에 대한 선택성과 약물의 사멸 활성을 이용해 약물이 암세포에만 선택적으로 작용하게 함으로써 치료효과는 높이고 부작용은 최소화할 수 있다는 장점이 있다. 엔허투는 기존 캐싸일라와 직접 비교 연구를 통해 무진행생존기간(PFS)을 2배 가까이 늘렸다. 엔허투와 캐싸일라 두 제품 모두 트라스투주맙 항체를 사용하는 ADC지만, 페이로드면에서 차이를 나타낸다. 캐싸일라에는 페이로드가 미세소관 억제제(microtubule inhibitor) 계열 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)가 사용됐지만, 엔허투의 경우 토포이소머라제 I 저해제가 쓰였다. 이 차이가 효과를 극명하게 가르게 됐다. 이에 글로벌제약사를 비롯해 국내 제약사들도 토포이소머라제 I 저해제 페이로드를 사용해 ADC 개발에 적극 나서는 상황이다. 후발 약제 중 '다트로웨이(다토포타맙)', '트로델비(사시투주맙고비테칸)' 등에 토포이소머라제 I 저해제 페이로드가 적용됐다. 엔허투의 목표는 더 높다. 현재 HER2 양성 유방암 2차 SOC뿐만 아니라 1차 치료제로서도 가능성이 확인되며, 다양한 고형암에서 효과를 보이고 있다. 엔허투는 로슈의 퍼제타 병용요법을 통해 유효성을 확보했다. 퍼제타는 이른바 'THP요법(탁산 계열 약물+허셉틴+퍼제타)'을 통해 HER2 양성 유방암 1차 표준치료요법으로 활용되고 있는 약물 중 하나다. DESTINY-Breast09로 명명된 임상3상 연구는 이전에 치료 전력이 없는 HER2 양성 유방암 환자 1157명을 대상으로 엔허투+퍼제타와 THP요법의 유효성과 안전성을 비교 평가하는 방식으로 진행됐다. 환자들은 엔허투+위약군(387명), 엔허투+퍼제타군(383명), THP요법군(387명)에 1:1:1 비율로 무작위 배정됐다. 1차 평가변수는 맹검독립중앙검토(BICR)를 통해 평가한 무진행생존(PFS)이었다. 기타 평가변수에는 전체생존기간(OS), 객관적 반응률(ORR), 반응 지속 기간(DOR), 안전성 등이 포함됐다. 추적 관찰 기간 중앙값 29개월 동안(중간 데이터 마감 시점 2025년 2월 26일) 엔허투+퍼제타군의 PFS는 40.7개월로 THP요법군의 26.9개월보다 길었다. ORR은 엔허투+퍼제타군 85.1%, THP요법군 78.6%로 집계됐으며, DOR은 엔허투+퍼제타군 39.2개월, THP요법군 26.4개월로 차이가 나타났다. OS 데이터는 미성숙했다. 엔허투는 유방암에 이어 위암과 비소세포폐암에서 추가로 허가됐으며, 지난해 4월에는 대체 치료옵션이 없는 HER2 양성 고형암 전반으로 미국 식품의약국(FDA)의 가속승인도 획득했다. 현재 대장암, 담도암 등 치료옵션이 부족한 암종에서도 가능성이 확인되고 있다. 파드셉, 면역항암제 업고 요로상피암 1차 SOC 정조준 아스텔라스의 파드셉은 키트루다 병용요법을 통해 요로상피암 1차 치료제 SOC 등극에 나섰다. 그 자리에는 오랜기간 바벤시오+항암화학요법이 차지하고 있었다. 바벤시오는 비교적 순한 약제로, 노인 환자나 장기투여 면에서 장점이 있었다. 다만 파드셉의 임상 결과는 획기적이라는 평가다. 임상3상 EV-302/KEYNOTE-A39 연구에서 파드셉+키트루다는 이전 치료 경험이 없는 요로상피암 환자를 대상으로 OS 중앙값이 31.5개월을 기록했다. 이는 대조군인 항암화학요법의 16.1개월 대비 큰 차이였다. 대조군과 임상 설계 면에서 차이를 나타내지만 바벤시오 유지요법의 경우 OS 중앙값은 29.7개월이었다. 이는 유지요법만 진행한 대조군 20.5개월 대비 9개월 이상 연장된 결과다. 다만 환자들은 이전에 젬시타빈+시스플라틴 혹은 카보플라틴 병용요법으로 약 4개월 이상의 치료를 거친 후(4-6주기) 무작위 배정 시점으로부터 측정됐다. 이에 NCCN 가이드라인에서는 파드셉+키트루다를 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암의 1차 치료 선호요법과 카테고리 1로 권고하고 있다. 2차 이상에서는 파드셉 단독 선호요법, 3 차 이상에서는 선호요법과 카테고리 1로 권고한다. 또 파드셉은 근치적 방광적출술이 SOC인 근침윤성 방광암에서도 효과를 보이며, 새 가능성을 제시하기도 했다. 파드셉+키트루다 병용요법은 근치적 방광절제술, 골반 림프절 절제술(RC+PLND) 단독치료 대비 무사건생존기간(EFS)과 OS, 병리학적 완전관해율(pCR) 모두에서 통계적으로 유의한 개선을 보였다. 이번 연구는 수술이 가능한 시스플라틴 불가 근침윤성 방광암 환자에서 수술 전후 병용요법이 명확한 생존 이득을 보여준 최초의 무작위 임상3상 연구 결과다. 파드셉은 넥틴4를 표적으로 하는 ADC로, 넥틴4 특이적 완전인간 단일클론항체와 MMAE로 구성된다. 파드셉이 MMAE 페이로드를 택한 이유는 PD-1 시너지 효과와도 연관이 있다. 넥틴4는 정상 조직보다 요로상피암 세포에서 더 높게 발현돼 암세포 선택성이 높고, 결합 후 세포 내로 들어가 MMAE를 방출해 사멸을 유도한다. 특히 키트루다 같은 PD-1 억제제와 병용 시, MMAE의 세포독성과 PD-1 억제를 통한 면역 활성화가 시너지 효과를 내 항종양 활성을 극대화한다. 전이성 요로상피암은 공격적 특성에도 불구하고 30년간 1차 치료 옵션이 항암화학요법 외엔 없어 미충족 수요가 컸다. 파드셉 단독요법 이전에는 PD-L1 상태와 무관하게 면역항암제 반응률이 13~28%에 불과했고, 상당수 환자가 치료 3개월 내 질병이 진행됐다. 이제 파드셉+키트루다의 1차 SOC 등극 여부가 초미의 관심사다. 최근 이 병용요법은 국내에서도 급여 첫 관문인 암질환심의위원회를 통과하며 상용화 단계로 한 걸음 더 다가섰다.

[데일리팜=손형민 기자] 급성림프모구성백혈병(ALL) 치료에 표적치료제와 CAR-T 등 혁신 기전 신약이 속속 합류하며 치료 패러다임이 빠르게 재편되고 있다. 고강도 화학요법과 조혈모세포이식 중심의 기존 치료 한계를 보완해 장기 생존율 향상과 재발 방지에 대한 기대를 키우고 있다. ALL은 성숙하지 않은 림프구계 세포가 골수·말초혈액에서 비정상 증식하는 희귀 혈액암으로, 국내 암 발생의 0.4% 미만을 차지한다. 성인 환자의 5년 전체 생존율은 40~50% 수준, 고령 환자군은 15% 미만에 불과해 완전관해(CR) 이후에도 재발 위험이 높다. 제한적 공여자 조건과 환자 건강 상태로 조혈모세포이식이 적용되는 경우도 제한적이며, 이식 후 5년 생존율 역시 58% 수준에 머문다. 이런 한계점 속에서 공고요법을 보완하는 표적치료제와 면역세포 치료제에 대한 의료진의 관심이 집중되고 있다. 이중항체 ‘블린사이토’ 공고요법서 장기 생존 이점 입증 암젠의 블린사이토(성분명 블리나투모맙)는 세계 최초 BiTE(이중특이적 T세포 결합체) 기전 치료제로, B세포 ALL를 표적으로 한다. 2015년 국내 허가 이후 적응증을 지속적으로 넓혀왔다. 올해 2월에는 필라델피아 염색체 음성(Ph-) 성인·소아 전구 B세포 ALL 환자를 대상으로 최대 4주기 공고요법 투여가 가능하도록 적응증이 추가됐다. 공고요법은 완전관해 달성 후 남아 있는 미세잔존질환(MRD)을 제거해 장기 생존율을 높이기 위해 중요한 단계이나, 기존 화학요법과 조혈모세포이식의 한계로 효과적인 치료 옵션이 제한적이었지만 블린사이토의 등장으로 치료 선택지가 확대됐다. 블린사이토의 기전은 CD19(백혈병 세포 항원)와 CD3(T세포 표면 항원)를 동시에 결합해 T세포를 활성화하고, 백혈병 세포와의 면역 시냅스를 형성해 perforin·granzyme을 분출, 표적 세포를 사멸시키는 방식이다. 표적이 사멸되면 다시 인근 다른 백혈병 세포를 찾아 공격을 반복한다. 적응증 확대의 근거가 된 성인 대상 임상 E1910과 소아 대상 임상 AALL1731에서 블린사이토와 화학요법을 교차 투여한 환자군은 화학요법 단독군 대비 생존 지표가 모두 향상됐다. 특히 E1910 임상연구의 경우 3년 추적 관찰 결과, 블린사이토와 화학요법을 교차 투여한 환자군의 전체 생존율(OS)은 85%로, 화학요법 단독 투여 환자군에 비해 사망 위험을 59% 낮췄다. 또 같은 임상연구에서 3년 무재발 생존율(RFS) 역시 블린사이토와 화학요법을 교차 투여한 환자군은 80%, 화학요법 단독 투여한 환자군은 64%로 나타나 임상에 참여한 10명 중 8명에서 재발 없는 생존 효과를 보였다(HR 0.53; 95% CI, 0.32-0.87). 블린사이토는 MRD 음성인 소아 ALL 환자를 대상으로 한 임상에서도 재발 위험 감소 및 생존율 개선 등 통계적으로 유의한 결과를 나타냈다. 만 1세~10세 미만 소아 전구 B세포 ALL 환자를 대상으로 한 AALL1731 연구 결과, 추적 기간 중앙값 2.5년에서 추정된 3년 무질병 생존율은 블린사이토와 화학요법 교차투여군에서 96.0%로 화학요법 단독투여군 87.9% 대비 향상된 것으로 나타났다. 블린사이토의 공고요법 적응증 확대로 인해 장기 생존율 향상과 재발 방지를 위한 치료 옵션이 부족했던 ALL 치료 환경에 있어 조혈모세포이식 전 완치 가능성도 제기된다. CAR-T, 재발·불응 환자서 새로운 기회 ALL 치료 혁신의 또 다른 축은 CAR-T(키메라항원수용체 T세포) 치료제다. 2017년 최초 CAR-T 치료제 ‘킴리아’가 승인된 이후 B세포 혈액암을 겨냥한 다양한 CAR-T 치료제가 잇달아 시장에 진입하고 있다. 기존 항암제에 불응한 환자에게서도 높은 반응률을 보여, 치료 사각지대를 메우는 대안으로 부상했다. CAR-T는 특정 암세포에 반응하는 수용체에 T세포를 발현시킨 후 환자에게 주입하는 유전자 세포치료제다. 이 치료제는 기존 항암제에 불응하는 환자들에게 효과를 보일 수 있는 것으로 알려진다. 현재 주요 CAR-T 신약들은 B 세포 급성 림프구성 백혈병, 악성 림프종, 다발골수종 등 혈액암 치료제로 승인된 상황이다. 최근에는 새로운 ALL를 타깃하는 새로운 CAR-T 치료제들 개발도 한창이다. 미국 식품의약국(FDA)은 영국 오토루스 테라퓨틱스가 개발한 CD19 유도 유전자 변형 자가 T세포 치료제 ‘오카질’을 재발성 또는 불응성 B-ALL 치료제로 승인했다. FELIX로 명명된 임상 결과, 오카질 투여군은 효능 평가 가능 환자 65명 중 63%가 CR에 도달했고, 3개월 이내 CR 42%에 달했다. 관해 지속기간 중앙값은 14.1개월로 집계됐다. 안전성 측면에서도 오카질은 주목받고 있다. 오카질 투여군은 CRS(사이토카인 방출 증후군) 3등급 이상이 3%에 불과했고, 4·5등급 CRS는 없었다. ICANS(면역효과세포 관련 신경독성) 발생률도 7%로 낮았다. 특히 REMS 프로그램 없이 승인된 최초의 CAR-T라는 점에서 의미가 있다. 국내 CAR-T 치료제 개발도 빠르게 진행되고 있다. CAR-T 전문기업 큐로셀은 건강한 공여자 세포를 활용한 동종유래 CAR-T 치료제 개발에 집중, 기존 자가유래 CAR-T 치료제 한계를 극복하고 있다. 올해 미국암연구학회(AACR)에서 발표한 비임상 연구에 따르면, 큐로셀의 ‘CD5 감마델타 CAR-T’는 T세포 유래 혈액암(T-ALL, 말초 T세포 림프종 등)에서 강력한 항암 효과를 보였다. 특히 ‘막 결합형 IL-18(mbIL-18)’ 기술로 증식 능력이 기존 치료제 대비 10배 이상 향상됐으며, 동종살해(Fratricide) 현상과 암세포 주변 면역 억제 환경을 동시에 극복했다. 전문가들은 표적, 면역항암제와 CAR-T의 결합이 성인·고령 환자군의 생존율 향상에 결정적인 변화를 가져올 것으로 보고 있다. 기존 화학요법·이식만으로는 치료 한계가 명확했던 고위험군에서도 재발 방지와 장기 생존이 가능한 치료 전략이 가능해지고 있다는 분석이다. 향후 차세대 CAR-T와 면역항암제의 임상 확대가 ALL 완치율을 높이는 핵심 변수로 작용할 전망이다.

[데일리팜=손형민 기자] 한동안 정체됐던 위암 신약 시장이 다시 움직이고 있다. HER2 이후 뚜렷한 대안이 없던 위암에서 신규 바이오마커 기반 치료제들이 연이어 긍정적인 데이터를 확보하면서, 글로벌 제약사와 국내 바이오텍의 임상 진입이 속도를 내는 분위기다. 전이성 위암은 오랜 기간 신약 불모지로 분류됐다. 지난 20여 년 간 위암 영역에서 새로운 치료제 개발을 위해 다양한 임상 연구가 진행됐지만 대부분 실패로 끝났다. 위암은 종양 특성상 이질성(heterogeneity)으로 인해 치료제 개발과 임상 연구를 통해 효능을 입증하는 것이 어려웠기 때문이다. 그간 라파티닙+파클리탁셀, 라파티닙+항암화학요법, 트라스투주맙엠탄신(제품명 캐싸일라), 트라스투주맙+퍼투주맙+항암화학요법 등 다양한 치료제가 위암 환자 대상 임상에서 실패를 맛봤다. 다만 최근 항체약물접합체(ADC), 면역항암제 등이 새로운 치료옵션으로 이름을 올리며 치료 개선 가능성을 보여줬다. 또 최근에는 클라우딘18.2(CLDN18.2)이라는 새로운 바이오마커가 급부상했다. 클라우딘18.2는 위 상피세포의 암세포 표면에 자리한 단백질이다. 이를 타깃한 신약 아스텔라스의 빌로이가 상용화기도 했다. 이에 후발주자들은 클라우딘18.2를 비롯해 B7-H4 등 위암에서 발현되는 다양한 바이오마커를 타깃해 임상연구를 진행하고 있다. 국내외 업계, 클라우딘 주목 위암에서는 그간 대표적 바이오마커인 HER2를 겨냥한 허셉틴 외에는 뚜렷한 표적이 없었다. 허셉틴에 이어 개발된 캐싸일라는 글로벌 3상 ‘GATSBY’에서 위암 2차 치료제로 전체생존기간(OS) 개선에 실패했다. 라파티닙+파클리탁셀 병용요법, 트라스투주맙+퍼투주맙 병용요법 역시 각각 TYME, JACOB 임상에서 무진행생존기간(PFS)이나 OS 개선이 통계적 유의성을 확보하지 못했다. 전환점은 일본 아스텔라스가 클라우딘18.2를 타깃으로 개발한 ‘빌로이’였다. 빌로이는 위에서 발현되는 단백질인 클라우딘18.2를 표적한 면역글로불린(IgG)1 단클론항체다. 위 상피세포의 암세포 표면에 자리한 클라우딘18.2 단백질과 결합해 작용하는 기전을 갖고 있다. 클라우딘은 세포분자들의 교환을 조절하고 결합을 유지하기 위해 작용하는 단백질의 한 종류다. 이 단백질은 건강한 조직에서는 제한적이지만 특정 고형암에서는 과발현된다. 클라우딘18.2는 위암과 췌장암에서, 클라우딘6은 비소세포폐암, 난소암, 고환암 등 여러 고형암에서 과발현되는 것으로 알려진다. 빌로이는 글로벌 3상 SPOTLIGHT, GLOW 연구를 통해 위약군 대비 유의미한 생존 개선 효과를 입증했다. 이를 바탕으로 빌로이는 국내를 비롯해 미국, 일본 등에서 승인을 획득했다. 이에 후발주자들 역시 클라우딘18.2를 타깃해 임상 연구를 활발히 진행 중이다. 에이비엘바이오는 미국 아이맵과 클라우딘18.2와 4-1BB를 동시 타깃하는 이중항체 ABL111을 개발 중이다. 현재 양사는 전이성 위암 환자를 대상으로 ABL111을 개발하고 있으며, 면역항암제 옵디보와 항암화학요법을 병용해 임상1b상을 진행 중이다. 회사에 따르면 ABL111에 의해 활성화된 T세포는 클라우딘 18.2 양성뿐만 아니라 음성 종양세포도 사멸했다. 또 ABL111을 항암화학요법과 항 PD-1 억제제와 PD-1 치료제와 병용 시 종양침윤림프구가 증가했다. 에이비엘바이오는 ABL111을 항암화학요법과 항 PD-1 억제제 병용요법으로 위암 1차 치료제 등극을 노리고 있다. 올해 안에 임상 탑 라인 결과를 공개하겠다는 계획이다. 현재까지 공개된 임상결과에서 ABL111은 클라우딘 18.2 양성뿐만 아니라 음성 종양세포도 사멸했다. 또 ABL111을 항암화학요법과 항 PD-1 억제제와 병용 시 종양침윤림프구가 증가했다. 최적 용량 범위는 8-12㎎/㎏ 2주 투여로 나타났다. 동아에스티는 클라우딘18.2를 타깃하는 AT-211의 전임상을 진행 중이다. 동아에스티는 지난 2023년 12월 국내 바이오기업 앱티스 인수를 통해 AT-211을 확보했다. 앱티스는 항체 변형 없이 위치 선택적으로 약물을 접합시킬 수 있는 3세대 ADC 링커 기술을 보유하고 있다. 이 기술을 활용하면 ADC의 체내 반감기를 길거나 짧게 조절이 가능하다. 현재 AT-211은 전임상 단계로 긍정적인 결과가 도출되면 동아에스티는 연내 임상1상 시험계획(IND)를 신청할 계획이다. 리가켐바이오는 클라우딘18.2를 타깃하는 ADC인 LCB02A를 개발하고 있다. 이 회사는 LCB02A 개발을 중국 제약사 하버바이오메드와 협력하고 있다. 전임상에서 LCB02A는 10배 이상의 농도에서 독성이 낮게 발현됐으며 안전성 데이터도 기존 ADC 임상연구보다 우월한 것으로 나타났다. 글로벌제약사도 개발나서 글로벌제약사 역시 클라우딘 18.2 표적치료제를 높게 평가하고 있다. 아스트라제네카는 지난해 중국 케이와이엠 바이오사이언스와 클라우딘18.2 타깃 'CMG901'에 대한 글로벌 독점 라이선스 계약을 체결했다. 계약 규모는 계약금 6000만 달러 최대 11억 달러다. 다이이찌산쿄는 엔허투 후속 ADC를 찾기 위한 노력을 지속하고 있다. 그중 DS-9606a는 클라우딘6을 타깃하는 ADC로 임상연구에서 독성 관리가 양호한 것으로 나타났다. 임상은 국소 진행성 또는 전이성 고형암 환자 53명 대상의 DS-9606a 용량 증량 연구다. 이번 임상은 DS-9606a를 사람 대상으로 투여하는 최초 연구였다. 임상에서 DS-9606a을 투여했을 때 가장 흔하게 나타난 치료 관련 이상반응(TEAE)은 빈혈, 복통, 메스꺼움, 피로 등이었다. 3등급 이상 TEAE는 3명(5.7%)에서 보고됐으며 빈혈, 발진 등이 나타났다. 환자 9명은 치료 중단이 필요한 TEAE가 발생했다. 사망으로 이어진 TEAE는 없었다. 항서제약은 위암을 대상으로 클라우딘18.2를 타깃하는 ADC 후보물질 ‘SHR-A1904’의 임상1상에서 긍정적인 결과를 확보했다. SHR-A1904는 지난해 미국 머크에 기술이전된 ADC다. 임상은 위 또는 위식도 접합부 암 환자 73명을 대상으로 진행됐다. 연구에 포함된 대다수(98.6%)는 전이성 환자였다. 환자들은 이전에 3회 이상 치료 전력이 있었다. 임상 결과, SHR-A1904 6.0mg 투여군의 종양 크기 감소 등 반응이 나타난 객관적반응률(ORR)은 55.6%였다. 암세포가 성장을 멈추거나 크기가 줄어든 비율인 질병통제율(DCR)은 88.9%로 나타났다. SHR-A1904 8.0mg 투여군의 경우 ORR과 DCR은 각각 36.7%, 86.7%로 집계됐다. 난치성 질환 위암…면역항암제 옵션도 등장 위암 치료에서는 로슈의 허셉틴이 지난 2010년 1차 치료옵션으로 등극한 이후 새로운 치료옵션이 부재했다. 허셉틴 이후 약 12년 만인 지난 2022년 다이이찌산쿄와 아스트라제네카가 개발한 ADC인 엔허투가 HER2 양성 위암 3차 치료옵션으로 자리했다. 다만 위암 환자에게 면역항암제라는 새로운 희망도 생겼다. 지난해 오노와 BMS가 개발한 옵디보가 국내 허가 2년여 만에 HER2 음성 위암에 급여 적용되면서 면역항암제 옵션이 확대됐다. 또 작년 12월 MSD의 키트루다는 전이성 HER2 양성 위암 1차 치료로 허가를 받은 데 이어 최근 3월 HER2 음성 위암까지 적응증을 확대했다. 키트루다는 HER2 양성 위암에 허가받은 최초 면역항암제 옵션으로 등극했다. 키트루다는 지난해 12월 PD-L1 양성으로서 수술이 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 HER2 양성 위 또는 위식도접합부 선암 환자의 1차 치료에서 트라스투주맙과 플루오로피리미딘, 백금 기반 항암화학요법과의 병용요법으로 적응증이 확대됐다. 키트루다의 국내 허가로 인해 2010년 허셉틴(트라스투주맙) 허가 이후 13년 만에 위암 1차 치료옵션에 변동이 생겼다. KEYNOTE-811 임상 연구 결과, 키트루다 병용요법은 PD-L1 CPS 1 이상인 환자에서 대조군 대비 PFS를 유의미하게 개선했다. 중앙 추적관찰 기간 38.5개월 시점에서 키트루다 병용요법은 대조군 대비 진행 또는 사망 위험을 29% 감소시켰다. 또 키트루다 병용요법은 대조군의 15.7개월보다 4개월 이상 개선된 20.0개월의 OS 중앙값을 보이며 OS에서도 긍정적인 경향을 확인했다. 옵디보는 국내 허가를 획득한 지 약 2년 만인 지난해 9월 1일부터 진행성 또는 전이성 위선암, 위식도 접합부 선암 또는 식도선암의 1차 치료에서 HER2 음성이며 PD-L1 CPS 5 이상인 환자를 대상으로 급여가 적용되고 있다. 옵디보+항암화학요법 병용요법은 CheckMate-649 임상3상 임상 3년 장기 추적 관찰 결과에서 PD-L1 발현율에 관계없이 화학요법 단독요법 대비 장기적인 생존 이점을 확인했다. 옵디보 병용요법군은 전체 환자군에서 OS 중앙값 13.7개월과 3년 전체 생존율 17%를 기록하며, 항암화학요법 단독요법군(11.6개월, 10%) 대비 유의한 생존 개선 혜택을 확인했다. 옵디보는 사망 위험을 66% 감소시키는 것으로 나타났다.

[데일리팜=손형민 기자] 글로벌제약사가 평균 체중감소율 20%를 상회하는 임상 수치를 내놓으면서 차세대 비만약 개발에 앞장서고 있다. 노보노디스크, 일라이릴리, 암젠 등은 후기 임상에 진입하며 상용화 가능성을 확인 중이다. 제약업계가 비만약에 눈독을 들이는 이유는 이 시장이 기하급수적으로 커졌다는 것과 무관하지 않다. 릴리의 비만신약 젭바운드는 2023년 1억7580만 달러에서 지난해 49억2570만 달러(약 7조원)를 기록하며 매출이 2702% 늘어난 것으로 확인됐다. 위고비 역시 지난해 본격 전 세계 시장에 출시되며 매출이 큰 폭으로 늘었다. 위고비의 작년 매출은 582억600만 크로네(약 11조7000억원)를 기록하며 2023년보다 86% 늘었다. 후발주자들은 투여 편의성, 체중감량의 질, 요요현상 방지 등 기존 신약과의 차별성에 초점을 맞춰 임상을 진행 중이다. 한 번 투여로 더 많은 체중을 감량할 수 있는 차세대 비만신약들은 투여 편의성 부문에서 기존 신약보다 앞설 수 있다는 분석이다. 평균 체중감소율 20%가 그 기준으로 형성되는 분위기다. 암젠, 비만약 첫 개발나서…마리타이드 임상3상 진입 목표 암젠의 글루카곤 유사 펩타이드(GLP-1)& 8231;인슐린 분비 자극 펩타이드(GIP) 계열 비만 신약후보물질 '마리타이드'는 임상2상에서 성공적인 체중 감량 효과를 확인했다. 주요 당뇨병·비만 환자들은 인크레틴이 저하되는데 GLP-1 분비 감소와 GIP 인슐린 자극 효과의 장애가 주요 원인으로 꼽힌다. GLP-1과 GIP는 식후 인슐린 반응의 3분의 2를 책임지고 있는 호르몬이다. 월 1회 투여 제형인 마리타이드는 아미노산 링커를 사용해 2개의 GLP-1에 완전 인간 단클론 항인간 GIPR 항체를 접합했다. 이는 GLP-1 단독요법보다 더 체중 감량 효과가 큰 것으로 알려진다. 마리타이드는 비당뇨, 비만, 과체중인 환자를 대상으로 52주 시점에서 평균 약 20%의 체중 감소를 보였다. 특히 체중 감량 정체 현상이 관찰되지 않아 52주 이후에도 추가적인 체중 감량 가능성을 시사했다. 비만, 과체중을 동반한 2형 당뇨병 환자군에서도 마리타이드 투여 시 평균 약 17%의 체중 감소를 보였다. 또 당화혈색소 수치도 최대 2.2% 감소해 당뇨병 관리에 긍정적인 효과를 보였다. 이 경우에도 체중 감량 정체 현상은 나타나지 않았다. 마리타이드는 혈압, 중성지방, 고감도 C-반응성 단백질(hs-CRP) 수치 등의 심대사적 지표를 개선하는 데에도 유의미한 효과를 보였다. 또 자유 지방산 농도의 유의미한 증가 없이 치료가 진행됐으며, 골밀도 변화와도 관련이 없는 것으로 확인됐다. 안전성 측면에서 가장 흔하게 나타난 이상반응은 위장관 관련 문제로, 메스꺼움, 구토, 변비 등이 보고됐다. 메스꺼움과 구토는 주로 첫 투여 시에 발생했으며, 용량 조정 시 그 빈도는 크게 줄어들었다. 메스꺼움은 평균 6일, 구토는 1~2일 이내에 증상이 해결되는 것으로 나타났다. 용량 조정군의 경우, 이상 반응으로 인한 중단률은 약 11%, 위장관 관련 문제로 인한 중단률은 8% 미만이었다. 암젠은 이번 2상 결과를 바탕으로 비만과 관련 질환을 대상으로 하는 'MARITIME'이라는 3상 임상 프로그램을 개시할 계획이다. 현재 진행 중인 후기 임상 2상에서는 52주 이후 지속 투여를 통해 추가적인 체중 감량 효과와 투여 중단 후 체중 유지 여부를 평가하고 있다. 마리타이드는 오토인젝터 장치를 통해 월 1회 혹은 그 이하의 빈도로 투여될 예정이다. 노보노디스크, 차세대 비만약 ‘카그리세마’ 개발 노보노디스크는 삭센다, 위고비에 뒤이을 후발 약물로 '카그리세마'를 개발 중이다. 카그리세마는 위고비의 주성분인 세마글루타이드 2.4 mg과 지속형 아밀린 유사체 카그릴린타이드 2.4 mg 복합제다. 현재 노보노디스크는 REDEFINE 임상 연구를 통해 카그리세마의 체중감량 효과를 확인하고 있다. REDEFINE-1 임상에는 비만 또는 하나 이상의 동반 질환이 있는 과체중, 2형 당뇨병이 없는 성인 3400명이 등록됐다. 임상은 카그리세마와 카그릴린타이드 단일제, 세마글루타이드 단일제와 비교하는 방식으로 진행됐다. 임상에서 카그리세마 투여 68주 후 22.7%의 체중 감소를 달성한 반면, 카그릴린타이드 2.4mg은 11.8%, 세마글루타이드는 16.1% 감소했다. 카그리세마는 비만 또는 과체중 동반 2형 당뇨병 환자를 대상으로 진행한 REDEFINE-2 임상2상 연구에서도 유효성을 확인했다. 임상에서 카그리세마는 위약 대비 통계적으로 유의미한 체중 감소를 입증함으로써 1차 평가변수를 달성했다. 자세히 살펴보면 카그리세마군은 68주 후 15.7%의 체중 감소 효과를 보였는데 이는 위약군의 3.1%에 비해 높았다. 또 카그리세마군은 공동 1차 평가편수인 68주 후 5% 이상의 체중 감량 비율이 89.7%로 위약군 30.3% 대비 차이를 보였다. 다만 이는 시장 기대감에 미치지 못하는 수치였다. 노보노디스크는 임상 전 카그리세마의 체중감량 효과를 25% 수준으로 내다봤다. 노보노디스크는 내년 1분기 키그리세마의 임상을 마무리하고 규제기관에 허가 신청을 진행할 계획이다. REDEFINE-1, 2의 자세한 결과는 올해 진행 될 주요 학회에서 공개될 예정이다. 삼중 작용제 ‘레타트루타이드’, 임상3상 진입 일라이릴리는 마운자로, 젭바운드에 이어 차세대 비만신약 레타트루타이드의 임상3상 TRIUMPH-2 연구를 진행하고 있다. 레타트루타이드는 GLP-1과 GIP, GCG(글루카곤) 등 세 가지 수용체에 작용하는 차세대 당뇨병·비만치료제다. 현재까지 해당 기전으로 상용화된 비만신약은 없다. 임상2상에서 레타트루타이드는 48주차에 8mg와 12mg을 투여했을 때 각각 22.8%와 24.2%의 체중 감소 효과가 입증됐다. 이는 기존 GLP-1과 GIP를 타깃하는 마운자로의 20.2% 대비 더 높은 체중 감소 효과다. 레타트루타이드는 강점은 임상에서 인슐린 감수성이 높아졌다는 데 있다. 인슐린 저항성이 높으면 혈당 관리가 어려워져 비만, 당뇨병 환자는 인슐린 저항성을 낮추고, 인슐린 감수성을 높이기 위한 작업을 진행해야 하는 것으로 알려진다. 현재 릴리는 레타트루타이드를 비만뿐만 아니라 당뇨병, 간질환 등에서 다양한 만성질환 영역에서 가능성을 확인하고 있다.

[데일리팜=손형민 기자] 희귀난치성 유전질환을 1회 투여로 치료가 가능한 시대가 열리고 있다. 뒤센근이영양증, 혈우병, 변색성백혈구감소증 등 다양한 질환 영역에 새로운 유전자치료제가 등장했다. 유전성 질환은 유전자 돌연변이에 의해 발생하기 때문에 유전자치료제는 질환의 근본 발병 원인을 타깃할 수 있는 강점이 있다. 특히 1회 투여로 질환을 치료할 수 있는 ‘원샷 유전자치료제’들이 속속 출시되면서 투여 편의성까지 대폭 개선된 상황이다. 지난해 화이자는 혈우병에 유전자치료제를 출시한 데 이어 새롭게 개발되는 신약 임상에서도 가능성을 보였다. 사렙타는 뒤센근이영양증에 유전자 신약을 출시했으며, 오차드테라퓨틱스는 변색성백혈구감소증(MLD) 치료제를 새롭게 내놓았다. 뒤센근이영양증 치료 선택지 확장 미국 사렙타 테라퓨틱스는 뒤센근이영양증 신약개발의 선구자로 평가된다. 이 회사는 '아몬디스45', ‘엑손디스51’, ‘비욘디스53’ 등 여러 뒤센근이영양증 신약을 출시한 바 있으며 지난 2023년에는 이 분야 첫 유전자 치료제 ‘엘레비디스’를 개발한 바 있다. 기존 치료제들은 변이가 발생한 뒤센근이영양증 유전자 부위를 엑손 스키핑 방식으로 증상을 개선하는 수준이었다. 엑손 스키핑은 DNA 서열인 엑손의 결실이나 중복을 통해 유전질환을 치료하는 방법이다. 엘레비디스는 1회 투여로 치료가 가능한 아데노관련바이러스(AAV) 기반 원샷 유전자치료제다. AAV는 사람에게 질병을 일으키지 않는 바이러스로, 안전성이 보장되는 것이 특징이다. 엘레디비스는 지난해 4세 이상 소아 환자 투여로 적응증이 확대됐다. 그간 이 치료제는 미국에서 4~5세의 거동이 불편한 소아 뒤센근이영양증 치료제로 허가된 바 있다. 임상에서 엘레디비스는 치료 48주 차에 위약군 대비 근육질환 환자의 보행 능력을 평가하는NSAA(북극성 근육 기능 평가) 점수에서 통계적으로 유의한 개선을 보였다. 특히 4세부터 7세까지의 환자군에서 효과가 나타났으며, 치료 후 52주 차에도 근기능 유지에 긍정적인 영향을 미친 것으로 확인됐다. 다만 안전성 측면에서 간 효소 수치 상승, 면역 반응 등이 관찰되기도 했다. FDA는 엘레디비스의 치료 혜택이 부작용보다 더 크다고 판단해 적응증 확대를 승인했다. 화이자 원샷 혈우병 신약 개발 화이자는 지난해 원샷 혈우병 치료제 ‘베크베즈’를 개발해 냈다. 베크베즈는 지난해 5월 FDA의 승인을 받은 바 있다. 이번 허가로 베크베즈는 CSL베링의 헴제닉스에 이어 두번째 혈우병 유전자치료제로 등극했다. 혈우병은 혈액응고인자 결핍에 따라 발생하는 유전성 질환이다. 결핍된 혈액응고인자에 따라 A형 혈우병(8인자), B형 혈우병(9인자) 구분된다. B형은 혈우병 환자 중 20%에서 발병하는 것으로 알려져 있다. B형 혈우병 환자는 일주일에 한 번 정맥주사를 투입하는 방식으로 혈액응고인자를 보충하는 치료를 받아야 한다. 베크베즈는 한 번의 주입으로 혈액응고인자를 체내에서 스스로 만들어내게 할 수 있다는 장점이 있다. 허가승인 근거가 된 임상3상 BENEGENE-2 결과를 살펴보면 베크베즈 투여군의 60%는 출혈이 없어졌지만 9인자 예방요법을 받은 환자 중 출혈이 없어진 비율은 29%에 그쳤다. 화이자는 베크베즈의 투여 비용을 헴제닉스와 동일한 350만달러(약 48억원)로 책정했다. 이 회사는 베크베즈를 2분기 내 시장에 출시하겠다는 계획이다. 또 화이자는 A형 혈우병에서도 원샷 치료제 ‘지록토코진 피텔파보벡’을 개발 중이다. 이 치료제는 AAV 벡터를 이용해 8인자 유전자를 간세포에 전달한다. 여기서 사용된 AAV는 병원성을 가지지 않는 바이러스로, 숙주의 DNA에 무작위로 삽입되지 않고 에피소말 벡터 형태로 존재해 안전성을 높였다. 지록토코진 피텔파보벡은 임상3상 AFFINE 연구에서 혈액 응고 인자 수치를 안정적으로 유지시키고, 연간 출혈률(ABR)을 기존 표준치료제 대비 유의미하게 감소시켰다. 또 이 치료제는 치료 후 1년 차까지 8인자 수치가 목표 범위 내에서 유지됐으며, 출혈 발생률 또한 감소한 것으로 나타났다. 변색성 백혈구 감소증에 줄기세포 유전자치료제 등장 오차드 테라퓨틱스는 렌멜디를 통해 변색성 백혈구 감소증(MLD) 소아 치료를 위한 자가 조혈 줄기세포(HSC) 유전자 치료제를 개발해 냈다. MLD는 소아 백질대사 질환으로 아릴설파타아제 A가 감소하면서 발생하는 상염색체 열성 유전 질환이다. MLD 발병 시 환자들은 5년 안에 대부분 사망하는 것으로 알려진다. 렌멜디는 기존 치료법인 조혈모세포 이식(HSCT)과 달리 적합한 공여자가 필요하지 않으며, 환자의 자체 조혈모세포를 이용해 면역 거부 반응 위험을 크게 줄일 수 있는 것이 핵심 장점으로 꼽힌다. 임상에서 오차드는 렌멜디가 중증 신경학적 장애(MFD) 발생을 억제하고, 장기 생존율을 높이는 효과를 확인했다. MLD 어린이 환자 37명을 대상으로 임상시험을 실시한 결과, 렌멜디 투여군은 만 6세까지 전원 생존한 반면 치료받지 않은 군은 58%만 생존했다. 렌멜디를 투여받은 환자의 90% 이상이 MFD 없이 생존(MFD-Free Survival) 목표를 달성했다. 또 렌멜디는 치료 후 5년까지 신경학적 기능 유지와 질병 진행 억제 효과 지속되는 것으로 확인됐다. 렌멜디는 전반적으로 양호한 안전성 데이터을 보였으나, 일부 환자에서 골수형성이상증후군(MDS) 발생 가능성이 보고되면서 추가 모니터링이 필요하다는 의견도 나왔다. 렌멜디는 원샷 치료제로 가격은 425만 달러(약 60억원)로 책정되며 기허가된 의약품 중 가장 가격이 높은 것으로 확인됐다.

[데일리팜=손형민 기자] 희귀질환으로 분류되는 척수성근위축증(SMA) 치료제 시장에 새로운 데이터가 속속 등장하며 경쟁이 본격화됐다. 로슈의 에브리스디는 최근 5년 장기 투여 임상 결과를 공개하며 기존 허가 임상과 유사한 효능과 안전성 프로파일을 확인했다. 에브리스디는 이 시장 후발주자이지만 효능을 입증한 데이터로 시장을 공략하겠다는 계획이다. SMA 치료제 시장에는 기존 바이오젠의 ‘스핀라자’와 노바티스의 ‘졸겐스마’, 에브리스디 3파전 양상으로 흘러가고 있다. 국내에서는 스핀라자의 매출이 가장 높지만 글로벌 시장에서는 에브리스디가 시장 선두에 올라섰다. 추가적인 데이터 확보가 에브리스디의 성장세에 원동력이 됐다는 분석이다. SMA는 운동 기능에 필수적인 생존운동신경세포(SMN) 단백질 결핍으로 인해 운동 신경이 약화돼 전신의 근육이 점차 약화되는 희귀 유전성 신경근육 질환이다. 이 질환은 생존의 영역인 호흡과 심장 맥박에 관여하는 근육부터 골격근, 관절, 자율 신경 시스템까지 전신적인 영향을 미친다. SMA는 증상 발현 시기와 최대 도달 가능한 운동 기능에 따라 1형에서 4형으로 구분된다. 생후 6개월과 18개월 이내를 각각 1형과 2형으로 구분하고 3형은 생후 18개월 이후, 4형은 성인기로 분류된다. 그중 가장 높은 발병 비율을 차지하는 1형은 가장 심각한 유형으로 치료되지 않으면 환자 10명 9명이 사망할 수 있다고 알려진다. 에브리스디, 영아에서 성인환자까지 운동 기능 개선…"데이터로 승부" 에브리스디는 SMA로 지난 2020년 11월 국내 허가되고, 지난해 10월부터 보험급여가 적용됐다. 이 치료제의 강점은 제형이다. 에브리스디는 시장에 등장한 SMA 치료제 중 유일한 경구제다. 이 치료제는 최초의 저분자 물질 스플라이싱 조절제(splicing modifier)로 하루 한 번 경구 복용하며 약물이 혈관-뇌 장벽을 통과할 수 있어 중추신경계를 포함한 전신의 SMN 단백질을 증가시키는 기전을 갖고 있다. 에브리스디는 영아부터 성인까지 다양한 환자군에서 운동 기능 개선 효과를 확인했다. 생후 2.2개월에서 6.9개월 사이의 영아기 발현 제1형 SMA 환자 대상 FIREFISH 임상 연구에서 에브리스디는 영아기 SMA 치료의 유효성을 확인했다. 임상 결과, 12개월 치료 후, 환자의 29%(12/41)가 도움 없이 앉기를 성공했으며, 93%(38/41)가 생존, 85%(35/41)가 영구적인 호흡 보조기 없이 생존했다. 올해 6월 발표된 FIREFISH 연구의 오픈라벨 연장 임상 결과, 에브리스디 치료를 5년 간 지속한 환자들의 생존율, 도움 없이 앉기, 서기, 걷기 능력이 유지 및 향상된 것으로 나타났다. 또 에브리스디는 2세부터 25세까지의 제 2, 3형 SMA 환자를 대상으로 진행한 임상 연구에서 위약 대비 광범위한 연령대 대상 운동 기능 개선 효과가 확인됐다. 에브리스디는 임상에서 12개월 치료 후 운동기능평가척도(MFM-32) 점수는 위약군 대비 평균 1.55점 향상됐다(P=0.0156). 특히 2~5세 환자에서 MFM-32의 평균 3점 이상 증가한 비율이 가장 크게 증가했다. 기준치 대비 MFM-32 총점의 증가는 치료 후 48개월 동안 유지돼 투여 1년 시점에 관찰된 효과가 4년 후에도 지속되는 것으로 확인됐다. 신생아·타 치료제 이력 있는 환자에게서도 효과 에브리스디는 최소 12개월 이상 치료받은 7명의 영아 대상 환자에게서도 추가적인 효과가 혹인?磯? 올해 10월 발표된 RAINBOWFISH 연구의 2년 중간 분석 결과, 에브리스디 치료를 받은 유아기 SMA 환자들은 대부분 스스로 앉고, 서고, 걷는 등 운동능력을 보였고 정상적 인지 능력을 발달시켰으며, 영구적인 호흡 보조기 없이 생존했다. 특히 SMN2 유전자가 3개 이상인 환자들(18명)은 100% 서고 걷는 운동능력을 나타냈고, SMN2 유전자가 2개인 환자들(5명)은 대부분 독립적으로 서고 걷는 운동능력을 보였다. 에브리스디는 졸겐스마나 스핀라자 치료 이력이 있는 환자에서도 일관된 효과를 보였다. 임상 결과, 과거 투약 이력이 있는 SMA 환자군에서 에브리스디 치료 개시 4주 이내에 SMN 단백질 수치의 중간값이 기저치 대비 2배 이상 증가했다. 이러한 증가는 24개월 이상 유지됐다. 2~60세 환자에서 MFM-32와 상지기능검사(RULM) 결과 운동 기능 안정화를 보였다. 에브리스디·스핀라자·졸겐스마 3파전 SMA 치료제 시장은 에브리스디와 스핀라자, 졸겐스마가 치열하게 경쟁을 펼치고 있다. 이 시장에 가장 먼저 등장한 스핀라자는 지난 2017년 2월 국내 허가됐으며, 2019년 8월 급여가 적용됐다. 스핀라자는 SMN 단백질의 양을 지속 증가시키는 작용 기전을 가진 ASO(antisense oligonucleotide)다. 질환이 원인이 되는 곳에 치료제를 전달하기 위해 척수강 내 주사요법을 통해 운동 뉴런이 있는 중추신경계에 직접 투여가 가능하다. 스핀라자는 다회 투여도 가능하기 때문에 투여 방식에서 차별화를 보일 수 있다. 해당 치료제는 최대 8년 이상 치료를 통해 축적된 임상연구 데이터와 실사용증거(RWE)를 기반으로 모든 연령, 유형에 걸쳐 지속적인 효과와 안전성 프로파일을 확인한 바 있다. 졸겐스마는 SMN1 유전자에 이중대립형질 돌연변이가 있는 SMA 환자 중, 제1형의 임상적 진단이 있거나 SMN2 유전자 복제수가 3개 이하인 경우 투여가 가능한 치료제다. 이 치료제의 강점은 투여 횟수다. 대표적인 원샷 치료제인 졸겐스마는 단 1회 투여로 치료가 종료될 수 있다. 이 약은 비급여 시 1회 투여 비용이 약 20억원에 달하지만, 건강보험 적용 시 1회 투여비용의 환자부담은 최대 598만원(본인부담 10% 적용) 수준이다. 건강보험심사평가원이 공개한 최근 임상 결과에 따르면 졸겐스마는 20건 중 19건에서 모두 운동기능개선 효과를 나타냈다. 다만 졸겐스마는 한번만 투여가 가능하기 때문에 환자가 경험한 바이러스일 경우 면역반응이 생겨 다회 투여가 어렵다는 약점이 있다. 이 치료제들의 투여 비용이 병당 1000만원이 넘어갈 만큼 고가의 치료제인 만큼 환자 특성에 맞게 선택지가 나눠지고 있다. 실제로 국내에서는 스핀라자의 매출이 가장 높지만, 글로벌 시장의 경우 에브리스디의 판매량이 가장 높은 것으로 확인됐다.

[데일리팜=손형민 기자] 국내외 제약사들이 담관암 표적치료제 개발에 속도를 내고 있다. 올해 페마자이레, 팁소보 등이 국내 허가되며 담관암 환자의 치료 선택지가 확대됐으며 표적을 동시 타깃하는 이중항체도 임상에서 성과를 보이고 있다. 담관암은 환자 수가 다른 암종 대비 비교적 적지만, 조기 진단이 어렵고 주변 장기로의 빠른 전이와 재발로 인해 5년 상대생존율(2017~2021년)이 28.9%에 불과하다. 담관암 환자 10명 중 7명이 사망하는 것으로 알려지며 국내 담관암 환자의 사망률은 11.6%로 집계된다. 담관암 환자의 생존율이 낮은 또 다른 이유는 치료 옵션이 제한적이기 때문이다. 수술이 불가능한 국소 진행형 또는 전이성 담관암에서 1차 치료에 실패한 경우, 2차 치료제로 사용할 치료옵션이 부족하다. 이런 상황에서 표적치료제 옵션이 담관암 치료에 등장하며 기대를 모으고 있다. 한독의 페마자이레와 세르비에의 팁소보가 올해 나란히 허가되며 의료진과 환자의 치료 선택지를 넓혔다. 한독은 이중항체 개발에도 나섰다. 이중항체 후보물질 HDB001A은 최근 글로벌 임상2/3상에 진입한 상황이다. 에이치엘비의 표적항암제 리보세라닙도 간암 외에 담관암에서도 효과를 나타냈다. 페마자이레·팁소보 허가…급여권 진입 목표 한독이 개발한 페마자이레는 섬유아세포성장인자 수용체 2(fibroblast growth factor receptor, FGFR2)의 융합 또는 재배열이 존재하는 국소진행성 또는 전이성 담관암 환자에게서 효과를 나타냈다. FGFR2 변이는 간내 담관암 환자의 약 10-16%에서 발생하는 것으로 알려진다. 해당 의약품은 올해 4월 국내 허가를 획득해 지난 8월 급여 첫 관문인 건강보험심사평가원 암질환심의위원회를 통과했다. 페마자이레는 이전에 치료 전력이 있는 FGF/FGFR 변이가 확인된 수술적 절제가 불가능하거나 국소 진행성 또는 전이성 담관암 환자를 대상으로 진행한 임상2상 FIGHT-202 연구에서 효과를 입증했다. 임상 코호트는 총 3개로 이뤄졌다. 코호트는 FGFR2 융합 또는 재배열이 있는 환자 108명(코호트A), FGFR2 융합/재배열 변이가 아닌 다른 FGF/FGFR 변이 환자 20명(코호트B), FGF/FGFR 변이 환자 17명(코호트C)으로 나눠졌다. 1차 평가변수는 객관적반응률(ORR), 2차 평가변수는 전체생존(OS), 무진행생존(PFS) 등으로 구성됐다. 임상 결과, 페마자이레 투여군은 ORR 37.0%를 기록했다. 질병조절률(DCR)은 82.4%로, 안정병변(SD) 환자까지 모두 고려한다면 82.4% 환자에게서 암세포가 잘 조절되고 있는 것으로 나타났다. 2차 평가변수인 OS는 페마자이레 투여 시 코호트A군에서 17.5개월로 나타나며 다른 코호트 대비 생존기간 연장이 확인됐다. 안전성 측면에서 페마자이레 투여 시 가장 흔하게 나타난 이상반응은 모든 코호트를 합쳐 고인산혈증(53.7%), 탈모(46.3%), 설사(36.1%) 등이었다. 페마자이레는 이 연구 결과를 바탕으로 국내뿐만 아니라 2020년 4월 미국 식품의약국(FDA) 허가도 획득한 바 있다. 팁소보 역시 올해 새롭게 국내 허가된 담관암 표적치료옵션이다. 지난 5월 국내 허가된 팁소보는 이소시트르산 탈수소효소-1(IDH1) 변이 양성인 이전 치료 경험이 있는 국소 진행성 또는 전이성 담관암 성인 환자에서 사용이 가능해졌다. IDH1 유전자 변이는 전체 고형암 중 주로 신경교종(glioma)과 담관암에서 발현된다. 담관암 중에서는 간내 담관암에서 주로 IDH1 변이가 보고되는 것으로 알려진다. 팁소보는 이전에 치료를 받은 IDH1 변이 담관암 환자를 대상으로 실시된 무작위 임상3상 ClarIDHy 연구에서 유효성을 확인했다. 팁소보는 1차 평가변수인 독립적 검토위원회의 PFS를 통계적으로 유의하게 개선시킨 것으로 나타났다. 임상에서 팁소보 투여군의 PFS 중앙값은 2.7개월, 위약군은 1.4개월로 분석됐다. 팁소보 투여군에서 6개월 차와 12개월 차에 질병이 진행되지 않거나 사망하지 않은 환자의 비율은 각각 32%, 22%이었으며, 위약군에서는 이러한 환자가 없었다. 팁소보는 임상시험의 주요 2차 평가변수인 OS에 대해서도 긍정적인 결과를 보였다. 팁소보 투여군의 OS 중앙값은 10.3개월이었으며, 위약군은 교차 조정 없이 7.5개월이었다. 현재 세르비에는 팁소보의 국내 급여를 도전 중이다. 다만 팁소보는 지난 10월 열린 암질심에서 급여기준 설정에 실패했다. 새로운 표적치료제 등장 예고…리보세라닙·이중항체 성과 한독은 담관암을 타깃하는 이중항체 개발도 순항 중이다. 한독의 미국 파트너사 컴패스 테라퓨틱스는 최근 전이성 또는 재발성 담관암 대상으로 HDB001A(CTX-009)의 유효성을 평가하는 미국 임상 2/3상 연구에 환자 등록을 완료했다. 이번 임상은 이전에 1회 전신 항암화학요법을 받은 성인 담관암 환자를 대상으로 HDB001A와 파클리탁셀 병용요법과 파클리탁셀 단독요법의 유효성을 비교하는 방식으로 진행된다. HDB001A는 델타유사리간드4(DLL4)와 혈관내피성장인자(VEGF)를 동시에 표적하는 이중항체로 종양미세환경에서 신생혈관을 형성하는 기전을 갖고 있다. 한독은 국내에서 진행했던 임상2상에서 HDB001A의 유효성과 안전성을 확인했다. 임상은 이전에 치료전력이 있는 진행성, 전이성 또는 재발성 담관암 성인 환자 24명을 대상으로 HDB001A와 파클리탁셀 병용요법과 파클리탁셀 단독요법을 비교 평가했다. 중앙값 12개월 동안 환자를 추적한 결과, ORR은 37.5%로 확인됐다. OS 중앙값은 12.5개월을 기록했고 DOR 중앙값은 9.4개월, PFS 중앙값은 9.4개월로 집계됐다. 다만 HDB001A+파클리탁셀의 이상반응은 높은 수준으로 발현됐다. 가장 빈번하게 발생한 3등급 이상 부작용은 호중구감소증(50%), 고혈압(16.7%), 빈혈(12.5%), 혈소판감소증(8.3%) 등이었다. 이 중에는 5등급의 폐렴도 1개 사례가 보고됐다. 환자 중 25%는 폐색전증, 혈액 크레아티닌 수치 증가 등으로 치료를 중단했다. 또 컴퍼스 테라퓨틱스는 HDB001A를 담관암 1차 치료제로 활용할 수 있는 임상도 진행하겠다는 계획이다. 이 임상은 텍사스 MD 앤더슨 암센터에서 진행되며 담관암 치료의 1차 요법인 젬시타빈+시스플라틴+임핀지에 HDB001A를 추가해 효능을 확인하는 방식으로 진행된다. 에이치엘비는 리보세라닙과 캄렐리주맙, 카페시타빈 병용요법으로 담관암 정복에 나선다. 에이치엘비와 항서제약은 종양 내 신생혈관 형성에 관여하는 혈관내피세포성장인자수용체2(VEGFR2) 억제제 리보세라닙과 면역항암제 캄렐리주맙 병용요법을 통해 간암, 담도암 등 여러 고형암에서 임상적 효능을 평가하고 있다. 이번 임상은 진행성 담관암 환자 28명을 대상으로 2021년 1월부터 약 2년 간 진행된 연구로 환자에 따라 리보세라닙 병용요법을 1차 또는 2차 치료제로 나눠 효능을 평가했다. 임상 결과, 리보세라닙 병용요법의 OS는 12.8개월, PFS는 6.3개월을 확인됐다. 통상 수술이 불가능한 환자의 평균 생존기간인 6~7개월 대비 2배 수준의 생존기간을 확인했다. 특히 1차 치료로 리보세라닙 병용요법을 처방받은 환자의 경우 ORR이 50.0%로 확인됐다. 에이치엘비는 추가적으로 진행되는 연구자 주도 임상 데이터를 검토해 향후 파이프라인 확대에 활용하겠다는 계획이다.

[데일리팜=손형민 기자] 간암 1차 치료제 시장이 국내외 제약업계의 격전지로 급부상했다. BMS가 개발한 면역항암제 옵디보+여보이 병용요법은 간암 1차 치료 임상에서 효과를 입증했다. BMS는 해외 규제기관을 대상으로 허가 신청에 나서며 본격 시장경쟁을 알렸다. 에이치엘비의 리보세라닙은 간암 1차치료 임상 중 가장 긴 생존기간 혜택을 입증했다. 에이치엘비는 이번 결과를 토대로 미국 허가 재도전에 나서겠다는 계획이다. 국내에서는 최근 아스트라제네카의 임핀지+이뮤도 병용요법이 허가되며 치료 선택지를 넓혔다. 리보세라닙+캄렐리주맙 FDA 허가 재도전 국내 기업 에이치엘비와 중국 파트너사 항서제약은 미국 식품의약국(FDA) 허가 재도전에 나선다. HLB와 항서제약은 지난 5월 리보세라닙과 캄렐리주맙 병용요법의 간암 1차치료 허가 신청에 대해 FDA로부터 최종보완요청서(CRL)을 수령한 상황이다. 이러한 가운데 이 병용요법은 최종 임상에서 더 긴 전체생존기간(OS) 결과를 확보했다. 시설 문제로 허가가 반려됐지만 유효성에는 문제가 없다는 회사 측의 주장이 뒷받침되고 있다는 분석이다. CARES-310로 명명된 연구는 리보세라닙+캄렐리주맙 병용요법의 유효성을 평가하는 임상이다. 임상은 리보세라닙+캄렐리주맙 병용요법을 간암 표준치료제로 활용되는 넥사바 단독요법과 유효성을 비교하는 방식으로 진행됐다. 최종 임상 결과, 리보세라닙+캄렐리주맙의 OS 중앙값은 23.8개월을 기록했다. 이는 지난해 유럽종양학회 연례학술대회(ESMO 2023)에 공개된 결과보다 1.7개월 연장된 수치다. 고혈압 등 치료 관련 이상반응은 관리가능한 수준으로 나타났다. 치료중단 비율은 리보세라닙 병용요법에서 4.4%, 대조군에서 4.8%로 집계됐다. 에이치엘비는 미국 자회사 엘레바와 항서제약과 함께 FDA 재심사 요청서류를 준비해 제출할 방침이다. 옵디보+여보이, 간암 1차치료서 새로운 옵션등극하나 옵디보와 여보이는 최근 공개된 임상 결과에서 치료효과를 입증했다. 옵디보는 BMS와 오노가 공동개발 PD-1/PD-L1을 타깃하는 면역항암제로 CTLA-4 타깃 면역항암제 여보이와 다양한 고형암에서 가능성을 확인 중이다. 이 병용요법은 신세포암 1차치료제로 승인된 바 있으며 대장암, 식도암, 간암 등 다양한 영역에서 가능성을 확인하고 있다. 옵디보+여보이 병용요법은 임상3상 CheckMate& 8211;9DW 연구에서 렌비마 또는 넥사바 단독요법 대비 OS 등 다양한 지표에서 통계적으로 유의한 효과를 입증했다. 임상은 이전에 치료 전력이 없는 간암 환자 668명을 대상으로 옵디보+여보이 병용요법과 렌비마 또는 넥사바에 무작위 배정됐다. 임상 결과, 옵디보+여보이 병용요법의 OS 중앙값은 23.7개월로 대조군 20.6개월 대비 개선했다. 객관적반응률(ORR)은 옵디보+여보이 병용요법 36%, 대조군 13%를 기록했다. 반응지속기간(DOR) 중앙값은 옵디보+여보이 병용요법 30.4개월로 대조군 12.9개월 대비 길었다. 암이 완전히 사라진 완전반응(CR)은 옵디보+여보이 병용요법군에서 7%, 대조군은 2%로 나타났다. 옵디보+여보이 병용요법은 증상 악화 위험을 렌비마 또는 넥사바 투여군 대비 24% 유의미하게 줄였다. 치료 관련 이상반응(TRAE)은 옵디보+여보이 병용군의 84%, 대조군의 91%에서 보고됐다. 3, 4등급의 치료 관련 부작용은 각각 41%, 42%의 환자에서 발생했다. BMS는 이 같은 결과를 바탕으로 유럽의약품청(EMA)에 옵디보와 여보이 병용요법의 간암 1차 치료 적응증으로 허가 신청서를 제출했다. 국내 허가된 임핀지+이뮤도 병용요법 아스트라제네카의 면역항암제 간 조합 임핀지와 이뮤도는 국내 시장에 선진입했다. 임핀지는 PD-L1 타깃 면역항암제로 CTLA-4 타깃 이뮤도와의 병용요법으로 간암 치료에 지난 5월 국내 출시됐다. 임핀지와 이뮤도 병용요법의 유효성을 입증한 연구는 임상3상 HIMALAYA 연구다. 임상은 18세 이상 치료 전력이 없는 절제 불가능한 간암 환자 1171명을 대상으로 임핀지+이뮤도 병용요법과 바이엘의 넥사바의 유효성과 안전성을 비교하는 방식으로 진행됐다. 임상 결과, 임핀지+이뮤도 병용요법은 넥사바 단독요법 대비 사망위험이 22% 감소했다. 임핀지+이뮤도 병용요법의 OS는 16.4개월, 넥사바 단독요법은 13.8개월로 나타났다. 임핀지+이뮤도 병용요법은 로슈의 면역항암제 티쎈트릭과 표적항암제 아바스틴 병용요법과 치열한 경쟁을 펼칠 것으로 전망된다. 임핀지는 출혈 위험이 적다고 평가된다. 기 허가된 로슈의 면역항암제 티쎈트릭+표적항암제 아바스틴 병용요법의 경우 아바스틴에 의해 비교적 높은 빈도로 출혈 문제가 생기는 것으로 알려진다. 간암 환자는 간기능 저하가 동반돼 출혈 위험이 크지만 임핀지 병용요법은 출혈의 위험이 덜해 내시경치료를 바로 실시할 수 있다는 강점이 있다.

[데일리팜=손형민 기자] 시신경척수염(NMOSD) 신약들이 국내 허가 이후 보헙급여권에 진입하며 시장 경쟁이 본격화됐다. NMOSD는 평생동안 신체를 쇠약하게 하는 중추신경계 자가면역 희귀질환으로 발병 후 5~10년 이내에 심각한 시력 소실이나 보행 장애를 초래한다. 전체 환자 중 62%가 5년 이내 기능적인 시력 소실을 경험할 수 있고 환자 절반이 휠체어를 타야 할 정도로 운동 또는 감각 기능을 상실한다는 보고도 있다. 특히 NMOSD 환자의 80~90%는 반복적인 재발을 경험할 수 있는데 단 한 번의 재발로도 시력 소실이나 마비 등 치명적 결과로 이어질 수 있다. 이러한 증상들은 치료를 하더라도 완전히 회복되기 어려운 비가역적인 특성이 있어 증상 발생 시 회복을 위한 급성기 치료가 빠르게 이뤄지는 것이 필요하다. 그간 NMOSD는 스테로이드나 면역억제제를 과량 투여해 증상을 억제하거나 자가면역질환 치료제인 맙테라(성분명 리툭시맙)나 악템라(토실리주맙) 등을 통해 재발을 억제했다. 다만 두 치료제의 재발 억제 효과가 제한적인 만큼 새로운 치료옵션의 필요도가 높았다. 2021년 허가된 로슈의 엔스프링(사트랄리주맙)은 지난해 12월 국내 본격 보험급여 적용되며 NMOSD 환자들의 치료 접근성을 개선했다. 엔스프링은 5년 이상 장기 연구에서도 재발 위험 감소 효과가 유지되는 것이 확인됐다. 올해 4월에는 아스타라제네카의 신약 솔리리스(에쿨리주맙)가 보험급여 적용됐으며 이달 12일에는 울토미리스(라불리주맙)의 적응증이 NMOSD로 확대됐다. 두 치료제는 C5 보체 억제제 계열 신약으로 임상 연구에서 NMOSD 재발 억제 효과를 확인했다. 엔스프링, 병용·단독요법 모두에서 임상적 유용성 입증 엔스프링은 아쿠아포린-4(AQP-4) 항체 양성인 성인 NMOSD 치료에 허가된 약제로 이 질환에 핵심 발병인자인 인터루킨(IL)-6 수용체를 선택적으로 표적한다. 이 치료제는 새로운 리사이클링 항체 기술을 적용해 약물이 혈류로 재순환돼 IL-6 억제 효과가 더 오래 지속되도록 한다. 엔스프링은 NMOSD 허가 신약 중 유일한 피하주사형 제제로 유지요법 투여 시 4주마다 1회 자가 투여가 가능해 환자들의 치료 편의성을 높였다. 엔스프링은 2건의 글로벌 임상3상 연구를 통해 NMOSD 환자의 재발 위험 감소에 대한 임상적 유용성을 입증했다. 이 치료제는 중증 환자를 포함한 다양한 상태의 AQP-4 항체 양성 환자군에서 면역억제제와 병용요법을 투여했을 때 10명 중 9.2명이, 단독요법 투여 시 10명중 7.7명이 약 2년(96주)동안 NMOSD가 재발하지 않았다. 엔스프링과 면역억제제 병용요법의 유효성과 안전성을 평가한 임상3상 ‘SAkuraSky’ 연구는 12세부터 74세 NMOSD 환자 83명을 대상으로 진행됐다. 임상 결과, 엔스프링+면역억제제는 치료 48주 시점에서 89%, 96주 시점에서 78%의 환자가 재발을 경험하지 않았으며 위약군(위약+면역억제제 병용) 대비 재발 발생 위험을 62% 감소시키는 것으로 나타났다. 특히 AQP-4 항체 양성 환자의 경우 엔스프링 투여 시 48주, 96주 시점에 92%의 환자가 재발하지 않았고 위약군 대비 재발 위험을 79% 감소시켰다. 18세부터 74세까지의 NMOSD 환자 95명을 대상으로 엔스프링의 단독요법 치료 효과를 평가한 ‘SAkuraStar’ 임상연구에서는 엔스프링 투여 48주 시점에서 76%, 96주 시점에서 72%의 환자가 재발을 경험하지 않았다. 엔스프링 투여군은 위약 투여군 대비 재발 발생 위험이 55% 감소하는 것으로 나타났다. 두 임상연구에서 엔스프링 투여 이후 사망 또는 아나필락시스(초과민반응) 사례는 보고되지 않았다. 이상반응의 대부분은 경도와 중등도로 나타나 안정적인 안정성 프로파일을 확인했다. 또 엔스프링의 효과는 AQP-4 항체 양성 NMOSD 환자에서 엔스프링의 장기 효능을 평가하기 위해 진행된 오픈 라벨 임상 ‘SAkuraMoon’ 연구 결과에서도 지속되는 것으로 확인됐다. 엔스프링 단독요법 또는 면역억제제와 병용 시 장기 효능을 평가했을 때 228주차(5.5년)에 환자의 72%가 재발을 경험하지 않았으며 91%의 환자는 심각한 재발을 경험하지 않았다. 또 환자 83%는 확장 장애 상태 척도(EDSS)에 지속적인 악화가 없었고 약 5년 동안 낮은 연간 재발률을 보였다. 재발은 소수의 환자(~28%)에서 발생했고, 비교적 경미하고 양호한 회복을 보였다. 엔스프링은 이러한 연구 결과를 바탕으로 해외에서는 전문가 의견에 따라 AQP-4 항체 양성 NMOSD에 1차 치료제로 사용이 권고되고 있다. C5보체 억제제 계열 신약 국내 처방환경 진입 아스트라제네카의 C5 보체 억제제 계열 신약 솔리리스와 울토미리스 역시 국내 처방권 진입을 앞두고 있다. 솔리리스는 올해 4월 보험급여 적용됐으며 울토미리스의 적응증은 지난 12일 NMOSD에 확대됐다. 솔리리스는 NMOSD 재발 환자에서 효과를 나타내며 기대를 모으고 있다. PREVENT 임상연구에 따르면, 치료 48주 차에 솔리리스 치료군의 98%가 재발을 경험하지 않았으며 위약군의 무재발률은 63%에 그쳤다. 솔리리스의 재발 방지 효과는 144주 간의 치료 기간 동안 지속됐다. PREVENT 확장연구에서는 솔리리스 투여 후 197주차에 무재발률 94.4%를 확인했다. 또 장기 지속적인 재발 방지 효과도 확인됐다. 울토미리스는 AQP-4 항체 양성인 NMOSD 환자를 대상으로 울토미리스 치료 효과를 확인한 3상 임상 CHAMPION-NMOSD에서 장기간 무재발이 지속됨을 확인했다. 임상 결과, 울토미리스 치료 군은 연구가 진행된 73주 간 재발이 1건도 발생하지 않아 연간 재발률이 0%로 나타났다. 위약군 대비 재발 위험은 98.6% 감소했다. 안전성 측면에서 울토미리스 투여군에서 수막구균 감염이 2명 발생했지만 모두 후유증 없이 회복해 치료를 지속했다. 이처럼 신약들이 대거 등장했지만 까다롭게 설정된 급여조건으로 인해 환자 접근성이 떨어질 수 있다는 의견도 나오고 있다. 현재 엔스프링과 솔리리스의 급여 기준은 AQP-4 항체 양성인 만 18세 이상의 성인 NMOSD 환자에게 투여 시점에 EDSS 기준을 충족해야 하고 최근 1년 혹은 2년 이내 증상 재발을 경험해야 한다. 환자가 신약들을 투여받기 위해서는 재발을 여러 차례 겪어야 하는 상황이다. 특히 기존 NMOSD 치료제로 쓰이는 맙테라를 비급여로 투여받고 있는 환자는 엔스프링이나 솔리리스의 급여 대상에서 제외된다. 환자가 질환이 악화돼야 신약들을 급여로 투여받을 수 있다는 점은 개선이 필요한 부분으로 꼽힌다.