3편: 피하주사 발작성 야간혈색소증 치료제, 피아스키(Crovalimab)'피아스키(PiaSky, pea-UH-sky, 성분명: 크로발리맙, Crovalimab-akkz, 로슈)'는 보체 단백질 C5를 표적으로 하는 재활용형 단클론항체(recycling monoclonal antibody) 기반 치료제로, 발작성 야간혈색소뇨증(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH) 환자의 치료를 위해 개발되었다. 이 약제는 2024년 2월 중국에서 세계 최초로 승인된 이후, 3월 일본, 6월 미국 FDA, 8월 유럽 EMA에서 '13세 이상(체중 40kg 이상)의 소아 및 성인 PNH 환자'에 승인되었다.발작성 야간혈색소뇨증(PNH)은 후천적 조혈모세포 클론 이상에 의해 발생하는 드문 혈액 질환으로, GPI anchor(앵커) 단백질 결손에 따라 보체조절인자가 부족해지면서 만성 혈관 내 용혈(IVH), 조혈 기능 저하, 혈전증 등이 주요 임상 양상으로 나타난다. 이는 보체계 과활성화에 의해 매개되는 보체-매개 질환(complement-mediated diseases)이다.이에 피아스키는 PNH 치료를 위해 개발되었으며, 선천면역계의 중요한 요소이자 감염에 대한 신체의 1차 방어선인 보체계(complement system)를 차단하도록 설계되었다.국내에서 승인된 C5 억제제로는 '솔리리스(Eculizumab)' 및 '울토미리스(Ravulizumab)'가 있으며, 모두 보체의 말단(C5)을 억제하여 막공격복합체(membrane attack complex, MAC) 형성을 차단함으로써 혈관 내 용혈을 억제한다. 또한 모두 정맥주사(IV infusion)로 투여되며, 각각 2주 간격, 8주 간격으로 유지된다.그리고 '엠파벨리(Pegcetacoplan)'는 C3 억제제로서 C3/C3b를 직접 억제하여 보체 활성의 중심 단계부터 차단함으로써, 혈관 내 및 혈관 외 용혈을 동시에 조절할 수 있다. '파발타(Iptacopan, Factor B 억제제)'와 '보이데야(Danicopan, Factor D 억제제)'는 보체 대체 경로(alternative pathway)의 초기 단계를 선택적으로 억제하는 약제이다.피아시키의 글로벌 승인은 C5 억제제 치료 경험이 없는 PNH 환자를 대상으로 한 COMMODORE 2 3상 임상시험 결과를 근거로 이루어졌다. 이 연구에서 피아스키는 4주 간격의 피하주사로 투여되었으며, 주요 평가 지표인 용혈 조절률(LDH ≤ 1.5×ULN 유지) 및 수혈 회피율에 있어 대조군인 기존 치료제 솔리리스와 비열등성(non-inferiority)을 입증하였다. 더불어 안전성 프로파일 또한 양호하여, 자가 투여를 포함한 장기적 치료 전략에서의 유용성을 뒷받침하였다.발작성 야간혈색소뇨증(PNH) 적혈구란 무엇인가?발작성 야간혈색소뇨증(PNH)은 골수부전증후군(bone marrow failure syndromes)의 한 아형으로 분류되는 후천성 클론성 조혈모세포질환(acquired clonal hematopoietic stem cell disorder)이며, 이는 phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis class A(PIGA) 유전자에 발생한 기능 상실성 체세포 돌연변이(loss-of-function somatic mutation)에 의해 분자유전학적으로 정의되는 질환이다.이러한 유전적 변이는 glycosylphosphatidylinositol-anchor(GPI-앵커)의 생합성 경로에 결함을 유발하며, 이로 인해 GPI-앵커 단백질이 결핍된 적혈구가 형성된다.건강한 적혈구는 PIGA 유전자 변이를 가진 PNH 적혈구와 분자적 및 세포생물학적 수준에서 근본적인 차이를 나타낸다.정상 적혈구에서는 GPI-앵커가 소포체(endoplasmic reticulum, ER) 내막에서 여러 단계의 효소 반응을 통해 생합성된다. CD55와 CD57과 같은 GPI-앵커 단백질은 세포질 리보솜에서 번역되며, N-말단에 위치한 신호 서열(signal sequence)의 유도에 따라 소포체 내강으로 이동한다. 이후, 소포체 내강에서는 GPI 트랜스아미다제(transamidase) 복합체에 의해 단백질의 C-말단이 절단되고, 완성된 GPI 앵커가 공유 결합 형태로 단백질에 부착된다. 형성된 GPI-앵커 단백질은 소포체에서 골지체(Golgi apparatus)를 경유하여 세포막으로 수송되며, 최종적으로 세포막의 지질 뗏목(membrane raft) 영역에 선호적으로 삽입되어 생리적 기능을 수행한다. 대표적인 GPI-앵커 단백질로는 CD55(decay-accelerating factor)와 CD59(membrane inhibitor of reactive lysis)가 있으며, 이들 단백질은 보체계 활성 조절에 핵심적인 역할을 한다. CD55는 C3 전환효소의 형성을 저해하고, CD59는 막공격복합체(MAC)의 세포막 삽입을 차단함으로써 보체-매개 용혈(complement-mediated hemolysis)로부터 적혈구를 방어하는 중요한 보호 인자로 작용한다.PIGA-PNH 적혈구는 GPI-앵커 합성 경로의 초기 단계를 담당하는 PIGA 유전자에 발생하는 단일 체세포 돌연변이에 의해 발생하며, 이는 PNH의 가장 전형적이고 흔한 형태이다. 이러한 경우, CD55와 CD59를 포함한 모든 GPI-앵커 단백질이 적혈구 표면에서 결손되며, 특히 보체 대체 경로(alternative pathway)의 비가역적이고 자발적인 활성에 대한 방어가 결여됨으로써, 혈관 내 용혈(intravascular hemolysis, IVH)이 발생하게 된다.또한, 일부 GPI-앵커 단백질은 세포 간 접착, 신호 전달, 면역 조절 등 다양한 생리적 기능에 관여하기 때문에, 이들의 결손은 세포 간 상호작용의 장애, 클론성 면역 회피(clonal immune escape), 혈관 기능 이상 및 혈전 성향 증가(thrombotic diathesis) 등을 일으킨다.PIGT(Phosphatidylinositol Glycan Anchor biosynthesis, class T)-PNH 적혈구는 드물게 발생하는 자가 염증성 표현형(autoinflammatory phenotype)의 PNH로, PIGT 유전자에 발생한 생식세포 돌연변이와 체세포 결실(two-hit)에 의해 발생한다.PIGT 유전자의 기능이 결손된 경우, GPI 앵커 자체는 정상적으로 합성되지만, CD55 및 CD59와 같은 GPI-앵커 단백질이 적혈구 세포막에 부착되지 못하게 되어, 보체 조절 능력을 상실한 적혈구가 생성된다. 이러한 적혈구는 혈관 내 용혈(IVH)을 유발할 수 있으며, 동시에 혈장 내 유리 GPI(free GPI)의 존재로 인해 발열, 발진, 관절통 등의 자가 염증성 자가면역 증상이 동반될 수 있다. 이러한 점에서 PIGT 결손에 의한 PNH는 PIGA 결손에 의한 PNH와 임상적으로 구별된다.PNH에서 보체계 활성화가 어떻게 일어나는가?보체계(Complement system)는 선천면역(intrinsic immunity)의 핵심 구성 요소로서, 병원체에 대한 신속하고 강력한 방어 반응을 유도하는 고도로 통합된 생물학적 방어 체계이다. 그러나 이러한 강력한 면역 반응은 보체계를 활성화시켜 자가세포에 대한 비특이적 손상을 초래하기도 한다. 보체계의 활성화는 세 가지 주요 활성화 경로-고전 경로(classical pathway, CP), 렉틴 경로(lectin pathway, LP), 대체 경로(alternative pathway, AP)-를 통해 유도된다.고전 경로(CP)는 병원체 표면에 결합한 항원-항체 면역복합체(antigen-antibody complex)에 의해 유도된다. 렉틴 경로(LP)는 병원체 표면의 만노오스 잔기(mannose residues) 또는 특이 다당류(polysaccharides)에 결합한 MBL(mannose-binding lectin) 및 MASP(mannan-binding lectin-associated serine protease) 복합체에 의해 활성화된다. 한편, 대체 경로(AP)는 항원 비특이적으로 항상 낮은 수준에서 C3의 자발적 가수분해(spontaneous hydrolysis)가 지속적으로 일어나는 tick-over 기전(기본 활성 유지 기전)에 의해 유도되며, 이는 손상된 세포막 표면에서 선택적으로 보체 반응을 개시한다.일단, 보체계 활성화가 시작되면, 중심 단백질인 C3가 C3 전환효소(C3 convertase)에 의해 C3a와 C3b로 절단되며, 이 과정은 세 가지 경로 모두에서 공통적으로 일어난다.고전 경로(CP) 및 렉틴 경로(LP)에서는 보체 단백질 C4와 C2가 활성화되어 각각 C4b와 C2a로 절단된 후, 이들이 결합하여 C3 전환효소인 C4bC2a 복합체를 형성한다. 이 효소 복합체는 C3를 C3a와 C3b로 분해하여 보체 연쇄 반응(complement cascade)의 중심 단계인 C3 활성화를 유도한다.반면, 대체 경로(AP)에서는 자발적으로 형성된 C3b가 인자 B(Factor B)와 결합하며, 이 복합체는 인자 D(Factor D)에 의해 Bb와 Ba로 절단된다. 그 결과 생성된 C3bBb 복합체는 추가적인 C3 분자의 절단을 통해 새로운 C3b를 지속적으로 생성함으로써, 보체 활성화를 가속화하고 확대하는 증폭 고리(amplification loop)를 형성한다. 이 양성 되먹이 기전(positive feedback mechanism)은 병원체 표면에 대한 보체 침착을 증가시키며, 선천면역 반응의 신속하고 강력한 활성화를 가능하게 한다.따라서, C3a와 C3b는 보체계의 중심 단백질인 C3가 C3 전환효소에 의해 절단되면서 생성되는 두 가지 주요 활성 산물이다. 각각의 역할은 면역 반응에서 매우 다르며 상호 보완적이다.이 중 C3a는 C3 전환효소에 의해 절단된 소단편으로, 대표적인 염증 유발 인자(anaphylatoxin)이다. C3a는 호산구, 호중구, 대식세포 등의 면역 세포에 작용하는 화학주성인자(chemotactic factor)로, 히스타민 분비를 유도하고 혈관 확장 및 혈관 투과성을 증가시킴으로써 염증 반응을 증폭시킨다. 또한, 백혈구의 병변 부위로의 이동을를 촉진하여 선천면역 반응을 활성화한다. 그러나 C3a가 과도하게 생성되거나 조절이 실패할 경우, 알레르기 반응 또는 조직 손상 등의 병리적 염증 상태에 관여한다.다음, C3b는 C3 C3 전환효소에 의해 절단된 대단편으로, 병원체 표면에 결합하여 식작용(phagocytosis)을 유도하는 주요 옵소닌(opsonin)으로 작용한다. 이는 식세포가 병원체를 인식하고 제거하는 데 필수적인 신호를 제공하며, 선천면역 반응에서 중요한 역할을 한다. 이 외에도 C3b는 보체 연쇄 반응의 말단 효과기 기전인 막공격복합체(MAC) 형성의 초기 단계를 유도한다. 이를 위해 C3b는 C5 전환효소(C4b2aC3b 또는 C3bBbC3b)의 형성에 관여하며, 이후 C5가 분해되어 생성된 C5b는 C6, C7, C8 및 다수의 C9와 순차적으로 결합하여 보체 종말 복합체(terminal complement complex, TCC)를 형성한 후, 막공격복합체(membrane attack complex, MAC)로 완성된다. MAC은 적혈구 세포막에 삽입되어 삼투성 불균형을 유도하고, 세포막에 구멍(pore)을 형성함으로써 세포 용해(lysis)를 초래한다.이러한 보체계의 체계적인 활성화는 PNH 환자에서 병리학적 기전으로 작용한다. 즉, 후천적인 PIGA 유전자 돌연변이는 GPI-앵커의 생합성 결함을 초래하며, 이로 인해 CD55 및 CD59와 같은 GPI-앵커화된 보체 조절 단백질이 적혈구 세포막에서 결손된다.결과적으로, 이들 조절 단백질이 결손된 PNH 적혈구는 조절되지 않은 보체 활성화에 지속적으로 노출되며, 그 결과 보체-매개 혈관 내 용혈(complement-mediated intravascular hemolysis)에 극도로 취약한 상태가 된다.보체-매개 용혈(Complement-mediated hemolysis)이란 무엇인가? 보체-매개 질환(complement-mediated diseases)은 선천면역 체계의 핵심 구성 요소인 보체 시스템의 비정상적인 활성화 또는 조절 장애로 인해 발생하는 질환이다. 이들은 크게 자가면역, 감염, 혈액학적, 신장, 안과 및 희귀질환 영역에 걸쳐 있으며, 치료 표적으로서 점차 중요성이 부각되고 있다. 이 중 보체-매개 용혈complement-mediated hemolysis)은 적혈구 세포막의 구조적 파괴로 인해 세포 내 함유물, 특히 헤모글로빈이 혈장 내로 유리되는 병리적 현상을 의미하며, 발생 위치에 따라 혈관 내 용혈(IVH)과 혈관 외 용혈(EVH)로 분류된다. IVH는 적혈구가 혈관 내에서 직접 파괴되고 EVH는 적혈구가 비장이나 간의 대식세포에 의해 제거된다.혈관 내 용혈(IVH)은 일반적으로 보체 종말 경로(terminal complement pathway)의 활성화에 의해 유도되며, 이는 C5의 절단을 기점으로 C5b& 8211;C9로 구성된 막공격복합체(MAC)가 형성되어 적혈구 세포막에 삽입됨으로써 삼투압 불균형 및 세포 용해를 초래한다. PNH 환자에서는 CD55 및 CD59와 같은 GPI-앵커화된 보체 조절 단백질의 결손으로 인해 보체-매개 용혈에 대한 방어 기전이 상실되며, 그 결과 MAC의 삽입에 의한 적혈구의 직접적인 파괴가 진행된다.이러한 IVH가 발생하면, 적혈구 내 헤모글로빈이 혈장으로 방출되며, 방출된 유리 헤모글로빈(free hemoglobin)은 혈류 내 일산화질소(nitric oxide, NO)와 결합하여 NO의 생리적 기능을 저해함으로써 혈관 확장 및 혈소판 활성이 억제된다. 이에 따라, 혈관 수축, 혈소판 활성화, 혈전 생성 등과 같은 병태생리적 변화가 유도된다. 또한, 혈중 자유 헤모글로빈은 신장을 통해 여과되어 소변으로 배출되며, 이 과정에서 신세뇨관 독성을 일으켜 만성 신기능 저하를 초래할 수 있다.혈관 외 용혈(EVH)은 보체계가 불완전하게 억제되거나, 보체 활성화가 상위 단계(C3 수준)에서 지속될 때 발생한다. 보체가 활성화되면 생성된 C3b 및 그 분해 산물이 적혈구 표면에 침착되어 옵소닌으로 작용하며, 이는 비장, 간, 골수의 대식세포에 의해 적혈구가 인식되고 식작용을 유도하는 신호가 된다.EVH는 세포막의 직접적 파괴 없이 식세포에 의한 적혈구 제거로 발생하기 때문에, 혈관 내 유리 헤모글로빈의 유리는 거의 관찰되지 않는다. 대신, 간접 빌리루빈 상승, 망상적혈구 증가, 비장 비대와 같은 간접적인 용혈 지표가 임상적으로 관찰된다. 이는 혈관 손상이나 출혈을 직접 유발하지 않는다는 점에서 IVH와 병태생리적으로 구별된다.보체 억제제에는 어떤 약제들이 있는가?현재 PNH 치료는 보체 활성 경로 내 표적 분자의 선택에 따라 C5 억제제, C3 억제제, 또는 대체 경로(AP) 억제제(예: Factor B 및 Factor D 억제제)로 치료제가 다양화되고 있다. 이러한 치료제의 선택은 환자의 임상 양상, 유전적 배경, 치료 반응성 및 약물 순응도를 종합적으로 고려해야 한다. PNH의 치료는 보체계의 비정상적 활성화를 억제하여 혈관 내 용혈(IVH) 및 혈관 외 용혈(EVH)을 조절하는 데 중점을 둔다. 이에 따라 최근 다양한 표적 보체 억제제들이 개발되었으며, 이들은 작용 기전과 표적 단계에 따라 분류된다.먼저, C5 억제제는 보체 종말경로(terminal pathway) 억제제로 국내에는 에쿨리주맙(Eculizumab, 제품명: 솔리리스 주, Soliris& 9415;, 아스트라제네카)과 라불리주맙(Ravulizumab, 제픔명: 울토미리스 주, Ultomiris& 9415;, 아스트라제네카)이 승인되어 있다.에쿨리주맙은 최초의 C5 억제제로 2007년에 미국 FDA에서 ‘발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)’에 승인되었고, 현재 국내에서는 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)를 비롯하여 ‘비정형 용혈성 요독 증후군(atypical Hemolytic Uremic Syndrome, aHUS)’, ‘중증 근무력증(generalized Myasthenia Gravis, gMG)’, ‘시신경 척수염 범주 질환(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)’ 치료에 승인되어 있다. 또한 바이오시밀러로 에피스클리 주(Epysqli& 9415;, 삼성바이오에피스)가 식약처로부터 2024년 1월 솔리리스와 동일한 적응증으로 승인되었다.라불리주맙은 두 번째 C5 억제제로 2018년 미국 FDA에서 ‘발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)’에 승인되었고, 현재 국내에서는 에쿨리주맙과 동일한 적응증으로 승인되어 있다. 라불리주맙의 가장 큰 특징은 기존 에쿨리주맙에 비해 투여 간격이 길다는 점이다. 즉, 약 4배 긴 반감기로 인해 에쿨리주맙은 2주마다 투여해야 하지만, 라불리주맙은 8주마다 투여하면 된다.이들 약제는 모두 보체 C5 단백질의 절단을 차단함으로써 막공격복합체(MAC)의 형성을 억제하고, IVH를 효과적으로 차단할 수 있다. 그러나, 상위 보체 경로, 특히 C3b 침착을 차단하지는 못하므로, 일부 환자에서는 지속적인 C3b 매개 EVH가 남아있을 수 있으며, 이로 인해 빈혈 지속, Coombs 양성 반응, 수혈 필요성 등의 임상 문제가 나타날 수 있다.두 번째, C3 억제제로 페그세타코플란(Pegcetacoplan, 제품명: 엠파벨리 주 Empaveli& 9415;, 한독)이 2021년 미국 FDA와 유럽 EMA 및 2024년 5월 국내에서 ‘성인의 발작성 야간혈색소뇨증(PNH)의 치료’에 승인되었다. 동일 성분의 페그세타코플란(Pegcetacoplan, 제품명: 사이포브레 주 Syfovre& 9415;, Apelis)는 2023년 미국 FDA로부터 유리체강 내 주사(intravitreal injection)로 ‘나이 관련 황반변성(age-related macular degeneration, AMD)으로 인한 지도모양위축(Geographic Atrophy, GA) 치료제’에 승인된 바 있다.이 약제는 C3 및 C3b를 직접 억제하는 근위 보체(proximal complement) 억제제로, CP, LP, AP 등 모든 보체 활성화 경로에서 C3 전환 이후의 반응을 포괄적으로 차단한다. 이로 인해 IVH와 EVH를 동시에 억제할 수 있다.특히, 기존 C5 억제제 치료에도 빈혈이 지속되는 환자에게 임상적 유용성을 입증하였다. 다만, 보체 전체의 광범위한 억제에 따른 감염 위험성 증가와 투여 주기(주 2회 피하 주사)에 대한 고려가 필요하다.세 번째, 보체 대체 경로(AP)를 선택적으로 차단하는 경구용 억제제로 이프타코판(Iptacopan, 제품명: 파발타 캡슐, Fabhalta& 9415;, 노바티스)과 다니코판(Danicopan, 제품명: 보이데야 정, Voydeya& 9415;, 아스트라제네카)이 있다.이들 약제는 AP 중심의 병태생리를 가진 PNH 환자 또는 C5 억제제에 불충분한 반응을 보이는 환자에서 선택적이고 효과적인 보체 조절을 가능하게 하며, 경구 투약 경로와 병용 치료를 통해 치료 접근성 및 환자 편의성을 향상시킬 수 있다.이프타코판은 2023년 미국 FDA, 2024년 5월 유럽 EMA 및 2024년 8월 국내에서 ‘성인의 발작성 야간혈색소뇨증(PNH의 치료’에 승인되었다. 이 약제는 최초의 경구용 PNH 치료제이며, 인자 B(Factor B)를 표적으로 하는 선택적 대체 경로(AP) 억제제이다.이 약제는 적혈구막에 존재하는 Factor B 및 AP 경로의 C3 전환효소(C3bBb)에 결합하여 그 활성을 저해하고, 더 나아가 AP 경로의 C5 전환효소(C3bC3bBb) 형성까지 차단한다. 결과적으로, 보체 활성화의 증폭 루프를 차단하여 C3b 의존적 EVH와 C5 매개 IVH를 모두 억제하는 기전을 가진다. 이러한 작용 특성으로 인해 기존의 C5 억제제를 대체할 수 있는 차세대 보체 억제제라고 할 수 있다.다니코판은 2024년 미국 FDA, 유럽 EMA 및 국내에서 “성인의 발작성야간 혈색소뇨증(PNH)의 기존에 C5 억제제(라불리주맙 또는 에쿨리주맙)를 투여 중인 PNH 환자에서 혈관 외 용혈(EVH) 증상이나 징후가 있는 경우 라불리주맙 혹은 에쿨리주맙에 부가요법”으로 승인받았다.이 약제는 인자 D(Factor D)에 가역적으로 결합하는 선택적 대체 경로(AP) 억제제로, C3 전환효소 형성의 초기 단계를 저해하는 기전을 갖는다. Factor D는 Factor B가 C3b와 결합한 복합체(C3bB)를 활성화하여 Bb와 Ba로 절단하는 세린계 단백질분해효소로, 이는 AP의 C3 전환효소(C3bBb) 형성의 핵심 단계이다. 이 약제는 이 과정에서 Factor D의 활성을 억제함으로써 Bb 형성을 차단하고, 최종적으로 C3bBb 복합체의 생성을 저해한다. 그러나 이프타코판과는 달리, 이 약제는 이미 형성된 C3 전환효소(C3bBb) 및 C5 전환효소(C3bBbC3b)에 직접 작용하지 않으므로 이들 복합체의 활성을 직접 억제하지는 않는다.C5 억제제는 어떤 약제인가?C5 억제제는 보체 연쇄 반응의 말단 용혈 경로를 차단하기 위해 C5에 결합하여 이를 억제하는 보체 기반 치료제이다. 이들 약제는 C5b 생성을 억제하고, 막공격복합체(MAC)의 형성을 차단함으로써, 보체-매개 혈관 내 용혈(IVH)로부터 PNH 적혈구를 보호하는 기전을 갖는다.C5 억제제 치료를 받은 PNH 환자는 임상적 개선이 뚜렷하게 나타난다. 치료 후 IVH의 생화학적 지표인 젖산탈수소효소(lactate dehydrogenase, LDH) 수치가 유의하게 감소하며, 이는 IVH이 효과적으로 억제되었음을 의미한다.PNH 적혈구의 클론 크기는 대체로 증가하는 경향을 보이나, 백혈구 계열의 클론 크기에는 뚜렷한 변화가 관찰되지 않는다. 헤모글로빈 수치는 대부분 정상 하한 이하에서 유지되며, 절대 망상적혈구 수(absolute reticulocyte count, ARC)는 지속적으로 정상 상한치를 초과하는 양상을 보인다. 이는 지속적인 용혈에도 불구하고 골수의 보상 반응이 활발하게 유지되고 있음을 시사한다.이러한 유의한 임상적 이점에도 불구하고, C5 억제제는 본질적인 한계를 지닌다. C5의 억제를 통해 보체 연쇄 반응의 말단 효과기 기전은 차단되지만, 상위 단계인 C3의 활성화는 여전히 조절되지 않은 채 지속된다.PNH 적혈구는 보체 조절 단백질인 CD55 및 CD59의 발현 또한 결핍되어 있어, 세포 표면에 과도한 C3b가 침착된다. 침착된 C3b는 다시 분해되어 C3dg(degradation fragment g) 등의 분절 단백질을 형성하며, 이들 단백질은 CR2(complement receptor 3, 보체 수용체 2) 등과 결합한다. 이로 인해 적혈구는 간과 비장에 분포한 모세망내계(RES)의 식세포에 의해 인식되고 제거된다. 이러한 식세포- 매개 적혈구 제거가 EVH의 원인 된다.지속적인 EVH는 경미한 LDH 상승, 혈중 하플로글로빈의 소실, 총 빌리루빈 상승, ARC 증가, 그리고 정상 이하의 헤모글로빈 농도를 동반한 안정화된 만성 빈혈 등의 생화학적 지표로 나타난다.따라서, C5 억제제는 보체 말단 경로를 효과적으로 차단하여 IVH는 억제하지만, 보체 활성의 상위 경로에서 생성되는 C3b의 침착을 충분히 제어하지 못해 EVH가 발생할 수 있다.크로발리주맙은 에쿨리주맙과 약리학적으로 어떤 차이가 있는가?에쿨리주맙과 크로발리주맙은 보체 단백질 C5를 표적으로 하는 단클론항체로, 막공격복합체(MAC)의 형성을 억제함으로써 PNH 등 보체 매개 질환의 치료에 사용된다. 두 약제는 동일한 표적을 공유하지만, 결합 부위, 작용 기전, 항체 구조, 체내 약동학적 특성 등에서 중요한 약리학적 차이를 보인다.1. C5 결합 부위 및 유전자 변이에 대한 반응성에쿨리주맙은 C5의 α-사슬에 결합하여 C5 전환효소에 의한 절단(C5a 및 C5b 생성)을 차단함으로써 MAC 형성을 억제한다. 그러나 이 약제는 C5의 특정 유전자 변이(R885H 등)에 대해 결합력이 감소하므로, 일부 환자에서는 충분한 치료 효과를 기대하기 어렵다. 반면, 크로발리주맙은 C5의 β-사슬에 결합함으로써, 야생형뿐만 아니라 C5 변이형에 대해서도 안정적이고 지속적인 억제 효과를 나타낸다.2. 작용 기전의 차이두 약제 모두 C5 절단을 차단하여 MAC 형성을 억제하지만, 크로발리주맙은 형성된 C5b6 복합체의 세포막 침착까지 억제하는 이중 기전을 가진다. 이로 인해 C5 절단 억제뿐만 아니라 잔여 보체 활성으로 인한 조직 손상 가능성까지 추가적으로 제한할 수 있다. 반면, 에쿨리주맙은 이러한 C5b6 억제 기전을 갖고 있지 않다.3. 항체 구조 및 재활용 기술에쿨리주맙은 기존의 인간화 IgG2/4 단클론항체로, 세포 내로 흡수된 이후 리소좀 내에서 분해된다. 그 결과 체내 반감기는 약 11일로 짧으며, 2주 간격의 정맥 주사 투여가 필요하다. 반면, 크로발리주맙은 SMART 기술이 적용된 항체로, pH 의존적 항원 결합 및 FcRn(Fc receptor neonatal) 매개 재활용 메커니즘을 통해 체내에서 효율적으로 재순환된다. 이로 인해 반감기가 연장되며, 동일한 용량으로도 더 오랜 기간 동안 효과를 유지할 수 있다.4. 투여 방식 및 환자 편의성에쿨리주맙은 정맥 주사만 가능하며, 자가 투여가 불가능하여 치료 순응도와 환자 편의성이 낮은 편이다. 반면, 크로발리주맙은 피하 주사로도 투여가 가능하며, 자가 투여 역시 가능하다. 또한, 투여 간격이 4~8주까지 연장 가능하여 장기 치료에서의 환자 부담을 줄일 수 있다.크로발리주맙은 어떤 약제인가?크로발리맙(Crovalimab, 제품명 PiaSky®)은 보체 단백질 C5를 표적으로 하는 인간화 단클론항체로, 약물 설계 단계에서부터 SMART(Sequential Monoclonal Antibody Recycling Technology) 플랫폼이 적용된 차세대 보체 억제제이다. 이 약제는 pH-의존적 항원 결합 특성과 FcRn(neonatal Fc receptor, 신생아 Fc 수용체) 매개 재활용 기전을 활용함으로써, 항체의 반감기를 연장하고 투약 용량 및 빈도를 감소시키는 데 기여한다. 또한, C5 유전자의 특정 변이(R885H 등)로 인해 기존 C5 억제제(예: 에쿨리주맙, 라불리주맙)에 저항성을 보이는 환자군에서도 안정적인 약물 반응성을 유지하는 이점이 보고되었다.크로발리맙의 SMART 기술은 항체가 표적에 결합한 후에도 세포 내 분해되지 않고 재활용될 수 있도록 설계된 항체 공학 기술이다. 이 기술의 핵심 기전은 다음 세 가지로 요약된다.첫째, FcRn는 항체의 Fc 영역에 결합하여, 세포 내 리소좀 분해를 회피하고 항체가 혈류로 다시 방출(recycling)될 수 있도록 한다. 이를 통해 항체의 체내 반감기가 연장되며, 장시간 약리 효과가 유지된다.둘째, pH-의존적 친화력 조절 기능(pH-dependent affinity tuning)은 항체가 엔도솜 내 산성 환경(pH 5.5 이하)에서는 항원(C5)으로부터 이탈하고 FcRn에 결합하며, 혈중 중성 pH에서는 다시 표적에 결합하도록 설계되었다. 이러한 pH 의존적 해리 및 재결합 특성은 반복적인 항원 차단을 가능하게 한다.셋째, 등전점 조절(isoelectric point tuning)을 통해 항체의 산성 환경에서의 용해도 및 표적 결합 특성이 조절되어, 세포 내 효율적인 수송과 재방출이 가능해진다. 이를 통해 항체는 기존 항체 대비 적은 용량으로도 지속적인 약리 효과를 발휘하며, 투여 빈도를 줄일 수 있어 치료 편의성 및 비용 효율성 측면에서 이점을 제공한다.이와 같은 재활용 기반 항체 특성은 C5와의 효율적인 결합 및 세포 내 표적 단백질 제거, FcRn 매개 항체의 재활용, 향상된 약물 지속 시간으로 이어진다. 또한, 크로발리맙은 높은 용해성을 가지고 있으므로 소량으로도 피하 주사가 가능하다.이러한 크로발리맙의 임상 개발은 COMPOSER(1/2상), COMMODORE 1 및 2(3상), COMMODORE 3(중국 내 3상) 임상시험을 통해 진행되었다. 이 중 3상 무작위 배정 비교 임상인 COMMODORE 2 연구는 C5 억제제 치료 경험이 없는 PNH 환자를 대상으로 수행되었으며, 이 결과를 바탕으로 미국 FDA 승인을 획득하였다.이 연구에서 크로발리맙은 4주 간격의 피하 주사로 투여되었으며, 질병 조절 효능과 안전성이 기존 치료제인 에쿨리주맙 대비 비열등(non-inferior)한 것으로 입증되었다. 치료 관련 이상반응 발생률 역시 두 치료제 간에 유의한 차이를 보이지 않았다.크로발리맙은 초기 정맥 투여 부하 용량으로 치료를 시작하며, 이후 4주간 주 1회 피하 투여를 통해 부하 용량을 유지한다. 이후에는 환자 교육을 통해 자가 투여가 가능하도록 설계되어 있으며, 4주 간격의 유지 요법은 기존 2주 간격의 정맥 투여 기반 치료에 비해 투약 빈도를 감소시키는 이점을 갖는다.미국 FDA의 허가에 따르면, 크로발리맙은 ‘체중 40kg 이상의 13세 이상 소아 및 성인 PNH 환자’를 적응증으로 승인되었으며, 심각한 수막구균 감염 위험을 줄이기 위한 REMS(Risk Evaluation and Mitigation Strategy) 프로그램 하에 처방 및 조제가 이루어지도록 규정되었다.크로발리주맙의 허가임상은COMMODORE 2 연구는 보체 억제제 치료 경험이 없는 PNH 환자를 대상으로 크로발리맙의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 수행된 활성 대조, 공개 라벨, 비열등성 3상 무작위 배정 임상 시험이다.총 204명의 환자가 등록되었으며, 이들은 2:1 비율로 무작위 배정되어 크로발리맙(n=135) 또는 에쿨리주맙(n=69)을 투여받았다. 크로발리맙은 1일차에 정맥 주사로 단회 초기 용량을 투여한 뒤, 2일차부터 22일차까지 총 4회, 주 1회 피하 주사로 투여되었고, 이후 29일차부터는 4주 간격의 피하 주사를 통해 유지요법을 진행하였다.이 연구는 총 24주간의 주요 치료 기간(primary treatment period)으로 구성되었으며, 이후에는 환자에게 크로발리맙 치료를 지속하거나 전환할 수 있는 연장 투여 기간(extension period)이 제공되었다. 대상 환자는 혈중 LDH 수치가 정상 상한값(ULN)의 2배 이상이며, 최근 3개월 이내에 하나 이상의 PNH 관련 증상 또는 징후가 있었던 경우에 한해 포함되었다.무작위 배정은 최근 LDH 수치(≥2×ULN∼≤4× ULN 또는 & 8829;4×ULN)와 수혈 이력(0회, 1∼6회, 또는 6회 이상)에 따라 층화(stratification)하여 수행되었다.주요 유효성 평가지표는 다음과 같다:수혈 회피(Transfusion avoidance) 환자의 비율: 베이스라인부터 25주차까지 농축 적혈구(pRBC) 수혈 없이 유지된 환자의 비율로 평가되었다. 용혈 조절(Hemolysis control) 도달 환자의 비율: 5주차부터 25주차까지의 기간 동안 평균적으로 LDH 수치가 ULN의 1.5배 이하로 유지된 환자의 비율을 측정하였다. 돌파성 용혈(Breakthrough hemolysis, BTH) 발생 환자의 비율: LDH가 일시적으로 1.5×ULN 이하로 조절되었다가 이후 2×ULN 이상으로 상승하고, 새로운 혹은 악화된 혈관 내 용혈의 증상 또는 징후가 함께 동반된 경우를 BTH로 정의하여 평가하였다. 혈색소 안정화(Stabilized hemoglobin) 환자의 비율: 수혈 없이 베이스라인 대비 혈색소 수치가 ≥2 g/dL 이상 감소하지 않은 환자의 비율로 평가되었다.주요 결과는 다음과 같다:수혈 회피 비율: 크로발리맙 군에서 65.7%, 에쿨리주맙 군에서 68.1%로 나타나 두 군 간 유사한 수준의 수혈 회피율이 관찰되었다. LDH ≤1.5×ULN에 도달한 환자의 비율: 크로발리맙 군에서 79.3%, 에쿨리주맙 군에서 79.0%로 양 군 간 차이가 없었으며, 이는 용혈 조절 측면에서 비열등성을 충족함을 시사한다. 돌파성 용혈 발생률: 크로발리맙 군에서 10.4%, 에쿨리주맙 군에서 14.5%로, 오히려 크로발리맙에서 더 낮은 경향을 보였다. 혈색소 안정화율: 크로발리맙 군에서 63.4%, 에쿨리주맙 군에서 60.9%로 나타나, 혈색소 유지 효과 역시 비슷한 수준으로 평가되었다.크로발리주맙은 어떤 쟁점이 있는가?크로발리맙은 기존의 C5 억제 치료에서 동반되던 여러 제한점을 극복하고자 개발된 차세대 보체 억제제로, SMART 기반 항체 엔지니어링 기술을 적용한 최초의 월 1회 피하 주사 형태의 치료제이다. 이 약제는 C5에 반복적으로 결합 및 억제할 수 있도록 설계되어, 체내에서 장기간 작용하며, 상대적으로 적은 용량으로도 치료 효과를 유지할 수 있는 것이 특징이다.크로발리맙은 보체 연쇄 반응의 말단인 C5를 표적으로 결합하여 C5a 및 C5b의 생성을 차단함으로써 MAC 형성을 억제하고, 빠르고 지속적인 보체 억제를 유도한다. 특히 혈중에서 FcRn 매개 항체 재활용 기전을 통해 반복적으로 작용할 수 있어, 4주 간격 투여가 가능하다.기존 치료제는 모두 C5의 α-사슬을 표적으로 하는 반면, 크로발리맙은 C5의 β-사슬에 결합하여 작용한다. 이로 인해 R885H와 같은 특정 C5 유전자 변이 보유 환자에서 기존 치료제에 비해 더 높은 결합력과 억제 효과를 나타낼 수 있어, 기존 치료제에 반응하지 않는 환자군에 대한 새로운 치료 옵션으로 제시된다.한편, 크로발리맙과 기존 치료제를 병용하거나, 교체 투여 중 두 약제가 동시에 투여되는 경우, 각기 다른 C5 에피토프에 결합하는 항체들 사이에서 약물& 8211;표적& 8211;약물 복합체(drug& 8211;target& 8211;drug complex, DTDC)가 형성될 수 있다. 이 복합체는 면역복합체의 일종으로 간주될 수 있으며, 교체 기간 중 약물의 안전성 및 유효성에 영향을 줄 가능성이 제기된다. 이에 따라, C5 억제제 간 전환 시에는 신중한 임상적 고려와 면밀한 환자 모니터링이 필요하다.크로발리맙은 자가 투여 가능한 피하주사 기반 PNH 치료제로, 정맥 주사 기반의 기존 치료제와 비교해 환자와 보호자의 치료 부담을 경감시킬 수 있다. 특히, 의료기관 방문의 빈도 감소와 자가 관리 가능성은 장기 치료가 필요한 PNH 환자에게 실질적인 삶의 질 향상을 제공할 수 있다.결론적으로, 크로발리맙(PiaSky& 9415;)은 C5 억제를 통한 기존 치료제의 보체 억제 전략의 유효성을 유지하면서도, 투여 경로의 간편화, 투여 간격의 연장, 특정 유전자 변이에 대한 대응력 등의 특성을 갖춘 차세대 보체 억제제로 평가된다. 이는 PNH 치료의 편의성과 맞춤화를 동시에 실현하는 전환점을 마련한 약제라 할 수 있다.참고문헌 1. Robert A. Brodsky “Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria withoutGPI-anchor deficiency” J Clin Invest. 2019;129(12):5074-5076. 2. Peter Hillmen, Regina Horneff, Michael Yeh, Martin Kolev& 160;& 160;and Pascal Deschatelets& 160;“Navigating the Complement Pathway to Optimize PNH Treatment with Pegcetacoplan and Other Currently Approved Complement Inhibitors“ Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 9477. 3. Carmelo Gurnari, Ishani Nautiyal, Simona Pagliuca. “Current Opinions on the Clinical Utility of Ravulizumab for the Treatment of ParoxysmalNocturnal Hemoglobinuria” Therapeutics and Clinical Risk Management 2021:17 1343& 8211;1351. 4. Regina Horneff, Barbara Czech, Michael Yeh andElena Surova. “Three Years On: The Role of Pegcetacoplan in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) since Its Initial Approval” Int. J. Mol. Sci. 2024, 25(16), 8698. 5. Alexander R& 246;th 1, Jun-ichi Nishimura 2, Zsolt Nagy 3, et al, “The complement C5 inhibitor crovalimab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria” Blood. 2020 Jan 24;135(12):912& 8211;920. 6. Melissa A. Colden, Melissa A. Colden, Sushant Kumar, et al “Insights Into the Emergence of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria” Front. Immunol., 2022 Volume 12 & 8211; 2021. 7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등)

고영일 서울대병원 혈액종양내과 교수[데일리팜=손형민 기자] “야간발작성혈색소뇨증(PNH) 치료환경이 많은 발전을 이뤄왔지만, 여전한 미충족 수요가 존재합니다. 환자 연령이 비교적 낮은 만큼 단순한 생존뿐 아니라 빈혈 개선과 일상 회복을 가능하게 하는 치료 전략의 필요성이 더욱 강조되고 있습니다. 이에 투여 편의성을 개선하고 빈혈 개선 효과를 보인 파발타의 활용도가 높아질 것으로 생각합니다.”고영일 서울대병원 혈액종양내과 교수는 최근 데일리팜과 만난 자리에서 PNH 치료 패러다임이 변화할 것이라고 강조했다.PNH는 후천적인 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 희귀질환이다. 일반적으로 ‘후천성 돌연변이’라고 하면 암을 떠올리기 쉽지만, PNH는 혈액암이 아닌 ‘클론성 조혈증’의 일종으로 분류된다. 조혈모세포에 다수의 돌연변이가 생길 경우 혈액암으로 발전할 수 있지만, X염색체 유전자인 PIGA 유전자 하나에만 돌연변이가 발생할 경우 PNH가 발생한다.PNH는 현재까지 근본적인 치료법이 없는 질환으로 알려져 있다. 하지만 과학의 발전에 따라 보체 시스템의 활성을 억제하는 방식의 치료제가 개발되면서 치료 접근 방식이 바뀌고 있다. 보체 시스템은 선천 면역(innate immunity)의 핵심 요소로, 병원체를 직접 공격하고 파괴하는 강력한 방어 체계다. 이 시스템은 C3, C5 등 여러 경로로 구성돼 있으며, 최종적으로는 ‘막공격복합체(Membrane Attack Complex, MAC)’를 형성해 적혈구를 파괴하는 역할을 한다.그동안은 보체 시스템의 말단 경로에 위치한 C5를 억제하는 치료제가 주로 사용돼 왔다. 대표적으로 2주 간격으로 투여하는 주사제 솔리리스 이후 8주 간격으로 투여가능한 주사제 울토미리스가 도입되면서 치료 환경이 개선됐다. 현재까지도 많은 환자들이 이 치료제를 기반으로 질환을 관리하고 있다.다만 여전히 치료를 받고 있는 PNH 환자들 중 일부는 지속적인 피로감, 불충분한 증상 개선, 수혈 의존성 등의 미충족 수요가 존재한다. 특히 C5를 억제해도 상위 단계 C3의 활성화가 이어지면서, 결국 적혈구가 간·비장에서 조기 제거돼 수혈이 필요한 상황이 반복됐다.고 교수는 “통계적으로 C5 억제제만으로 증상이 충분히 조절돼 일상생활이 가능한 환자는 전체 PNH 환자의 약 20% 정도에 불과한 것으로 보고된다. 나머지 80%의 환자들은 증상이 완전히 조절되지 않으며, 이 중 절반 정도는 다른 치료 옵션의 필요성이 분명하게 드러나고 있다”고 평가했다.이어 “보체 시스템은 여러 경로로 구성되어 있으며, 상위 단계에 C3, 하위 단계에 C5가 위치한다. 기존의 C5 억제제는 하위 단계를 차단하는 방식으로 작용해왔지만, 실제 임상에서는 C5만 억제할 경우 위쪽 단계인 C3의 활성화가 여전히 문제로 작용할 수 있다는 점이 확인됐다”고 말했다.파발타, 경구옵션으로 첫 등장파발타는 이러한 문제를 해결하기 위해 개발된 치료제로, C3 활성화에 중요한 역할을 하는 B 인자를 억제하는 기전을 가진다. C3가 과활성화되는 것을 조절함으로써, 기존 C5 치료제에서 해결되지 않던 부분에 대한 새로운 치료 접근이 가능해진 것이다.이러한 기전을 바탕으로, 파발타는 기존 C5 억제제만으로는 해결되지 않았던 미충족 수요를 보완할 수 있는 새로운 치료 옵션으로 주목받고 있다. 특히 이 치료제는 빈혈과 혈관외 용혈 등에 효과를 보일 수 있다는 강점이 있다.파발타는 6개월 이상 C5 억제제를 투여받았음에도 잔류 빈혈(평균 헤모글로빈 수치 10g/dL 미만)이 있는 18세 이상의 성인 PNH 환자 97명을 대상으로 진행된 APPLY-PNH 임상3상 연구에서 효능을 확인했다. 무작위 배정을 통해 97명 중 35명은 C5 억제제 치료를 유지하고, 나머지 62명은 파발타로 전환해 24주간 치료 결과의 영향을 평가했다.임상 결과, 파발타로 치료를 변경한 환자들은 4주차부터 헤모글로빈 수치가 정상화됐으며, 이는 24주차까지 효과가 이어졌다. 약 3명 중 2명에서 이런 헤모글로빈 정상화가 확인됐다. 또 5명 중 4명은 임상적으로 유의한 헤모글로빈 수 증가를 보였으며, 95%의 환자가 수혈 의존성을 극복했다.파발타 복용으로 인해 치료를 중단해야 하는 이상반응은 발생하지 않았다. C5 억제제보다 돌발성 용혈 발생률이 유의하게 낮았으며 두통·설사·오심이 발생했으나 대체로 경미하고 1주 이내에 해소됐다고 교수는 “이 임상의 주요 목적은 빈혈 개선 효과를 확인하는 것이었으며, 파발타 투여군에서 헤모글로빈 수치 개선 비율이 80% 이상, 수혈을 회피한 경우는 약 90%에 달하는 결과를 보였다. 반면 기존 C5 억제제만 투여한 환자군에서는 이러한 개선 효과가 나타나지 않았다”고 전했다.이어 “이러한 결과는 파발타가 기존 치료제로는 해결되지 않았던 빈혈 문제를 개선하고, 수혈 의존도를 현저히 낮출 수 있는 치료 옵션임을 임상적으로 입증한 것으로 평가된다”고 덧붙였다.파발타의 강점은 제형이다. 경구제인 파발타는 기존 정맥주사 제형인 솔리리스, 울토미리스 대비 투약 편의성을 가져갈 수 있다. 실제로 임상현장에서 많은 환자들이 파발타가 보험 급여가 되면 약제를 바꾸고 싶다는 의사를 보이고 있으며, 헤모글로빈 수치 개선뿐만 아니라 경구제로 전환된다는 점에서 환자의 치료 만족도가 높아질 것이라는 게 고 교수의 설명이다.고 교수는 “PNH는 평균 발병 연령이 40대 초반으로, 비교적 젊은 연령층에서 많이 발생한다. 실제 진료 현장에서도 직장생활을 유지하며 치료를 받는 환자들이 많다”라며 “기존 치료제 중 하나인 울토미리스는 두 달에 한 번 투여하는 주사제로, 이전에 솔리리스에 비해 병원 방문 부담이 줄면서 환자들의 만족도가 크게 높아졌다. 이런 경험에서 볼 때, 파발타는 병원에 방문하지 않고도 복용할 수 있는 최초의 경구제로 복용 방식 자체만으로도 환자에게는 큰 변화로 볼 수 있다”라고 평가했다.여전한 미충족 수요 존재…치료환경 개선돼야”고 교수는 현재 다양한 보체 억제 기전을 기반으로 한 치료제들이 개발되고 있는 상황을 긍정적으로 평가했다. 기존 C5 억제제만으로는 해결되지 않았던 미충족 수요를 다양한 방식으로 보완할 수 있다는 점에서 의미가 크기 때문이다.일례로 파발타는 B 인자를, 한독의 엠파벨리(페그세타코플란)는 C3 인자를, 아스트라제네카의 보이데야(다니코판)는 D 인자를 억제하는 기전을 갖고 있으며, 약제마다 작용 위치가 다르기 때문에 각기 다른 치료 프로파일을 보인다.고 교수는 “이들 치료제는 모두 미충족 수요를 충족시키는 데 효과적일 수 있지만, 투약 방식이나 병용 여부에 따라 장단점이 뚜렷하다. 엠파벨리의 경우 주 2회 피하주사를 맞아야 하기 때문에 투약 부담이 있는 편이지만, 주사에 대한 거부감이 적은 환자에게는 충분히 효과적인 옵션이 될 수 있다. 반면 보이데야는 C5 억제제와 병용 투여가 필요해 복약 부담이 크지만, 병용 주사제를 통해 오히려 순응도 관리는 더 용이할 수 있다는 장점도 있다”라고 말했다.이어 ”다만 국내 급여 기준상 초기 치료는 여전히 C5 억제제로 시작할 수밖에 없는 구조이기 때문에, 실제 진료 현장에서는 빈혈 등 미충족 수요가 발생했을 때 어떤 약제로 전환할지를 두고 환자와 상의하는 경우가 많다”라고 전했다.현재 한국노바티스는 보험급여 마지막 관문인 국민건강보험공단과의 약가협상을 진행하고 있다.고 교수는 “환자들과 논의하다 보면 파발타의 급여 적용을 기다리는 경우가 상당수 존재한다. 일부 환자에게는 엠파벨리를 권유하기도 했지만, 주 2회 주사라는 점에서 부담을 느껴 지금은 불편하지만 경구제 보험 적용 이후 전환하겠다는 의사를 밝히는 사례도 적지 않다. 특히 이러한 경향은 사회활동이 활발한 젊은 환자들에서 더 두드러진다”라고 말했다.이어 “파발타는 1차 치료옵션으로서도 가능성을 보였다. 향후에는 현재 개발된 신규 기전의 치료제들이 1차 치료제로 채택될 수 있어야, PNH 환자들이 보다 실질적이고 완전한 치료 환경 속에서 관리 받고 있다고 말할 수 있을 것”이라고 강조했다.

[데일리팜=이탁순 기자] 희귀질환인 야간혈색소뇨증(PNH)에 사용되는 솔리리스주와 울토미리스주에 대해 심평원이 현행 사전심사를 일반심사로 전환하는 방안을 검토 중인 것으로 나타났다.일반심사로 전환되면 약제 사용에 대한 환자들의 접근성이 높아질 것으로 전망된다. 다만, 의료 현장에서는 솔리리스의 비정형 용혈요독증후군(aHUS) 치료 사용 사전심사도 전환돼야 한다는 목소리가 나오고 있다.18일 제약업계에 따르면 심평원은 최근 솔리리스·울토미리스주에 대해 일반심사 전환을 검토하고 있다. 실제 처방 현장에 일반심사 전환에 대한 문의도 있었던 것으로 전해진다.사전승인제도는 특정약제를 환자에게 사용하기 전 심평원이 적합여부를 심의해 결정하는 제도다. 이를 통과해야 급여 적용을 받을 수 있다. 대상 약제는 주로 고비용 의약품이다.솔리리스주는 지난 2012년부터 PNH에 대해, 2018년부터는 aHUS 질환에 대해 사전심사제도가 적용 중이다. 울토미리스주는 지난 2021년부터 PNH 환자 대상으로 사전심사제도가 도입됐다.정부가 솔리리스·울토미리스 일반심사 전환을 검토하는 배경에는 PNH 환자 대상 사전승인율이 90%대로 높은데다 최근 바이오시밀러도 출시돼 선택약제도 늘어났기 때문으로 풀이된다.심평원이 공개한 2022년 사전심의 승인율 현황에 따르면 솔리리스의 PNH는 90.7%, 울토미리스의 PNH도 95.9%였다.사전신청 10건 중 9건이 사용을 승인받고 있다는 것이다.심평원은 작년부터 사전승인율이 높은 약제를 대상으로 일반 심사 전환을 검토하고 있다. 그 결과, 지난 4월부터 스트렌식주가 사전심사에서 일반심사로 전환됐다.이 약은 소아기에 발병한 저인산효소증 환자의 골 증상을 치료하기 위한 장기간의 효소 대체 요법으로 사용되며, 지난 2020년 사전심사 조건부 급여 등재됐다. 스트렌식주 역시 2022년 사전승인율이 100%에 달한만큼 대부분 사전신청이 적합했다. 이에 심평원은 더 이상 사전심사로 행정력을 낭비할 필요가 없다고 판단했다.솔리리스·울토미리스 PNH도 사전승인율이 높은데다 지난 4월부터는 삼성바이오에피스의 바이오시밀러 '에피스클리주'도 급여 등재돼 사용 약제가 늘어났다. 또한 최근에는 PNH 신약 '보이데야'가 허가를 받아 환자들의 선택지도 다양해졌다. 약제의 증가는 약가경쟁으로 이어져 건보재정 절약에도 도움이 된다.다만 의료 현장에서는 솔리리스의 aHUS 질환 사전승인도 일반심사로 전환돼야 한다고 목소리를 높이고 있다. 상대적으로 aHUS 사전승인율은 2022년 기준 43.5%로 낮은데, 의료 전문가들은 이를 타개할 방안으로 급여기준 완화 목소리를 높이고 있다.제약업계 관계저는 "aHUS 환자는 긴급하게 약제를 투여하지 않을 경우 사망에 이르는 경우도 있어 의료진들이 신속하게 사전신청을 진행한다"며 "하지만 심평원은 급여 요건을 갖추지 않는다는 이유로 불승인하는 사례가 많아 현장에서 환자 치료에 어려움을 겪고 있다"고 말했다.만약 솔리리스의 PNH만 일반심사로 전환된다면 형평성 차원에서 aHUS에도 사전승인제를 폐지하자는 목소리는 더욱 커질 전망이다.

[데일리팜=손형민 기자] 솔리리스, 울토미리스 등 아스트라제네카의 치료제들이 득세하고 있는 야간발작성혈색소뇨증(PNH) 시장에 신규 기전 신약들의 등장이 예고되며 경쟁이 본격화됐다. 최근 한독의 엠파벨리가 국내 보험급여권 진입에 임박했으며 노바티스는 신약 파발타의 국내 허가를 신청했다. 아스트라제네카는 솔리리스와 울토미리스의 보조요법으로 활용되는 보이데야를 국내 허가받으며 시장 방어에 나섰다.6일 관련 업계에 따르면 한독의 엠파벨리(성분명 페그세타코플란)가 4일 건강보험심사평가원 약제급여평가위원회 심의에서 급여 적정성을 인정받았다. 엠파벨리는 지난 5월 국내 허가된 이후 2개월 만에 약평위를 통과하며 국민건강보험공단과의 약가협상을 앞두게 됐다.한독 도입 PNH 신약 '엠파벨리'엠파벨리는 미국 기업 아펠리스가 개발한 PNH 치료제로 스웨덴 소비(Swedish Orphan Biovitrum, Sobi)가 미국 외 판권을 보유하고 있다. 한독은 지난해 10월 엠파벨리의 국내 도입을 위해 소비와 전략적 파트너십 계약을 체결한 바 있다.PNH는 혈관 내 적혈구가 파괴돼 혈색 소변 증상을 보이고 급성 신부전 등의 합병증을 유발해 생명에도 위험을 주는 희귀질환이다.엠파벨리는 PNH 치료제 중 최초로 C3 단백질을 표적한다. 이 치료제는 C3의 분할 과정을 차단해 혈관 내 용혈과 혈관 외 용혈을 예방할 수 있다.엠파벨리는 임상3상 PEGASUS 연구를 통해 솔리리스(에쿨리주맙) 대비 유효성을 확인했다.임상에서 엠파벨리 투여군은 혈관 내 용혈 지표인 젖산탈수소효소(LDH) 수치가 48주 동안 정상 상한치의 1.5배 미만으로 유지됐다. 16주 동안 수혈을 받지 않은 환자 비율 또한 엠파벨리 치료군 85%, 솔리리스 투여군 15%보다 높게 나타났다.엠파벨리는 치료 경험이 없는 PNH 환자를 대상으로 진행한 PRINCE 연구에서도 효과가 확인됐다. 26주간 환자를 추적한 결과, 엠파벨리 투여군의 85.7%가 헤모글로빈 수치 안정화를 보였다. 또 엠파벨리 투여군의 LDH 수치는 정상 수준으로 잘 조절됐다.엠파벨리 외에도 글로벌제약사의 신약도 국내 진입을 준비하고 있다. 최근 노바티스는 국내에서 PNH 신약 파발타(입타코판)의 신약허가신청서(NDA)를 제출했다.노바티스 PNH 신약 '파발타'파발타는 면역계 대체보체 경로에서 근위적으로 작용하는 B인자 억제제로 적혈구 파괴를 포괄적으로 제어한다. 파발타의 장점은 제형이다. 경구제인 파발타는 기존 정맥주사 제형인 솔리리스, 울토미리스(라불리주맙) 대비 투약 편의성을 가져갈 수 있다.파발타는 C5 보체 억제제 실패 혹은 투여 이력이 없는 환자에게서 유효성이 확인됐다. 임상 결과, 파발타 투여군 82%가 24주차에 적혈구 수혈 없이 헤모글로빈 수치가 2g/dL 증가했다.이외에도 로슈의 C5 보체 억제제 계열 신약 피아스키(크로발리맙)도 임상에서 효과를 나타냈다. 피아스키는 돌발성 용혈률, 헤모글로빈 수치 안정화 비율 등 다양한 평가지표에서 솔리리스 대비 비열등성을 확인했다.AZ 보이데야, 솔리리스·울토미리스 보조요법으로 국내 허가그간 PNH 시장은 솔리리스, 울토미리스 등 C5 보체 억제제 계열 신약을 보유한 아스트라제네카가 장악하고 있었다. 다만 추가 신약들의 등장이 예고되며 경쟁이 심화될 가능성이 높아졌다.아스트라제네카는 경구용 D인자 억제제인 보이데야 보조요법을 통해 시장 방어에 나선다. 보이데야는 지난달 28일 솔리리스와 울토미리스를 투여 중인 PNH 환자에서 혈관 외 용혈(EVH) 증상이나 징후가 있는 경우 보조요법으로 사용될 수 있게 국내 허가됐다.C5 보체 억제제는 PNH 일부 환자에게서 EVH가 나타나 빈혈을 초래하는 만큼 보이데야는 이를 보완할 수 있다고 평가받고 있다. 보이데야는 미국에서 혁신치료제로, 유럽에서 우선심사 대상 의약품으로 지정된 바 있다.보이데야의 국내 허가 기반은 임상3상 ALPHA 연구다.임상에서 보이데야는 C5 보체 억제제 투여 시 EVH를 보이는 환자에게서 헤모글로빈 수치 개선 등 주요 평가변수를 충족했다.자세히 살펴보면, 보이데야는 1차 평가변수인 기저시점 대비 12주 차 헤모글로빈 농도 변화에서 위약군 대비 수치 개선을 확인했다. 또 보이데야는 수혈 없이 12주 차 헤모글로빈 2g/dL 이상 증가한 환자의 비율이 60%에 달했지만 위약은 0%에 그쳤다.안전성 측면에서 가장 흔하게 발생한 이상반응은 두통, 설사 등이었다.

[데일리팜=황병우 기자] 최초의 경구용 D인자 저해제 보이데야(다니코판)가 국내 허가를 받으며 성인 발작성 야간 혈색소뇨증(이하 PNH) 질환에 새 옵션이 등장했다.보이데야 로고보이데야는 한국아스트라제네카의 PNH 치료제로 지난달 28일 식품의약품안전처(이하 식약처)로부터 허가받았다.보이데야는 최초의 경구용 D인자 억제제로 이번 식약처 허가를 통해 기존에 C5 억제제(라불리주맙 또는 에쿨리주맙)를 투여 중인 PNH 환자에서 혈관외용혈 증상이나 징후가 있는 경우, 라불리주맙(제품명 울토미리스) 혹은 에쿨리주맙(제품명 솔리리스)에 부가 요법으로 사용할 수 있다.PNH는 유전자 돌연변이에 의해 나타나는 희귀질환으로 용혈 및 혈전증으로 인해 빈혈, 피로, 헤모글로빈뇨 등이 나타나며 사망에 이를 수 있다.치료는 혈관 내 용혈과 혈전증을 감소시킬 수 있는 C5 억제제인 라불리주맙 또는 에쿨리주맙을 통해 이뤄진다. 다만 치료 과정에서 결함이 있는 적혈구가 C3에 축적되면 혈관 외 용혈이 발생할 수 있다.식약처 허가는 3상 임상 연구인 ALPHA를 기반으로 이뤄졌다. 연구는 라불리주맙 또는 에쿨리주맙 치료를 시행한 성인 PNH 환자 중 유의미한 혈관 외 용혈 (haemoglobin ≤9.5 g/dL; absolute reticulocyte count ≥120 × 10& 8313;/L)이 발생한 환자를 대상으로 보이데야 추가 요법의 우월성을 확인했다.연구 결과 보이데야는 1, 2차 평가변수를 모두 충족했다. 1차 평가변수인 베이스라인 대비 12주 차 헤모글로빈 농도 변화에서 보이데야는 2.94g/dL, 위약은 0·50g/dL로 나타났다.또 보이데야와 위약 간의 LSM 차이는 2.44g/dL(95% CI 1.69~3.20; p

[데일리팜=이혜경 기자] 세계 첫 경구용 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH) 치료제의 국내 품목허가가 임박했다.23일 제약업계에 따르면 식품의약품안전처는 한국아스트라제네카의 '보이데야(다니코판)' 허가를 위한 안전성·유효성 검토를 마쳤다. 안·유 검토가 끝나면 조만간 품목허가 승인 소식으로 이어진다.보이데야는 지난해 국내에서 희귀의약품 지정과 동시에 글로벌 혁신제품 신속심사(GIFT) 대상으로 지정돼 허가 검토가 진행돼 왔다.지난 4월 미국 식품의약국(FDA)에서 표준 PNH 치료제 '울토미리스(Ultomiris)'와 '솔리리스(Soliris)' 추가 치료제로 사용할 수 있도록 승인됐다.울토미리스와 솔리리스는 아스트라제네카의 베스트셀러 중 하나로, 보이데야 승인으로 PNH 치료제 사업 영역 입지를 더 강화하게 됐다.보이데야의 직접적인 경쟁약물로는 노바티스의 경구용 B인자 억제제인 & 8203;& 8203;'파할타(iptacopan)'가 지난해 12월 FDA 승인을 받았다.보이데야는 최초의 경구용 D인자 억제제로 다른 약물로 치료했음에도 불구하고 여전히 심각한 용혈(적혈구의 조기 파괴)을 경험하는 약 10~20%에 달하는 PNH 환자를 대상으로 한다.발작성 야간 혈색소뇨증은 혈관 내 적혈구 파괴(혈관 내 용혈)와 혈전을 유발할 수 있는 백혈구 및 혈소판 활성화가 나타나 장기 손상과 조기 사망을 초래할 수 있는 희귀 중증 혈액질환이다.C5 단백질을 차단해 말단 보체를 즉각적이고 완전하며 지속적으로 억제하는 치료는 증상과 합병증을 줄이는데 도움이 되며 환자 생존율을 개선시킬 수 있다.다만 C5 억제제 치료를 받는 PNH 환자의 약 10~20%는 임상적으로 중요한 혈관 외 용혈을 경험하며 이로 인해 빈혈 증상이 지속되고 수혈을 필요로 할 수 있다.보야데야는 FDA 승인에 앞서 일본 후생노동성(MHLW)으로부터 올해 1월 전 세계 최초로 승인이 이뤄진 바 있다.보야데야의 ALPHA 임상시험 결과 베이스라인부터 12주 시점까지의 헤모글로빈 변화에 대한 일차 평가변수와 수혈 회피, 만성질환치료기능평가 피로(FACIT-Fatigue) 점수 변화를 포함한 주요 이차 평가변수를 충족한 것으로 나타났다.

[데일리팜=손형민 기자] 솔리리스와 울토미리스가 장악하는 발작성야간혈색소뇨증(PNH) 치료제 시장에 신약과 바이오시밀러가 연이어 등장하며 경쟁체제에 돌입했다. PNH는 혈관 내 적혈구가 파괴돼 혈색 소변 증상을 보이고 급성 신부전 등의 합병증을 유발해 생명에도 위험을 주는 희귀질환이다.30일 관련 업계에 따르면 최근 삼성바이오에피스의 솔리리스 바이오시밀러 에피스클리가 국내 허가됐다. 솔리리스 바이오시밀러 중 최초 국내 허가 사례다. 삼성바이오에피스는 지난해 5월 에피스클리의 유럽 허가를 획득한 데 이어 국내 승인에도 성공했다.삼성바이오에피스 에피스클리.솔리리스는 아스트라제네카가 보유한 C5 보체 억제제로 글로벌 매출 규모는 5조원(약 37억달러)에 달한다. 솔리리스는 C5 단백질과 결합해 보체 반응을 억제해 PNH 환자의 적혈구 파괴를 막는 기전을 갖고 있다.삼성바이오에피스는 2019년 8월부터 2021년 10월까지 PNH 환자를 대상으로 글로벌 임상 3상을 진행했다. 이를 통해 에피스클리는 오리지널 의약품과의 임상 의학적 동등성을 입증했다.솔리리스 시장은 아스트라제네카와 삼성바이오에피스 두 회사의 경쟁 구도가 형성됐다. 다만변수는 솔리리스 판매사 아스트라제네카가 또 다른 C5 보체 억제제인 울토미리스로 스위칭에 나서고 있는 점이다. 아스트라제네카는 2023년 유럽, 2027년 미국 특허 만료를 앞둔 솔리리스의 대체자로 울토미리스를 시장에 내놓은 상황이다.& 160;울토미리스는 2주마다 정맥주사하는 솔리리스 대비 투여 간격을 8주에 1회로 대폭 늘렸다.시장조사기관 아이큐비아에 따르면 국내서 2018년 440억원 매출을 올렸던 솔리리스는 2020년 310억원, 2022년에는 101억원으로 급감했다. 솔리리스는 작년 3분기 누계 매출이 전년동기대비 23.7% 감소했다.같은 기간 울토미리스는 급성장했다. 2021년 3분기 국내 출시된 울토미리스는 2022년 432억원 매출을 돌파했다. 지난해 3분기 울토미리스 매출은 120억원으로 전년 동기 대비 14.2% 증가했다.시밀러 이외 신약도 줄줄이 국내 출시 대기PNH 시장은 솔리리스, 울토미리스 외에도 후발주자들이 잇달아 대기하고 있어 경쟁이 더욱 치열해질 전망이다.가장 큰 경쟁자는 노바티스가 지목된다. 노바티스의 경구용 PNH 치료제 파발타는 지난달 미국서 허가 승인을 획득했다. 파발타는 면역계 대체보체 경로에서 근위적으로 작용하는 B인자 억제제로 적혈구 파괴를 포괄적으로 제어한다. 파발타의 장점은 제형이다. 경구제인 파발타는 기존 정맥주사 제형인 솔리리스, 울토미리스 대비 투약 편의성을 가져갈 수 있다.노바티스는 현재 국내에서 파발타의 유효성과 안전성을 평가하는 5건의 임상3상 연구를 진행하고 있다.파발타는 C5 보체 억제제에서 실패 혹은 투여 이력이 없는 환자에게서 유효성이 확인됐다. 임상 결과, 파발타 투여군 82%가 24주차에 적혈구 수혈 없이 헤모글로빈 수치가 2g/dL 증가했다.아스트라제네카 역시 경구제 개발에 성공했다. 지난 19일 아스트라제네카는 경구용 D인자 억제제인 보이데야가 일본에서 승인을 획득했다고 전했다.보이데야는 C5 보체 억제제 치료에 실패한 PNH 성인 환자를 대상으로 C5 억제제와의 병용요법으로 투여가 가능하다. C5 보체 억제제는 PNH 일부 환자에게서 혈관 외 용혈(EVH)이 나타나 빈혈을 초래하는 만큼 보이데야는 이를 보완할 수 있다고 평가받고 있다.보이데야 허가 기반은 다국가 임상3상 ALPHA 연구다. 임상에서 보이데야는 C5 보체 억제제 투여 시 EVH를 보이는 환자에게서 헤모글로빈 수치 등 주요 평가변수를 충족했다. 안전성 측면에서 가장 흔하게 발생한 이상반응은 두통, 설사 등이었다. 보이데야는 미국에서 혁신치료제로 유럽에서 우선심사 대상 의약품으로 지정된 바 있다.이외에도 로슈는 새로운 C5 보체 억제제인 크로발리맙을 개발 중이다. 크로발리맙은 현재 미국과 일본, 유럽 등에서 허가 심사 중에 있다. 크로발리맙은 피하주사(SC) 형태로 개발 중이며 4주마다 한번 투여로 유효성이 확인됐다.