[데일리팜=천승현 기자] 대형 제약기업들이 올해 들어 미래 먹거리 확보를 위해 연구개발(R&D) 투자를 확대했다. 대형 전통제약사 5곳 중 3곳은 지난해보다 R&D 투자 규모를 늘렸다. 한미약품이 가장 많은 R&D 비용을 집행했고 JW중외제약은 작년보다 투자 규모가 50% 이상 증가했다.22일 금융감독원에 따르면 주요 제약바이오기업 10곳의 1분기 R&D 투자비용은 총 3320억원으로 전년동기대비 5.0% 늘었다. 의약품 주력 전통제약사 매출 상위 10곳을 대상으로 집계했다.주요 제약사 1분기 연구개발 비용(단위: 억원, 자료: 금융감독원( 주요 제약사 10곳 중 6곳이 1분기 R&D 투자 규모가 작년보다 늘었다. 한미약품, 유한양행, 녹십자, 종근당, JW중외제약, 보령 등이 1분기 R&D 투자 비용을 지난해보다 늘렸다.주요 전통제약사 중 한미약품이 가장 많은 R&D 비용을 투자했다. 한미약품의 1분기 R&D 투자금액은 553억원으로 전년보다 18.7% 늘었다. 한미약품은 2023년과 지난해 2년 연속 2000억원 이상을 R&D 분야에 투입한 바 있다.한미약품은 최근 비만치료제 개발에 속도를 내고 있다. 한미약품은 지난해 자체 개발한 GLP-1 수용체 작용제 계열 약물인 ‘에페글레나타이드’의 임상 3상시험을 진행 중이다. 에페글레나타이드는 GLP-1 수용체 작용제 계열의 약물로, 체내에서 인슐린 분비와 식욕 억제를 돕는 GLP-1 호르몬의 유사체로 작용한다. 2015년 사노피에 기술수출된 이후 진행된 대규모 글로벌 임상 3상에서 체중감소와 혈당 조절 효력을 확인했다. 한미약품은 올해 하반기에 임상3상시험 결과를 발표할 예정이다.한미약품은 최근 미국 시카고에서 열린 미국암연구학회(AACR)에서 국내 기업 중 가장 많은 11건의 비임상 연구 결과를 공개했다. 한미약품은 AACR에서 EZH1/2 이중저해제(HM97662) 2건, 선택적 HER2저해제(HM100714) 2건, MAT2A 저해제(HM100760), SOS1저해제(HM101207), STING mRNA 항암 신약, p53-mRNA 항암 신약2건, 북경한미약품 개발 이중항체 플랫폼(펜탐바디) 기반 BH3120 2건 등 총7개 신약 후보물질에 관한 연구 결과를 포스터로 발표했다.유한양행과 대웅제약이 1분기에 500억원 이상의 R&D 비용을 투자했다.유한양행은 항암신약 렉라자의 국내외 허가 성과를 거둔 바 있다. 지난 2023년 국내에서 단독투여 1차치료제 허가를 받았고 미국, 영국, 일본 등에서 아미반타맙과의 병용투여 허가를 승인받았다. 유한양행은 위마비증, 비소세포폐암, 고셔병, 퇴행성디스크, 대사이상관련 지방간염, 만성자발성두드러기, 담도암 등의 영역에서 합성신약과 바이오신약을 개발 중이다.대웅제약은 1분기 R&D 투자액이 517억원보다 전년동기보다 15.1% 늘었다. 대웅제약은 궤양성대장염, 특발성폐섬유증, 비만, 자가면역질환, 감염병 등의 영역에서 신약 개발을 진행 중이다. 한올바이오파마, 대웅테라퓨틱스, 온코크로스, 디앤디파마텍 등과도 공동연구를 진행 중이다. 대웅제약은 2021년 위식도역류질환치료제 펙수클루를 허가받았고 2022년 SGLT-2 억제제 계열 당뇨신약 엔블로의 상업화에 성공했다.주요 대형제약사 중 JW중외제약의 R&D 투자액 증가 폭이 가장 컸다. JW중외제약은 1분기 R&D 비용이 253억원으로 전년보다 53.3% 확대됐다. W중외제약은 통풍 치료제 URC-102의 임상3상시험을 2022년 말부터 진행 중이다. URC-102는 요산이 우리 몸에 다시 흡수되도록 하는 요산 트랜스포터(URAT)-1을 억제하는 기전의 요산 배설 촉진제다. 혈액 내 요산 농도가 비정상적으로 높은 고요산혈증으로 인한 통풍질환에 유효하다. URC-102 3상은 전체 588명 통풍 환자를 대상으로 기존 치료제 페북소스타트와 비교한다. 최근 환자 모집이 완료됐다.JW중외제약은 항암 신약 후보물질 ‘JW2286’이 지난해 임상 1상시험에 진입했다. JW2286은 STAT3을 선택적으로 저해하는 새로운 기전의 혁신신약(First-in-Class) 후보물질이다. 경구제로 개발하고 있으며 삼중음성 유방암, 위암, 직결장암 등 고형암이 적응증이다. STAT3은 세포 내에서 다양한 유전자의 발현을 촉진하는 단백질이다. STAT3의 비정상적 활성화는 암세포의 성장과 증식, 전이, 약제 내성에 깊이 관여하고 있으며 아토피 피부염과 같은 염증성 질환과 자가면역질환을 유발한다고 알려졌다.종근당, 한미약품, 보령, 유한양행 등이 지난해보다 R&D 투자 규모가 10% 이상 늘었다. 종근당은 작년보다 19.4% 증가한 388억원의 1분기의 R&D비용을 1분기에 투자했다. 보령의 1분기 R&D 투자액은 172억원으로 전년보다 17.8% 증가했다.주요 제약사 1분기 매출 대비 R&D비용 비중(단위: %, 자료: 금융감독원) 동아에스티가 대형 전통제약사 중 매출 대비 R&D 비용 비중이 가장 컸다. 동아에스티는 1분기 R&D 투자비용이 318억원으로 전년보다 16.3% 줄었다. 그러나 매출 대비 R&D 투자액 비중은 17.4%로 가장 높았다. 면역항암제 DA-4505는 2023년 11월 국내 임상 1/2a상 시험을 승인받았다. DA-4505는 글로벌제약사가 개발 중인 AhR 길항제와 비교한 전임상을 통해 개선된 종양 억제 효과가 확인됐다. 동아에스티는 스텔라라 바이오시밀러가 미국과 유럽 허가를 받았다.동아에스티는 지난 10월 스텔라라 바이오시밀러 이뮬도사가 FDA의 최종 승인을 획득하며 미국 시장 진출 성과를 냈다. 동아에스티는 지난 2013년 이뮬도사 개발에 착수한지 11년 만에 미국 시장 관문을 통과했다. 동아에스티는 대사이상 관련 지방간염, 치매, 비만 등의 영역에서 신약 개발을 추진 중이다.대웅제약은 1분기 R&D 투자액이 매출의 16.4%를 차지했고 한미약품은 14.1%로 나타났다. JW중외제약, 유한양행, 녹십자 등이 1분기에 매출의 10% 이상을 R&D 분야에 투자했다.

[데일리팜=손형민 기자] 국내외 제약업계가 희귀질환인 파브리병 신약개발에 속도를 내고 있다. 이들은 기존 치료제 대비 효능과 안전성뿐만 아니라 투여 방식에서도 개선된 치료제를 개발하겠다는 목표다.15일 관련 업계에 따르면 식품의약품안전처는 최근 GC녹십자와 한미약품이 공동개발 중인 파브리병 신약후보물질 LA-GLA의 임상1/2상시험계획(IND)을 승인했다. 양사는 지난해 8월 미국에 이어 국내에서도 임상을 승인받으며 다국가 임상에 진입했다.파브리병은 성염색체로 유전되는 희귀질환으로 리소좀축적질환(Lysosomal Storage Disease, LSD)의 일종이다. 불필요한 물질을 제거하는 세포 내 소기관 리소좀에서 당지질을 분해하는 효소 ‘알파-갈락토시다아제A’가 결핍됐을 때 발생한다. 체내 처리되지 못한 당지질이 지속적으로 축적되면서 세포독성 및 염증 반응이 일어나고 다양한 장기가 서서히 손상돼 심하면 사망에 이르는 진행성 희귀난치질환이다.LSD는 유전적 원인에 의해 특정 효소의 결핍으로 대사 이상이 나타난다. 세포 내 소기관인 리소좀 안에는 몸에서 더 이상 필요없는 물질들을 분해하는 효소들이 존재한다. 이 효소에 이상이 발생하거나 효소가 생성되지 않을 경우 분해돼야 할 물질들이 세포 내 점진적으로 축적된다.대표적으로 파브리병을 비롯해 뮤코다당증, 폼페병, 고셔병 등이 LSD에 해당한다.한미약품과 GC녹십자는 2020년 LSD 치료를 위한 차세대 혁신신약 공동개발 계약을 체결하고, 희귀질환 분야 글로벌 혁신신약 개발을 목표로 공동연구를 진행하고 있다.양사가 개발 중인 파브리병 신약후보물질 ‘LA-GLA’는 기존 치료제들의 한계점을 개선한 차세대 지속형 효소대체요법 치료제다. GC녹십자와 한미약품은 LA-GLA를 월 1회 투여가 가능한 피하주사 제형으로 개발하겠다는 계획이다.대부분의 파브리병 환자는 유전자 재조합 기술로 개발한 효소를 정맥주사하는 방식인 효소대체요법(enzyme replacement therapy, ERT)으로 치료받고 있다.사노피의 파브리병 치료제 '파브리자임'현재 국내에서는 사노피의 파브리자임, 다케다의 레프라갈, 한독의 도입신약 갈라폴드, 이수앱지스의 파브리자임 바이오시밀러 파바갈 등이 활용되고 있다. 그중 갈라폴드를 제외하면 모두 ERT 기전의 정맥주사 제형이다. 갈라폴드는 경구제로 투여 편의성은 높지만 ERT 계열 치료제를 1년 간 투여한 후에야 급여가 가능한 상황이다.ERT 기전 신약들은 2주에 한번씩 병원에서 오랜 시간 정맥주사를 맞아야 하는 불편함이 있고, 진행성 신장질환 억제에 대한 효능 부족 등의 한계점이 있다고 알려진다.전임상에서 LA-GLA는 기존 치료제 대비 신장기능과 섬유화 개선 효능이 확인됐다. 또 파브리병 동물 모델에서 LA-GLA를 투여했을 때 말초감각 기능과 이를 관장하는 신경세포의 조직학적 병변이 유의적으로 개선됐고 당지질 축적에 의한 혈관벽 두께 증가 개선도 효과적인 것으로 나타났다.LA-GLA는 임상 단계에서 기존 치료제 대비 신장기능, 혈관병, 말초신경 장애 개선 등 효능을 바탕으로 지난 5월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 희귀의약품(ODD)으로 지정된 바 있다.유전자치료제도 개발글로벌 제약바이오업계는 단회 투여 유전자치료제를 통해 파브리병 신약의 가능성을 확인 중이다. 지난달 FDA는 엑셀제네시스바이오의 파브리병 신약후보물질 ‘EXG110’을 희귀의약품에 지정했다.EXG110은 GLA 유전자를 복제해 간과 심장 세포에 전달하도록 설계된 단회 투여 유전자 치료제 후보물질이다. 이 신약후보물질은 치료 유전자를 전달하기 위해 아데노부속바이러스(AAV)를 활용한다. AAV는 사람에게 질병을 일으키지 않는 바이러스로, 안전성이 보장되는 것이 특징이다.엑소제네시스는 현재 중국 파브리병 환자를 대상으로 임상을 진행하고 있다. 현재 첫번째 환자에게 EXG110이 투약된 상황이다. 이 회사는 미국에서도 임상을 승인받아 다국가 임상을 진행하겠다는 계획이다.지난해 9월에는 네덜란드 유니큐어의 파브리병 신약후보물질 ‘AMT-191’이 미국에서 희귀의약품에 지정됐다. AMT-191은 간을 표적해 GLA 단백질을 생성하도록 설계된 유전자치료제다.유니큐어는 AMT-191의 임상1/2상을 미국에서 진행 중이다. 파브리병 환자 6명을 대상으로 AMT-191을 투여해 리소좀 효소 aGLA-A의 발현을 측정한 후 안전성과 내약성, 효능 등을 평가하겠다는 게 유니큐어의 계획이다.

[데일리팜=황병우 기자] "신생아 선별검사 과정에서 환아가 보인자로 드러난 가족이나 친족에게도 유전자 검사를 시행해 추가 보인자를 발굴할 수 있다. 고셔병을 포함한 희귀질환의 경우 조기진단과 치료가 환자의 삶의 질을 높이고, 사회적 비용도 절감할 수 있어 중요하다."올해부터 생후 48~72시간의 모든 신생아를 대상으로 증상 유무와 관계없이 시행된 신생아 선별검사의 범위가 확대되면서 희귀질환의 조기진단 가능성이 더욱 커졌다.특히 리소좀 축적질환(LSD) 역시 이번 급여항목에 포함되면서 고셔병, 파브리병 등 오랜 시간 진단방랑을 겪던 질환의 치료환경 개선이 기대된다.이범희 교수데일리팜은 이범희 서울아산병원 의학유전학센터 소아청소년과 교수를 만나 신생아 선별검사 확대의 의미와 치료환경에 관해 들어봤다.리소좀 축적질환은 7000명에서 9000명 중 1명꼴로 발병하는 것으로 추정되며, 결핍된 효소 종류에 따라 약 50종의 리소좀 축적질환이 존재하는 것으로 알려졌다. 이 가운데 치료와 관리를 할 수 있는 병은 폼페병, 뮤코다당증(1형·2형), 고셔병, 파브리병 등 6종이다.이 교수는 "LSD는 세포 내 불필요한 물질을 제거하는 리소좀 분해 효소의 유전적 결핍으로 발생하는 질환으로 고셔병, 파브리병, 폼페병 등이 대표적인 질환이다"며 "하지만 질환별 원인과 증상은 서로 다르고 가령 고셔병의 경우 백혈병 발병 위험성이 증가하고 신경계 증상은 생명을 위협할 수 있다"고 설명했다.정부가 올해 신생아 선별검사 급여 대상 질환에 LSD가 포함된 것이 중요한 이유는 조기진단과 함께 조기 치료로 연결될 수 있기 때문이다.대표적인 LSD 질환인 고셔병의 경우 국내에 치료받는 환자는 약 70명 정도로, 동아시아 지역은 상대적으로 드물어 정확한 유병률을 선출하는 데 어려움이 있다.이 교수에 따르면 고셔병 역시 진단까지 소요되는 평균 시간은 13년 정도로 '진단방랑'이 심한 희귀질환으로, 선별검사 급여 확대가 도움이 될 수 있을 것으로 내다봤다.그는 "희귀질환은 인지도가 낮고 전문 의료진이 부족해 환자가 진단받기까지 오랫동안 여러 병원을 전전하는 경우가 많다"며 "청소년 환자 역시 혈소판 감소가 있었음에도 10년 이상 검사를 받다가 뒤늦게 간비종대를 발견하고 고셔병으로 진단된 경우가 있다"고 말했다.검사가 도입된 지 약 반년이 지난 현재 병원에 이송된 이상 소견 환자 중 실제로 고셔병으로 진단된 사례는 아직 없다는 게 이 교수의 설명. 하지만 유전성 질환인 LSD의 진단 범위를 가족이나 친족까지 확장할 수 있다는 점에서 긍정적인 효과를 기대 중이다.조기진단, 조기 치료 강조되는 고셔병…신경학적 증상 미충족 수요 고셔병의 표준치료법은 효소대체요법(ERT)으로 체내에서 결핍된 효소 단백질을 2주마다 정맥주사로 투여한다.현재 여러 ERT 치료가 존재하지만 대부분 비슷한 치료효과를 보인다는 것이 이 교수의 시각. 치료 효과와 안전성 프로파일이 확인된 만큼, ERT가 간과 비장의 비대증을 완화하는 데 효과적이라고 판단했다.이 교수는 "ERT는 간과 비장의 비대증을 완화하는 데 효과적으로 정기적으로 ERT를 투여할 경우 간과 비장의 팽창 정도가 감소하고, 혈소판 수치와 빈혈이 유의미하게 개선되는 등 주요 임상 지표들이 개선된다"고 말했다.또 그는 "특히 인간세포주에서 유래한 비프리브(Vpriv)는 체내 천연 효소와 동일한 아미노산 배열을 지니고 있어 대식세포에 빠르게 흡수돼 환자의 투약 편의성이 뛰어나다"고 밝혔다.다만 고셔병 환자의 다수에서 나타나는 중추신경계의 신경증상은 여전히 치료환경의 숙제로 남아있다.이 교수는 "고셔병의 신경증상은 연령과 관계없이 나타날 수 있고, 신경증상의 발병 및 진단 시기가 다르지만 주로 영유아기, 사춘기, 20대 초반에서 나타난다"며 "ERT로 증세가 완화된 환자에게도 신경증상이 갑작스럽게 발현될 수 있어 환자와 보호자에게 큰 질병 부담을 준다"고 설명했다.현재 신경증상까지 효과적으로 가용할 수 있는 치료 옵션은 없으나, 샤페론 요법 중 하나로 암브록솔(Ambroxol) 성분을 활용한 연구가 진행 중이다.암브록솔은 호흡기 질환 치료제로 사용되는 성분으로, 신경증상을 동반한 고셔병 환자에게 ERT와 암브록솔을 병용 투여한 연구에서는 약 10년 정도의 치료 후 발작 횟수 감소와 증상 악화 완화 및 방지 등이 보고됐다.이 교수는 "해당 요법을 통해 환자들의 신경증상이 많이 호전됐지만 하루에 다량의 알약을 복용해야 하는 불편함이 있으며, 암브록솔은 고셔병의 정식치료제로 허가받지 않았다"며 "효과적인 신경증상 치료제 개발에 대한 환자들의 미충족 의료 수요가 여전히 큰 영역으로 남아있어 정식치료제 개발이 필요하다"고 전했다.신생아 선별검사 긍정적 평가 불구, 스크리닝 비용증가 고민또 이 교수는 장기적으로 신생아 선별검사 대상 확대에 따른 무분별한 스크리닝 진행 증가에 대한 고민이 필요할 것으로 전망했다.그는 "무분별하게 검사가 진행되면서 스크리닝을 진행하는 본래 목적이 흐려지고, 이에 따른 여러 부작용이 발생할 수 있다"며 "보호자는 국가에서 지원하는 검사 외에도 정확도가 낮은 유전체 검사를 추가로 진행하는 경우가 많고, 이에 따라 본인부담금으로 지불해야 하는 검사 비용이 상당한 부담으로 작용할 수 있다"고 지적했다.신생아 때 보인자가 발견된 경우 즉각적인 치료가 필요한 질환도 있지만, 현재 시행되고 있는 LSD 6종 검사 내에서는 진단 후 즉시 치료가 필요하지 않은 질환도 존재하다는 게 그의 의견.이 교수는 "신생아에게 이뤄지는 유료 검사는 그 질환이 반드시 신생아 시기에 발견되어야 하는 질환이 아닐 가능성도 크며, 최종 검사에서 실제로 해당 질환으로 진단되는 비율도 매우 낮다. 이러한 고민은 전 세계적으로 이러한 스크리닝 프로그램을 시행하는 국가에서 공통으로 직면하는 문제다"고 언급했다.이와 관련해 이 교수는 확진 검사가 아닌 스크리닝 검사 단계의 과도한 해석보다 효소분석검사나 유전자 검사를 통한 정확한 최종 진단과 치료를 강조했다.

[데일리팜=손형민 기자] 유한양행이 항암 분야 외에도 희귀질환 치료제, 표적단백질접합체(TPD) 분야로 신약개발 범위를 넓히고 있다. 면역항암제, 표적항암제에 이어 다양한 질환을 타깃해 제2, 제3의 렉라자를 찾겠다는 게 유한양행의 계획이다.4일 관련 업계에 따르면 최근 유한양행의 고셔병 신약후보물질 'YH35995'가 임상1상 진입에 성공했다. YH35995는 지난 2018년 유한양행이 GC녹십자로부터 도입한 신약후보물질이다. 유한양행이 희귀질환 영역에서 임상에 진입한 건 이번이 처음이다.이번 임상은 사람 대상으로 YH35995의 안전성과 내약성을 평가하는 첫 연구다. 임상은 건강한 성인 남성에게 YH35995를 경구 투여한 후 약동학적 및 약력학적 특성을 평가하는 방식으로 진행된다.고셔병은 유전성 희귀 질환인 리소좀축적질환(LSD) 중 하나다. 리소좀축적질환(LSD)이란 유전적 원인에 의해 특정 효소에 결핍이 나타나 대사 이상이 발생하는 질환이다. 특히 고셔병은 간과 비장의 비대, 혈소판 감소 및 빈혈, 멍이 잘 들고 잦은 출혈이나 막연한 피로감을 호소하는 등의 전신 증상이 나타난다.고셔병에는 여러 치료옵션이 존재하지만 발작, 인지기능 장애 등 신경학적 증상까지 치료할 수 있는 방법이 없어 미충족 수요가 존재한다.YH35995는 글루코실세라마이드(GL1)의 생성을 낮추는 글루코실 세라마이드 합성효소(GCS) 억제제다. 이 신약후보물질은 치료 효과를 높일 수 있게 뇌혈관장벽(BBB)을 투과할 수 있도록 개발되고 있다.전임상에서 YH35995는 동물 모델에서 높은 BBB 투과율과 기존 치료제 대비 뇌에서의 GL1 수치를 더 오래 억제하는 결과를 나타냈다.신약후보물질 도입 활발…오픈이노베이션 전략 확립유한양행은 오픈 이노베이션 전략으로 신약후보물질을 적극 도입해 제2, 제3의 렉라자 발굴에 적극 나선 상황이다. 이 전략은 국내 바이오벤처의 유망한 신약후보물질을 도입하고 이후 글로벌제약사에 기술이전해 협력에 나서는 구조다. 폐암치료제 렉라자는 유한양행 오픈 이노베이션의 대표적인 성공 사례다.전임상을 포함해 현재 임상에 진입한 유한양행의 신약후보물질은 총 11개에 이른다. 이외에도 신약 초기 연구단계에 있는 파이프라인만 18개다.항암제 분야에서는 이중항체 신약후보물질 'YH32367', 차세대 폐암 표적치료제 'YH42946' 등이 임상1상에 진입한 상황이다. 이외에도 비만과 대사 이상 관련 지방간염(MASH) 치료제 'YH25724'와 퇴행성디스크질환 치료제 'YH14618', 위장관운동장애 치료제 'YH12852', 알레르기 치료제 'YH35324'가 임상에 진입해 상용화 가능성을 확인 중이다.또 유한양행은 최근 표적단백질분해(TPD) 제제 개발에도 뛰어들었다. 이 회사는 지난 1일 유빅스테라퓨틱스와 전립선암 치료제의 전 세계 라이선스인 계약을 체결했다.표적단백질분해 제제는 세포 내 단백질 분해 시스템을 활용해 원하는 단백질을 특이적으로 분해시킬 수 있는 차세대 신약후보물질이다.기존 저분자 치료제가 단백질 기능을 억제했다면 표적단백질분해 신약은 질병의 원인 단백질을 원천적으로 분해∙제거하므로 치료 효과가 뛰어나고 내성 문제가 없다고 평가된다. 표적단백질분해 신약은 기존 저분자 화합물로는 조절할 수 없었던 80% 이상의 질병 유발 단백질을 타깃할 수 있다는 강점이 있다.이번에 유한양행이 확보한 'UBX-103'은 TPD 기술 기반 전립선암 신약후보물질이다. UBX-103은 전립선암 환자에서 과발현, 과활성화된 안드로겐 수용체(Androgen Receptor, AR) 분해해 암을 치료하는 기전을 갖고 있다.전임상에서 UBX-103은 경쟁 약물인 미국 아비나스의 'ARV-110' 대비 10배 강력한 야생형·변이 AR 분해능과 전립선암 세포 증식 억제능을 가진 것으로 관찰됐다. 또 이 신약후보물질은 거세 저항성 전립선암 마우스 모델에서 ARV-110 대비 3배 이상의 암 성장 억제 효능을 보이는 것을 확인했다.

[데일리팜=이석준 기자] 유한양행(대표이사 조욱제)은 고셔병 치료용 신약으로 개발 중인 YH35995의 임상1상 시험계획(IND)을 식품의약품안전처로부터 승인받았다고 1일 밝혔다. YH35995는 2018년 GC녹십자로부터 기술 도입한 신약 파이프라인이다. 고셔병은 유전적 돌연변이의 영향으로 특정 효소 결핍으로 인해 생기는 리소좀 축적 질환(Lysosomal Storage Disease,LSD)의 한 종류다. 혈액학적, 장기, 골격계 등 전신에 걸친 증상이 나타나는 희귀 질환이다.YH35995는 글루코실세라마이드(Glucosylceramide; GL1)의 생성을 낮추는 글루코실 세라마이드 합성효소(Glucosylceramide Synthase, GCS) 억제제다. 기질감소치료법 (Substrate Reduction Therapy, SRT)에 해당하는 저분자 화합물로 경구 투여용으로 개발 중이다.전임상 시험을 통해 우수한 유효성 및 안전성이 확인됐다. 특히 혈액뇌장벽(Blood-Brain Barrier, BBB)을 투과할 수 있도록 개발돼 동물에서 높은 BBB 투과율과 기존 치료제 대비 뇌에서의 GL1 수치를 더 크고 오래 억제하는 특징을 보였다.고셔병은 임상적으로 3가지 형태가 있다. 1형은 신경 증상은 없고 주로 뼈, 간, 비장 등에 전구물질이 축적되어 골절, 출혈 경향, 빈혈 및 종양 발생의 위험도가 증가하는 형태다. 2형과 3형은 경련, 신경학적 퇴행 등의 신경증상이 급성적으로 또는 만성적으로 동반되면서 1형의 신체 증상도 나타나는 형태다. 제2형과 3형 고셔병은 세계적으로 가용 치료 옵션이 현재 거의 없는 실정이기에 미충족 의료 수요가 매우 높은 분야다.이번에 착수하는 연구는 YH35995를 사람에게 처음으로 투여(First-in-human(FIH))하는 임상 1상 시험으로 건강인 성인 남성에게 YH35995를 경구 투여한 후 안전성, 내약성, 약동학적 및 약력학적 특성을 평가하게 된다.

채종희 서울대병원 임상유전체의학과 교수 [데일리팜=손형민 기자] “리소좀축적질환은 전신에 다양한 증상이 나타나기 때문에 임상 양상만으로 병을 진단하기 어렵습니다. 조기에 진단해 효소대체요법으로 증상의 진행을 막는 것이 무엇보다 중요합니다.”19일 사노피는 서울 중구 롯데호텔에서 유전성 희귀 질환인 리소좀축적질환에 대한 신생아선별검사 급여 확대를 기념하는 기자간담회를 개최했다. 전문가들은 이 자리에서 리소좀축적질환의 조기 발견의 중요성을 강조했다.리소좀축적질환(LSD)이란 유전적 원인에 의해 특정 효소에 결핍이 나타나 대사 이상이 나타난다. 세포 내 소기관인 리소좀 안에는 몸에서 더 이상 필요없는 물질들을 분해하는 효소들이 존재한다. 이 효소에 이상이 발생하거나 효소가 생성되지 않을 경우 분해돼야 할 물질들이 세포 내 점진적으로 축적된다.대표적으로 ▲폼페병(운동기능장애), ▲뮤코다당증(반복적인 중이염 또는 탈장, 척추 변형 유발), ▲고셔병(내장비대, 혈액학적 이상), ▲파브리병(말초 통증) 등이 리소좀축적질환에 해당한다.채종희 서울대병원 임상유전체의학과 교수는 “리소좀축적질환은 소아 시기부터 증상이 점진적으로 진행돼 비가약적인 신체 손상을 유발한다”며 “손상 전 질환을 조기에 진단해 효소대체요법을 시행하면 증상의 발생을 예방할 수 있다”고 강조했다.현재 리소좀축적질환 중 폼페병, 뮤코다당증, 고셔병, 파브리병 영역에서 치료제가 개발됐지만 정확한 진단까지는 어려운 상황이다. 환자 중 16.4%는 최종 병명을 진단받기까지 4개 이상의 병원을 찾아다니며 진단 방랑을 겪는 것으로 확인됐다. 증상 자각 이후 10년 이상 걸린 환자 비율도 6.1%였다.이에 전문가들은 올해부터 신생아 대상으로 일부 리소좀축적질환을 확인할 수 있는 신별검사 급여 확대 부분에 대해 환영의 뜻을 나타냈다.정부는 올해 1월 1일자로 리소좀축적질환 관련 6종의 효소활성도 검사(GALC, GBA, GLA, GAA, IDUA, ASM)에 새롭게 급여 항목으로 포함했다. 올해부터 출생하는 생후 28일 이내 신생아는 선별검사를 통해 조기에 리소좀 효소의 이상 여부를 확인할 수 있다.이에 신생아 선별검사를 통해 리소좀 효소 이상 소견을 받은 환아는 의료기관에서 정확한 진단 후 치료 여부에 대한 논의를 시작할 수 있다.이정호 순천향대 서울병원 소아청소년과 교수는 “리소좀축적질환은 질환 인지도가 낮아 환자들이 치료에 대한 정보를 얻는데 한계가 있었다. 이번에 신생아 선별검사 급여가 확대된 만큼 각 질환에 대해 국민들의 인식 제고가 필요하다”고 말했다.이어 “치료제가 개발된 질환에 있어 신생아 선별검사 도입이 빠르게 진행돼야 한다”고 덧붙였다.채 교수는 “현재 다양한 리소좀축적질환 영역에 새로운 치료제들이 등장했으며 의학 기술의 발전으로 진단 이후 치료가 가능한 환자들이 늘어나고 있다. 증상 발견 후 이른 시기부터 치료하게 되면 정상적인 성장을 유지하고 증상 발생을 예방할 수 있다. 조기 진단을 통해 적극적으로 치료를 시작해야 한다”고 전했다.

[데일리팜=손형민 기자] 지난해 기술수출에 성공한 국내 바이오기업들의 매출이 나란히 증가했다. 알테오젠은 인간 히알루로니다제 기술수출을 통해 매출이 전년대비 235% 늘었다. 러시아 진출에 성공한 이수앱지스는 매출 500억원을 돌파하며 5년 연속 외형 성장에 성공했다. 올해도 추가 마일스톤 달성과 기술이전 가능성으로 성장세가 이어질 수 있다는 분석이다.22일 금융감독원에 따르면 알테오젠은 지난해 매출 965억원을 올리며 2022년 288억원보다 235% 늘었다. 같은 기간 영업손실은 전년대비 197억원 줄어든 97억원을 기록했다. 알테오젠은 인간 히알루로니다제(ALT-B4) 기술수출로만 전체 매출의 86.3%에 해당하는 833억원을 올렸다.인간 히알루로니다제 기술은 피하조직의 투과성을 높여 약물이 피하조직에서 빠르게 분산돼 혈류에 흡수될 수 있도록 한다. 이 기술은 정맥주사(IV) 제형을 피하주사(SC) 제형으로 바꿔 투여 시간을 대폭 줄일 수 있다는 장점이 있다. 정맥투여되는 항암제는 일반적으로 약 1시간이 소요되지만 SC 제형 항암제는 투약 시간을 10분 내로 줄일 수 있다. MSD는 면역항암제 키트루다의 SC 제형 개발을 위해 2020년 5조2000억원에 ALT-B4 기술을 확보했다. 올해 2월에는 독점적 라이선스 계약으로 내용이 변경되며 알테오젠이 수령할 수 있는 최대 마일스톤 규모는 5조7000억원로 늘었다. 계약 변경 조건에 따른 계약금 266억원도 추가 수령했다.알테오젠은 2019년부터 현재까지 글로벌제약사 MSD, GPC, 산도즈에 기술수출 계약 비용으로 약 1300억원을 벌어드렸다. 이는 총 계약 규모 8조원의 1.6%에 불과하다. 다만 계약에 마일스톤 달성에 따른 추가 로열티가 붙은 만큼 향후 추가 수익을 거둬들일 가능성이 높다. 현재 키트루다 SC 제형은 임상3상 막바지에 접어든 것으로 알려진다.이와 함께 알테오젠은 재조합 히알루로니다제 단독제품인 통증완화제 테르가제 품목 허가를 통해 매출과 기술수출 모두를 노리고 있다.알테오젠에 따르면 테르가제는 인간 유래 히알루로니다제로 순도가 높아 면역원성을 비롯한 부작용이 나타날 가능성이 기존 제품보다 적다. 또 동물에서 소량 추출하는 기존 제품과 달리 배양 방법을 활용하기 때문에 생산성도 높다는 장점이 있다. 알테오젠은 테르가제의 허가 시점을 올해 안으로 전망하고 있다.이수앱지스, 지난해 첫 영업익 흑자 전환이수앱지스는 지난해 매출 543억원을 기록하며 전년 대비 31.7% 증가했다. 같은 기간 영업익은 39억원을 기록하며 흑자전환됐다.이수앱지스의 매출은 최근 5년 간 지속 증가하고 있다. 2019년 210억원이었던 매출액은 2021년 280억원, 2022년 412억원을 올렸으며 지난해 500억원 돌파에 성공했다. 영업익은 2001년 창사 이후 지속 적자였지만 지난해 원가 절감에 성공하며 개선에 성공했다.이수앱지스는 "대규모 해외 수출을 앞두고 매출원가율을 절감할 수 있는 설비(RM)로 교체한 것이 영업익 흑자 전환에 주효했다"고 설명했다.지난해 매출 증가액의 대부분은 고셔병 치료제 애브서틴과 파브리병 치료제 파바갈에서 발생했다. 애브서틴은 349억원 매출을 달성하며 전년 대비 50% 증가했다. 이는 회사 전체 매출액의 64.3%에 이르는 수치다. 이 중 해외 판매액은 285억원을 기록했다.이수앱지스에 따르면 중점적으로 공략했던 MENA(중동 및 북아프리카) 지역 수출 확대 노력이 적중한 결과라는 설명이다. 현재 애브서틴은 한국, 이란, 알제리 등 8개국에서 품목허가를 받았다.파바갈은 지난해 국내서 매출 102억원을 기록하며 2022년 2억5700만원보다 3878% 증가했다. 파바갈은 지난 2016년 독자기술로 개발된 국내 제1호 파브리병 치료제다. 올해는 파바갈의 해외 실적도 기대된다. 이수앱지스는 2022년 러시아 제약사 페트로박스와 파바갈 수출 및 기술수출 계약을 맺은 바 있다. 지난해 8월 러시아서 허가되며 본격적으로 파바갈의 수출이 진행되고 있다. 지난해 기록한 파바갈의 수출 실적은 23억원이다.레고켐, 매출 소폭 증가…지난해 기술수출 계약금 1300억원 2년 간 분할 인식레고켐바이오는 지난해 매출 341억원을 기록하며 2022년보다 2.2% 증가했지만 영업손실은 808억원으로 전년대비 304억원 늘었다. 지난해 항체약물접합체(ADC) 기술수출로 거둬들인 비용은 123억원이었다.레고켐바이오 측은 “지난해 매출에는 ADC 기술수출에 따른 마일스톤 일부 비용이 반영됐다. 지난해 얀센과 체결한 계약금 1300억원은 올해부터 2년에 걸쳐 회계 상에 반영될 예정”이라며 “영업손실은 연구개발 파이프라인 구축 및 개발 파이프라인 증가에 따른 전임상과 임상시험 관련비용이 증가해 늘어났다”고 설명했다.레고켐바이오의 매출액은 기술수출과 밀접하게 연관돼 있다. 기술수출 계약금과 마일스톤 달성에 따른 로열티 비용이 반영된 2019년에는 매출이 500억원 이상도 기록했지만 2021년부터 지난해까지는 300억원대에 머무르고 있다. 영업익도 2020년부터 4년 간 적자를 면치 못하고 있다.올해는 레고켐바이오의 기술수출 계약금 반영과 마일스톤 달성 등으로 매출액 증가와 영업익 개선을 기대하고 있다. 지난해 레고켐바이오는 미국 존슨앤드존슨(J&J) 자회사 얀센에 TROP2 타깃 ADC 신약후보물질 LCB84의 기술수출 계약을 체결했다. 계약 규모는 2조2400억원이다.LCB84는 삼중음성유방암, 비소세포폐암 등 다양한 고형암을 타깃할 수 있는 ADC 후보물질이다. LCB84에는 자체 개발한 ConjuAll 링커를 주축으로 미세소관 저해기전 MMAE 4개가 적용됐다. ADC는 링커, 페이로드(약물), 항체로 구성되는데, ConjuAll 링커는 혈중 세포독성 약물의 방출, 정상 세포 공격 등을 극복할 수 있다고 평가받는다.현재까지 LCB84와 같은 기전으로 상용화에 성공한 건 길리어드의 트로델비가 유일하다. 트로델비는 지난 5월 식품의약품안전처로부터 절제 불가능한 국소진행성 또는 전이성 삼중음성유방암 성인 환자의 치료제로 허가 받았다.

이현주 교수. [데일리팜=어윤호 기자] 치료제가 해당 질환 관리 전체에 막대한 영향을 미치는 경우가 있다. 희귀난치성질환일 경우 이 같은 확률은 상승한다.그중 대사질환 영역에서는 특정 희귀병 환자들에게 1종의 효소가 부족하다는 사실을 알게 되고 이 역할을 대신 수행하는 대체제를 체내에 투입하는 치료법이 개발되면서 질환 관리 패러다임의 전환기를 맞게 됐다.이른바 '리소좀 축적질환(LSD, Lysosomal Storage Diseases)'이라 불리는 질환들로 헌터증후군, 고셔병, 파브리병, 폼페병 등이 해당되며 환자들은 현재 이 효소대체요법(ERT, Enzyme replacement therapy)을 통해 치료를 받고 있다.여기서 폼페병의 경우 얼마전 치료환경에 진일보가 있었다. ERT 약물인 '마이오자임(알글루코시다제알파)'의 등장 후 약 10년 만에 바이오베터 '넥스비아자임(아발글루코시다제알파)'이 보험급여권에 진입한 것이다.지난해 9월 급여 목록에 이름을 올린 넥스비아자임은 우리나라에서 바이오베터 약가 혜택을 받은 1호 약물이 되면서 그 가치를 인정받기도 했다.이현주 강남세브란스병원 소아청소년과 교수를 만나, 넥스비아자임의 등장이 갖는 의미에 대해 들어 봤다.-넥스비아자임의 급여 처방이 가능해졌다. 새로운 치료옵션의 장점은 무엇인가?=폼페병은 진행성 신경근육질환으로, 치료 환경에 있어 많은 발전이 있었지만 치료제를 사용해도 100% 개선이 되지 않는 환자 등 여전히 미충족 수요가 존재했다. 이러한 미충족 수요를 개선하기 위해 연구한 결과가 넥스비아자임이다.넥스비아자임은 마이오자임 대비 제제학적 개선 및 진보성을 인정받아 허가된 개량생물의약품으로, 기존 치료제 대비 약 15배의 만노스 6-인산(M6P)을 치료 효소의 표면에 발현시켜 세포 내 약물 흡수를 증가시켰다. 이에 따라, 글루코시다아제 활성을 개선시켜 효과적인 글리코겐 분해를 통한 근육 세포 손상을 감소시킬 수 있고, 면역원성 또한 개선돼 안전성 측면에서도 유리하다.-존재했던 미충족 수요에 대해 좀 더 구체적으로 설명해 달라.=페병은 영아 발병형 폼페병(IOPD, Infantile-Onset Pompe Disease)과 근육의 비가역적 손상이 특징인 후기 발병형 폼페병(LOPD, Late-Onset Pompe Disease)으로 나뉜다.그동안 영아 발병형 폼페병 환자에서 마이오자임을 사용하면 심장 비대 등 심장 관련 증상은 빠르게 좋아졌지만, 근육 관련 증상은 100% 좋아지지 않고 시간이 지나면서 진행이 돼 개선의 여지가 있었다. 팔, 다리 근육이 손상돼 걷기가 어렵거나 호흡기 근육 손상으로 호흡곤란이 일어나는 등 문제들이 지속해서 발생하는데 치료제는 하나 뿐이라 옵션이 제한적이었다.-넥스비아자임 임상에서도 노력성 폐활량과 걷기 능력이 주요 지표였던 것으로 알고 있다.=그렇다. 폼페병은 어떤 근육에 영향을 가장 많이 주는 지에 대한 연구가 진행될 정도로 심장 관련 증상 외에도 호흡근, 골격근에 대한 개선 여부가 중요하다. 이를 대부분 6분 걷기 시험이나 노력성 폐활량 수치를 통해 확인하는데, 소아 환자의 경우 걷기 시험을 진행할 수 없기 때문에 호흡 및 감염병 취약도, 일상생활에 필요한 근육의 힘 등을 통해 증상 개선 여부를 파악한다.후기 발병형 폼페병에서 FDA 승인이 먼저 이뤄진 것도 넥스비아자임이 골격근, 호흡 부전, 근육 관련 증상 개선에 효과적이었기 때문일 것으로 예상된다.-넥스비아자임 장기 투약 시 발생할 수 있는 위험요소는 없는가?=주사제이기 때문에 주입 관련 반응이 나타날 수 있고, 주기적으로 병원에서 치료제를 투여 받아야 하기 때문에 이로 인한 어려움이 있을 수 있다. 어린 아이들은 혈관 확보가 어려운 부분도 발생하지만, 이 외에 투약 관련 리스크는 없다.-몇년 전 만 하더라도, 폼페병 등 유전질환의 진단에 대한 제도 개선 목소리가 높았던 것을 기억한다. 현재 환경은 어떠한가?=영아 발병형 폼페병은 증상의 진행 속도가 빠르기 때문에 치료를 시작하지 않는 경우 중증 심호흡 장애로 이어져 1년 이내로 사망할 가능성이 높아 조기 진단이 중요하다.우리나라는 의료 접근성이 좋아 진단검사 자체가 어렵지 않고, 올해 1월부터 선천성 대사이상 선별검사에 리소좀 축적질환이 포함돼 많은 환자들이 더 빠르게 진단될 것으로 보인다. 이는 리소좀 축적질환의 진단율을 높이고, 국내 폼페병 환자 유병률 등 질환에 대한 정확한 데이터 수집이 가능할 것으로 예상된다.-끝으로, 폼페병 진료 환경에 있어, 개선이 필요하다고 느끼는 부분이 있다면?=정부, 관련 기관, 제약사 등으로부터 많은 지원이 이뤄지고 있지만 여전히 사각지대는 존재한다. 성인의 경우 노력성 폐활량 수치, 6분 걷기 시험 등을 통해 환자의 개선 정도를 평가할 수 있지만 소아는 이러한 검사가 힘들다. 소변 등을 통해 검사를 진행하면 좋지만, 관련 검사들이 해외에서 이뤄지기 때문에 즉각적인 검사가 어렵다. 국가 혹은 희귀질환 관련 기관에서 이 같은 필요성을 인지하고 효율적으로 검사가 이뤄질 수 있는 시스템이 갖춰지길 바란다.신생아는 몸무게가 너무 작거나 미숙아로 태어나는 등 컨디션에 따라 환자가 아님에도 검사 시 위양성으로 나올 수 있다. 이럴 때 의사 판단 하에 진행되는 추가 검사에 대한 급여 적용도 필요하다. 또 태어난 지 28일이 지난 신생아나 후기 발병형 폼페병 환자의 선별검사는 보험이 적용되지 않는데, 초기 1회 정도는 급여 범위에 포함시켜 후기 발병형 폼페병 환자들이 적극적으로 진단을 받을 수 있길 바란다.