비만·MASH에 뇌질환도 정복…GLP-1신약 영토 확장

• 불붙은 비만약 개발…장기지속형 주사제·패치제·경구제 등 다양한 제형 시도
• MASH서도 입증되고 있는 GLP-1신약 가능성…베링거·릴리 등 2상서 효과 확인
• 알츠하이머병·파킨슨병서도 연구개발 진행 중…’신경염증 반응 차단하는 기전’

비만치료제 위고비·젭바운드·삭센다

[데일리팜=손형민 기자] 글루카곤 펩타이드 유사체(GLP-1)가 올 한해 글로벌 연구개발(R&D) 트렌드로 자리잡았다. 노보노디스크, 일라이릴리의 GLP-1 계열 비만치료제들이 글로벌 블록버스터 신약으로 등극한 만큼 후발주자들의 개발 열기도 뜨거운 상황이다.

GLP-1은 인슐린 분비와 감수성을 개선해 혈당 조절을 원활하게 하는 만큼 대사이상 관련 지방간염(MASH) 치료제 가능성도 확인 중이다. 베링거인겔하임, 일라이릴리 등이 GLP-1을 MASH 신약으로 개발에 나섰다.

또 GLP-1은 뇌 속 미세아교세포의 신경염증 반응을 차단하는 기전이 알려지면서 알츠하이머병, 파킨슨병 등 퇴행성뇌질환 영역에서도 연구도 진행 중이다.

GLP-1, 비만약 시장 정복

27일 관련 업계에 따르면 베링거인겔하임, 로슈, 한미약품, HK이노엔 등 국내외 제약사들이 GLP-1 계열 주사제 개발 임상을 활발하게 실시하고 있다.

GLP-1 계열 주사제만 맞으면 효과적인 체중 감량을 이뤄낼 수 있다는 장점에 비만치료제의 사용이 큰 폭으로 증가하고 있다. 특히 현재 세마글루타이드, 리라글루타이드 등 일부 GLP-1 성분 비만치료제들은 전세계적인 공급난을 겪고 있기도 하다. 수요량이 폭발적으로 증가해 공급량이 이를 따라가지 못하고 있는 모양새다.

GLP-1 계열 비만 치료제 젭바운드는 지난해 4분기 출시와 함께 매출 2600억원을 기록한 이후 올해 1분기 7600억원으로 193.8% 늘었다. 젭바운드는 올해 2분기부터 매출 1조 5000억원 이상을 기록하는 글로벌 블록버스터 의약품으로 등극했다. 노보노디스크의 비만치료제 삭센다는 지난해 매출 1조 2252억원을 올리며 전년 대비 9.8% 증가했다. 위고비는 물량 공급 난항을 겪고 있음에도 지난해 매출 3000억원을 돌파했다.

삭센다, 위고비, 젭바운드 등 GLP-1 계열 비만치료제들이 임상에서 획기적인 체중감량 효과를 확인한 만큼 후발주자들은 대다수 GLP-1을 타깃한다.

로슈는 최근 임상1상에서 GLP-1·인슐린 분비 자극 펩타이드(GIP) 계열 비만 신약후보물질 CT-388의 체중 감량 효과를 확인했다. 주요 당뇨병·비만 환자들은 인크레틴이 저하되는데 GLP-1 분비 감소와 GIP 인슐린 자극 효과의 장애가 주요 원인으로 꼽힌다. GLP-1과 GIP는 식후 인슐린 반응의 3분의 2를 책임지고 있는 호르몬이다.

CT-388은 24주 동안 주 1회 투여했을 때 평균 체중이 18.8% 감소했다. 연구 24주차에는 CT-388을 투여한 모든 참가자가 5% 이상의 체중 감소를 달성했다.

국내에선 HK이노엔이 GLP-1 계열 신약후보물질을 도입하며 단숨에 후기 임상에 진입했다. 최근 HK이노엔은 중국 사이윈드 바이오사이언스와 계약을 체결하며 GLP-1 계열 비만치료제 에크노글루타이드 도입에 성공했다.

에크노글루타이드는 현재 중국에서 2형 당뇨병과 비만 환자 대상 임상 3상을 진행하고 있다. 에크노글루타이드는 임상2상을 통해 중국 20개 이상 병원에서 145명의 2형 당뇨병 환자를 대상으로 체중감량 효과와 함께 당화혈색소 감소 효과를 확인했다.

제약업계는 기존 상용화된 제품들과의 차별성을 가져가기 위해 장기지속형 비만 주사제, 경구제, 패치제 등도 개발하고 있다. 삭센다의 경우 1일 1회 투여, 위고비와 젭바운드는 주 1회 투여가 가능하지만 후발주자들은 월 1회 투여로 투약 기간을 늘리겠다는 계획이다.

암젠의 GLP-1‧GIP 계열 비만 신약후보물질 마리타이드는 임상1상에서 성공적인 체중 감량 효과를 확인했다. 월 1회 투여 제형인 마리타이드는 아미노산 링커를 사용해 2개의 GLP-1에 완전 인간 단클론 항인간 GIPR 항체를 접합했다. 이는 GLP-1 단독요법보다 더 체중 감량 효과가 큰 것으로 나타났다.

임상 결과, 마리타이드는 비만 환자 8명에게서 투약 12주 차에 체중이 평균 14.5% 줄어든 것을 확인했다. 빠른 시일 내 임상2상 결과를 공개하겠다는 게 암젠의 목표다.

릴리는 젭바운드 후속으로 GLP-1 계열 경구용 신약후보물질 올포글리프론을 개발 중이다. 이 치료제는 임상에서 26주째 평균 체중을 10.1kg 줄이는 데 성공했다.

국내에서는 인밴티지랩과 펩트론이 장기 지속형 주사제의 가능성을 확인하고 있다.

인벤티지랩은 세마글루타이드 성분으로 월 1회 투여 장기지속형 주사제 IVL3021을 개발 중이다. 회사 측이 공개한 전임상 중간 결과에 따르면 IVL3021은 1개월간 안정적인 혈중 약물 방출을 보여주는 것을 확인했다.

펩트론도 장기지속형 비만치료 신약후보물질 PT403과 PT404를 보유하고 있다. 두 후보물질에는 펩트론의 독자적인 약물전달기술 스마트데포가 적용됐다. 두 후보물질은 전임상을 마치고 임상 진입을 목전에 두고 있다.

국내에선 비만약 패치제 개발도 진행 중이다. 마이크로니들 비만 치료제는 팔과 복부 등 각질층이 얇은 부위에 1주일에 1번 붙이기만 하면 된다.

대웅제약은 대웅테라퓨틱스와 함께 패치형 마이크로니들 제형 GLP-1 계열 비만치료제 DWRX5003의 가능성을 확인 중이다.

대웅테라퓨틱스는 노보노디스크의 오젬픽, 위고비, 리벨서스 등 세마글루타이드 성분과 비교해 유효성을 확인하겠다는 계획이다. 이 회사는 마이크로니들 1mm 제형과 피하주사(SC) 제형을 비교하는 임상을 진행하고 있다.

대원제약은 라파스와 함께 마이크로니들 패치 비만치료제 DW-1022를 개발 중이다. 대원제약은 DW-1022를 세마글루타이드 성분 패치제로 개발하는 연구를 진행 중이다. 회사 측은 지난해 식품의약품안전처에 임상1상시험계획(IND)을 제출했다.

GLP-1, MASH 신약 가능성도 확인

베링거인겔하임의 서보두타이드와 릴리의 터제파타이드가 MASH 환자를 대상으로 한 임상2상에서 유효성을 확인했다. 두 치료제는 모두 GLP-1유사체 계열 신약후보물질이다.

MASH는 알코올 섭취량이 적거나 없는 사람의 간에 지방이 축적돼 발생하기 때문에 체중 감량은 환자에게 긍정적인 영향을 미칠 수 있다. 이에 제약사들은 GLP-1을 당뇨병, 비만과 함께 MASH 치료제로서의 가능성을 확인 중이다.

GLP-1·글루카곤 이중 작용제인 서보두타이드는 MASH 환자를 대상으로 한 임상2상에서 48주 이후 증상 악화 비율에서 위약군 대비 효과를 보였다. 이번 임상은 2형 당뇨병 유무와 관계없이 MASH와 간 섬유증을 앓고 있는 295명의 성인을 대상으로 서보두타이드의 유효성을 평가하는 방식으로 진행됐다.

최근 공개된 임상 결과에 따르면 서보두타이드 투여군은 섬유화 단계의 악화 없이 MASH로 인한 간 질환이 유의하게 개선된 환자 비율이 서보두타이드군에서 83%, 위약군 18.2%를 기록했다. 또 서보두타이드는 간 지방 함량이 30% 이상 감소한 환자 비율이 위약군 대비 높았다.

일라이릴리 역시 최근 터제파타이드의 MASH 임상2상에서 유효성을 확인했다. 터제파타이드는 GLP-1·GIP 이중 작용제로 릴리의 2형 당뇨병 치료제 마운자로, 비만 치료제 젭바운드의 성분과 같다.

터제파타이드의 유효성을 평가하기 위한 SYNERGY-NASH 임상2상 연구는 생검으로 확인된 중등도~중증의 섬유증을 가진 MASH 환자 190명을 대상으로 진행됐다. 임상에서 1차 평가변수로 설정한 52주차에 섬유화 악화 없이 증상을 개선한 비율에서 터제파타이드 5mg은 43.6%, 10mg 55.5%, 15mg 62.4%를 기록했다.

국내에서도 GLP-1의 MASH 신약 가능성을 주목하고 있다.

동아에스티는 췌장의 베타세포에 존재하는 수용체인 GPR119를 활성화시키는 기전인 DA-1241를 개발 중인데, GLP-1 제제와의 병용요법 가능성도 확인하고 있다.

최근 동아에스티와 자회사 뉴로보는 MASH 신약후보물질 DA-1241와 세마글루타이드 병용요법의 전임상에서 효과를 확인했다. 동아에스티는 DA-1241의 단독요법 임상2상 외에 GLP-1 제제인 세마글루타이드 병용요법의 임상연구를 진행 중이다.

뇌질환서도 가능성 확인

GLP-1 제제는 뇌질환 영역에서도 가능성을 확인 중이다. 최근 GLP-1 약물이 미세아교세포를 타겟하여 신경염증 반응을 차단하는 작용 메커니즘이 밝혀지면서 파킨슨병 및 알츠하이머병에서도 활발한 임상연구가 실시되고 있다.

이미 GLP-1 제제의 치매 위험 발병 위험이 낮춘 결과도 존재한다. 리라글루타이드 성분의 빅토자를 투여한 65세 이상 제2형 당뇨병 환자 8만 8381명을 추적 관찰한 결과 빅토자를 복용한 사람이 다른 투여군에 비해 치매 위험이 낮은 것으로 나타났다.

국내 업체 중에선 디앤디파마텍이 파킨슨병과 치매 등 다양한 영역에서 GLP-1 제제의 임상을 진행하고 있다. 다만 디앤디파마텍은 2020년 파킨슨병 255명을 환자를 대상으로 진행한 임상2상에서 유효성 입증에 실패했다. 1차 평가변수로 설정한 총 36주 투여 후 증상 개선에서 위약군 대비 통계적으로 유의한 효과를 보이지 못했다.

자세히 살펴보면 투약 후 24주 시점 NLY01 투여군과 위약군 간에서는 유의한 차이가 나타났다. 다만 24~36주 사이에는 NLY01보다 위약군의 증상이 개선된 것으로 집계됐다.

디앤디파마텍은 퇴행성뇌질환과 함께 MASH 부문에서 GLP-1 신약의 가능성을 지속 확인하겠다는 계획이다.