"HoFH...산특 진단기준도, 치료제 지원도 현실과 괴리"

• 유전자 검사 필수항목서 제외 필요…PCSK9억제제 급여 등재 이뤄져야

심혈관 분야 세계적 석학인 김효수 서울대학교 병원 교수

전문가 인터뷰 | 김효수 한국지질동맥경화학회 이사장

'진료비 본인부담이 높은 암 등 중증질환 희귀난치성질환 환자에 대해 본인부담률을 경감해주는 제도.' 산정특례제도는 말그대로 환자의 경제적 부담 해소를 위해 탄생했다.

그러나 어떤 환자가 해당 질환에 대해 분명한 의학적 진단을 받았는데 대상으로 인정받지 못하고 사실상 유일한 약제가 비급여라면 산정특례가 정상적 기능을 하고 있는지에 대한 재고가 필요하다.

유전성 내분비 극희귀질환의 일종인 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(Homozygous Familial Hypercholesterolemia, HoFH)은 이를 보여주는 대표적인 질환이다.

문재인 정부 출범 후 가장 먼저(6월) 산특 대상으로 선정됐지만 가뜩이나 소수인 환자들의 살림살이에 제도가 보탬이 되지 못하고 있다.

데일리팜이 김효수 서울대병원 교수를 만나 HoFH 환자의 진단과 치료 현황에 대해 들어 봤다. 심혈관 분야 세계적 석학인 그는 현재 한국지질동맥경화학회 이사장직을 겸하고 있다.

-HoFH, 우리나라 발병률은 얼마나 되나.

이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(이하 HeFH) 환자의 발병률은 500명 당 1명, 어떤 인구는 250명 당 1명, 보통 400명 당 1명으로 본다.

1/400 의 발병률을 가진 HeFH 환자가 만나 HoFH 환자가 나올 확률을 계산해보면 64만명 중 한명이다. 우리나라는 전국으로는 약 80명 정도로 추정된다.

-의료현장에서 HoFH 산특 기준에 대한 불만이 있는 것으로 안다.

그렇다. HoFH는 유전성 질환이기 때문에 양쪽 부모에게 콜레스테롤 수치가 높게 관찰된 가운데, 진단자의 전체 콜레스테롤 수치가 500mg/dL(향후 수치 단위 생략)이상, LDL-C가 300mg/dL 이상인 경우 진단할 수 있다. 일반인들은 이러한 수치가 나오기 어렵기 때문에 이 경우, 유전자 검사를 따로 하지 않아도 HoFH로 확정할 수 있다.

또 팔꿈치, 발뒤꿈치, 무릎 등에 노란색 종양, 종괴인 황색종 발병 유무 확인을 통해 HoFH를 진단할 수 있다.

하지만 우리나라 산특 기준에는 유전자 검사를 통해 변이가 입증된 환자에 한해서만 HoFH로 인정된다.

-다른 증상이 확실하다면, 유전자 검사에서도 변이가 확인돼야 하는 것 아닌가?

20년 전, 한국인을 대상으로 한 최초의 LDL 수용체 유전자 연구에 참여한 적이 있다. 당시 연구 결과, 외국에서 흔한 변이가 한국에서도 자주 관찰되었지만, 몇 가지 변이만으로 모든 환자를 설명할 수 없었다.

한국인에게 LDL 수용체 변이가 굉장히 다양하기 때문에 대표적인 5개의 유전자 변이 검사만으로는 HoFH 환자를 명확히 가려낼 수 없는 것이다. 당시에도 유전자 검사가 (진단기준으로) 현실적이지 못하다고 판단해 연구를 종료했다.

유전자 변이는 다양하고 알려지지 않은 유전자도 많다. 온전한 진단기준으로 보기 어렵다. 대표적인 변이 유전자가 확인되지 않더라도 가족력, LDL-C 수치, 황색종 등 다른 강력한 증거가 확인된다면 HoFH로 진단해야 한다.

-그렇다면 현재 HoFH의 치료는 어떠한가?

현재는 대표적인 이상지질혈증 약물인 스타틴을 먼저 쓴다. 스타틴을 가장 고용량으로 쓰면 LDL-C 수치는 약 60% 낮춰진다.

예를 들어 LDL 수치가 100이면 40까지 낮춰지지만 그 이상 낮춰지진 않는다. LDL이 200이면 80, 300이면 120까지 떨어지는 것이다.

그러나 HoFH 환자는 스타틴 및 에제티미브 4가지 종류를 한꺼번에 투여하더라도 LDL 수치가 300 이상으로 유지되는 경우도 있다. 즉, 스타틴을 통해 HoFH 환자의 콜레스테롤 수치를 적정 수준으로 관리하는 것은 한계가 있다.

-고콜레스테롤혈증 중 HoFH를 타깃으로 삼는 치료제 PCSK9억제제가 국내 허가돼 있는 것으로 안다.

그렇다. '레파타(에볼로쿠맙)'라는 약물이 들어와 있는데, 비급여이기 때문에 사용이 제한적이다. HoFH는 유전성 질환이라 가족 전체가 경제활동이 어려운 상황도 많아 더 그렇다.

치료를 일생 동안 받아야 한다는 점을 고려하면 환자 부담이 크다. 10대에 발견한 환자가 치료를 받을 경우 수명이 연장될 수록 치료비 부담이 누적이 되는 것이다.

아직까지 레파타가 비급여기 때문에 환자 부담을 고려해서 약제를 처방할 때 스타틴을 먼저 쓰고 레파타를 한 달에 1바이알 사용해서 치료 효과를 먼저 관찰한다. 이 결과를 보며 한 달에 2바이알 혹은 3 바이알 쓸지 고민한다. 의료보험이 적용된다면 환자의 약제비 부담이 확실히 줄어들 것이다.

-스타틴으로 조절되지 않는 환자에 대한 고민을 PCSK9억제제가 해결해 주는가?

스타틴을 통해 콜레스테롤 수치를 낮춘 이후, PCSK9 억제제를 사용하게 되면 콜레스테롤 수치가 그 절반으로 줄어든다.

예를 들어 PCSK9 억제제를 추가하면 환자의 LDL-C 수치가 300에서 150까지 낮춰진다. 심혈관 관리에 가장 이상적인 최저 LDL-C 수치는 30~50 사이로 입증됐다. LDL 수치는 300, 200보다 150, 100이 나은 것이다

그 근거 중 하나가 에제티미브의 유용성을 알려준 IMPROVE-IT 임상이다. 해당 임상연구에서 LDL-C 수치를 기준치인 70 미만 보다 낮은 55로 유지시켰을 때 환자에게 추가적인 혜택이 있었다. FOURIER(레파타의 3상 연구) 임상에서는 LDL-C 수치가 35로 유지될 때 환자에게 보다 좋은 것으로 나타났다.

일반인의 LDL-C 수치는 100 내외이며 유전적으로 좋지 않은 경우에는 130이나 160에 이르기도 한다. 이런 수치보다는 40~50 수준으로 LDL 수치를 관리하는 것이 좋다. LDL 수치가 200인 사람을 100으로 낮춰주면 정상인과 같이 생활할 수 있으면서, 기대여명이 길어진다. 즉, PCSK9억제제가 생명 연장에 핵심 치료제인 것이다.

-PCSK9억제제의 한계점은 없나? 또 LDL 교환술 등 다른 치료요법도 있는 것으로 안다.

한계점은 아직은 없다고 본다. 보통 단클론항체(mAb)를 주입하면, 항체가 생겨서 주입을 하면 효과가 점점 줄어들거나 면역 관련 이상반응이 생길 수는 있다. 그러나 레파타의 성분인 에볼로쿠맙은 다른 동물의 단백질을 포함하지 않는 완전 인간항체이기 때문에 아직까지 부정적인 효과가 거의 관찰되지 않고 있다.

또 교환술은 혈액 투석과 같은 것이다. 투석 키트가 굉장히 비싼데 1주일에 2번 정도 한다. LDL 교환술은 연구가 많이 진행되지 않았지만 보통 2주에 1번, 1주일에 1번 정도이다. LDL-C가 누적이 되면 다시 뽑아내야 하는 것이다. 하지만 가격이 비싸고 자주 시행해줘야 하기 때문에 많이 활용되지 않고 있다.

-얘기를 종합해 보면, HoFH는 진단 과정에서 유전자 검사가 반드시 수반돼야 한다는 점과 PCSK9억제제가 비급여로 남아 있다는 점이 산특의 효율성을 떨어 뜨리고 있는 듯하다.

하지만 정부 입장에서 HoFH는 '결국 고지혈증 아니냐'라는 질문, 즉 만성질환의 느낌이 강할 수 있다. 또 PCSK9억제제는 상대적으로 고가라는 인식이 적잖은 약물이다.

공감한다. 고지혈증은 정부에서 대부분 경증 질환이라고 생각하며, 심장 혈관에 이상이 생기고, 스텐트를 삽입하고 나서야 중증 질환으로 인정되고 있다.

그러나 HoFH는 생명에 영향을 주는 중증 질환이라는 점을 명확히 하고 싶다. 약물 관련 얘기를 먼저 하자면 HoFH 환자는 치료가 잘 되지 않다 보니 정상인보다 심장마비가 30년 일찍 오고, 조기에 사망에 이르기도 한다.

위험인자(당뇨병, 관상동맥 죽상경화증 등)가 1개 이하인 일반인의 LDL-C 목표 수치가 160 이하인데, 300~500이 나오는 환자들의 상태가 어떻겠는가?

물론 정부에서 모든 치료에 대해 보장성을 강화하기에는 재정적 문제가 있다. 따라서 정부가 고가의 약제에 대해 무조건 지원하는 것은 어려울 것이라고 본다.

HoFH는 환자 수가 많지 않기 때문에 재정적 부담이 크지 않을 것이라고 생각한다. 문재인케어 하에서 재정적 부담이 크다고 하면 선별 급여도 타협점으로 합리적인 방안이라고 생각한다. 환자의 수에 따라 정부 지원범위도 유연하게 조정할 수 있기 때문이다.

진단은 단순명료하다. 일전에 학회 차원에서 정부에도 입장을 전달했는데, 변이 유전자가 다양하기 때문에 유전자 검사를 통해도 변이가 관찰되지 않는다는 점을 설명했다. 진단 기준을 현재처럼 교집합(And)으로 보지 않고 합집합(Or)로 보는 것이 맞다.