입랜스 최종임상 제출 4년 연장…중앙약심 6건 공개

• 팔보시클립 최종임상 제출기한 늘리고…싸이트로핀 PMS 2년 연장, 증례수 300례 확정

중앙약사심의위원회가 입랜스의 임상자료 제출기한 연장 안건과 싸이트로핀에이카트리지 PMS 증례수 변경이 타당하다는 자문 의견을 내놓았다.

독소루비신 등 11개 성분 부작용에 따른 허가변경이 필요하다는 의견을 모으고, 근위축측상경화증 대상 세포치료제의 조건부 허가 3상 임상시험계획은 12개월에서 6개월로 변경하는 안이 타당하다는 결론도 제시했다.

식품의약품안전처는 10일 해당 안건에 대해 중앙약심에 자문한 결과를 이같이 공개했다. 회의는 정부과천청사 등에서 진행됐다.

◆입랜스(팔보시클립) 경구용 캡슐제 허가사항 변경 적정성= 중앙약심에서는 입랜스(팔보시클립) 함유 경구용 캡슐제의 치료적확증 임상시험자료 제출기한 연장 안건을 다뤄 "타당하다"고 자문했다.

입랜스(한국화이자)는 국내 최초 허가 당시 실시하고 있는 임상시험 기간과 평가변수(무진행생존기간, PFS)를 고려해 1년 3개월이라는 허가조건 이행기간을 받았다. 화이자는 이 기간 내 PFS 평가변수에 대해 대조군 대비 우월성을 입증한 분석 결과 자료를 제출했다.

그러나 화이자는 다국가로 진행하는 임상 수행 결과와 추가적인 전체 생존율 등 평가변수 확인을 위해 4년 4개월의 기간 연장이 필요하다고 신청했다. 이후에야 최종임상시험 결과보고서 제출이 가능하다는 것이다.

한 위원은 "1차 평가변수 목표를 달성한 성공적인 연구다. 위약 대비 우수한 성적을 나타내으며, 특별한 부작용이 도출되지 않아 추가적인 평가변수 결과 확인을 위한 연장은 타당하다"고 자문 의견을 밝혔다.

이에 따라 중앙약심은 해당 질환의 표준약물로 사용하고 있는 점과 현재까지 안전성·유효성 문제가 없는 점, 치료적 확증 임상의 1차평가변수 우월성을 입증한 점 등을 고려해 "추가적인 평가변수인 전체 생존율 결과를 확인하기 위한 허가조건 연장은 타당하다"고 결론을 내렸다.

◆싸이트로핀에이카트리지 증례수 변경= 중앙약심은 싸이트로핀에이카트리지주 5mg(15IU, 소마트로핀) 등 2품목에 대한 시판 후 조사 계획서 변경 타당성 여부를 검토해 "2년간 추가 조사를 통해 증례수를 300례 이상 실시하라"고 자문했다.

식약처는 약심에서 최근 2년간 싸이트로핀에이카트리지주 적응증에 대한 국내 환자수는 약 6000명 정도로 예상했다. 특히 이 품목은 이미 시장 내 동일한 주성분이 여럿 있어 후발주자였다. 시장 진입에 어려움이 따랐다. 12개의 조사기관이 계약됐으나 현재까지 등록된 것은 173례다.

이 제제 특성상 투약 환자는 다니던 병원 위주로 찾는 경향이 있고, 실제 임상 환경을 고려 시 해당 적응증으로 600례 이상 조사는 쉽지 않아 보인다는 약심 위원들이 공통된 의견이 나왔다.

한 위원은 "지난 십년 간 안전성 문제가 없었으며 이탈리아 등 국외에서 시판 후 조사 현황을 확인할 수 없다. 계약례수에 비해 모집례수가 많이 적다"고 지적했다.

해당 적응증에서 소아환자수가 매우 적다는 문제도 있다. 신규환자 확보가 어려운 현실을 고려해 중앙약심은 "가장 일반적인 이상사례는 관절통과 근육통이다. 관절통 발생률을 1%로 계산하면 보고 확률이 약 95%일 때 환자 증례수 2년간 추가 조사를 약 300례가 나올 것으로 예상한다"고 결론 지었따. 최근 1년간 보고된 증례수는 약 80명이다. 현재까지 모집한 약 170례에 2년의 추가 조사로 300례까지 가능하다는 약심의 결론이다.

◆독소루비신 등 11개 성분 부작용 조치 방안 분석결과= 중앙약심에서는 의약품 시판 후 독소루비신 등 10개 성분의 시판 후 중대한 이상사례를 분석·평가 결과에 대한 조치가 적절했는지를 심의해 "허가변경이 필요하다"고 의견을 모았다.

이는 병원 내에서 독소루비신, 블레오마이신 복용 후 4건읠 패혈증이 발생한데 따른 심의다. 의약품 복용 후 흔하게 감염과 폐렴을 포함한 패혈증 발생으로 사망할 수 있어 주의사항에 기재할 필요가 있다는 것이다.

한 위원은 "약제 복용 후 면역력과 호중구 감소 등에 의해 패혈증이 발생하는 것으로 보인다"며 "사례 분석을 통해 약물과 부작용 간의 가능성이 있는 정보를 전문가, 소비자에게 제공하는 것이 필요해 보인다"고 제시했다.

이에 약심은 병용 항암제 영향을 배제할 수 없는 상황에서 국외 허가사항에 반영된 점을 등을 고려해국내 허가사항 반영하는 것으로 자문했다. 다만 '인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다’라는 문구 또한 사용하는 것이 타당하다고 결론 내렸다.

중앙약심에서는 메틸프레드니솔론, 바실릭시맙, 타크로리무스 허가사항 변경안도 심의했다. 'B형간염 재활성활로 인한 간실조' 문구로 허가사항을 변경하고, 아스피린 허가사항에 이상사례로 흑색변을 추가하는 것에 대한 심의였다.

먼저 메틸프레드니솔론, 바실릭시맙, 타크로리무스로 인한 B형간염 재활성화는 캐나다와 독일에서는 바이러스성 간염 허가사항에 반영돼 있지 않다. B형간염 환자가 많은 일본은 허가사항에 반영하고 있는 점을 고려했다. 환자가 더 많은 국내에서도 반영하는 게 필요하다는 의견이 나왔다.

중앙약심은 "B형간염 재활성화가 있었기에 간실조까지 발생한 사례로 본다"며 별도로 허가사항에 기재할 겨우 해당 약물로 간실조가 발생한 것으로 볼 수 있다면 문구 수정이 필요하다는 자문 결과를 내렸다.

아울러 약심에서는 아스피린에 흑색변 이상사례 추가와 관련해 "흑색변은 증상이며, 위장출혈로 인해 발생하는 것이 아니다"며 허가사항 반영이 필요치 않다고 결론 내렸다.

◆루게릭병치료제 뉴로나타-알주 조건부 허가 3상 계획 변경= 중앙약심은 루게릭병치료제 뉴로나타-알주의 근위축측상경화증 대상 조건부 허가 3상 임상시험계획 변경이 타당하다는 자문 의견도 내놓았다.

회사 측은 식약처에 "3상을 12개월 동안 모니터링하는 것 비윤리적이다. 최근 허가 제품을 6개월 평가한 사례와 ALS협회 가이드라인 근거가 있다"며 임상 기간을 축소해 줄 것을 요청한 것이다.

이에 위원들은 1/2상 임상시험 결과 3개월이라는 통계적 유의성 있었으며, 1차 평가변수가 타당한 지 의견들을 제시했다.

한 위원은 "이런 질환은 늦게 평가할수록 효과가 안 나타날 수 있다. 오히려 초기에 차이가 날수 있어 12개월은 길다. 6개월이 적절하다"고 제안했다.

다른 위원은 "이 임상은 6개월에 한번 근위축측삭경화증을 한 번 평가한다. 왜 마지막에 한 번만 평가하는 지 모르겠다"며 진행이 빠를 경우 그 사이 환자가 사망할 수도 있다며 변경에 부정적 의견을 냈다.

이에 따라 위원들은 3개월 1회 또는 2·4개월 2회를 추가 평가하는 안은 논의해 "6개월 이내에 1회 이상 평가를 추가하는 것"으로 의견을 수렴했다.

아울러 임상에서 사용 환자를 제외하는 기준 선정에 대해 "사용이 허가된 약을 허용하지 않는 것은 윤리적이지 않다. 환자 동의 여부에 따라 허용하자"고 결론을 모았다.

한편 중앙약심은 암로디핀베실레이트/암로디핀복합제 등에 의약품에 대한 병용금기·특정연령대금기·임부금기, 용량주의·투여기간주의·효능군 중복주의 등에 추가 지정안을 마련하기로 했다. 금기성분은 고시하고 주의 성분은 공고하기로 결론지었다.

또한 대한민국약전, 대한민국약전외한약(생약)규격집 일부 개정을 검통해 대풍자 확인시험 개정(안)과 석유황 순도시험 개정(안), 인삼30%에탄올엑스 정량법 개정(안)은 원안대로 의결하고, 자완 확인시험 개정(안)은 수정할 것을 의결했다.