"SGLT-2억제제 심혈관 혜택, 세계 진료지침이 인정"

• 미국·유럽 통합 가이드라인 미리보기…'포시가', DECLARE 통해 유용성 입증

존 와일딩 교수

'같은 기전을 가진 약제의 기대효능을 인정한다.'

미해결 난제임은 분명하다. 전문의들 간 의견이 분분하고 제약사 별 이해관계도 다르다. 결국 결론은 '케이스 바이 케이스(Case by case)'. 꼭 모범답안이 필요한 사안은 아니다. 당연히 처방하는 의사의 경험과 의학 지식을 바탕으로 한 판단이 중요한 것이 맞다.

다양한 계열의 약물들이 혼재돼 처방되고 있는 제2형 당뇨병 영역에서도 계열 이펙트를 둘러싼 갑론을박이 이어지고 있다. 특히 SGLT-2억제제는 베링거인겔하임의 '자디앙(엠파글리플로진)'이 당뇨병약제 최초로 EMPA-REG OUTCOME 연구를 통해 심혈관계(CV, cardiovascular) 질환 예방 효능을 입증하면서, 계열 이펙트가 이슈로 떠올랐다.

고심끝에 학계는 SGLT-2억제제의 심혈관계 혜택을 인정하는 방향으로 가닥을 잡은 듯 하다.

내달 발표되는 미국당뇨병학회(ADA, American Diabetes Association)·유럽당뇨병학회(EASD, European Association for the Study of Diabetes)의 제2형 당뇨병 공동 진료지침에서는 SGLT-2억제제 계열 전체를 환자의 CV 위험도를 판단해 처방토록 권고할 것으로 알려졌다.

여기에 지난 24일 전문의들이 기다려온 아스트라제네카의 '포시가(다파글리플로진)'의 CV 혜택을 평가한 3상 연구 DECLARE의 톱라인이 공개됐다. 예상대로 포시가는 합격점을 받아내면서 계열 이펙트 입증에 힘을 보탰다. DECLARE의 구체적인 결과는 연말 공개를 앞두고 있다.

데일리팜이 얼마전 내한한 존 와일딩(John Wilding) 영국 리버풀대학 교수를 만나, 당뇨병 통합 가이드라인과 SGLT-2억제제의 CV 혜택에 대한 얘기를 들어 봤다. 그는 차기 세계비만학회 회장으로 선임된 바 있다.

-ADA와 EASD의 통합 가이드라인, 가장 주목할 부분은 무엇인가?

가이드라인 최종본이 발표되진 않았지만 초안 내용 중 가장 큰 변화는 심혈관 질환 환자에서 CV 보호 효과가 데이터 상으로 입증된 약물 사용을 통합했다는 것이다. 해당 약제에 포함되는 것이 SGLT-2억제제와 GLP-1유사체 중 '빅토자(리라글루타이드)'와 '오젬픽(세마글루타이드)이다.

추가적으로 당뇨병 약물들의 주요 연구들을 보면 DPP-4억제제 계열은 CV 보호에 대한 추가적인 혜택이 없다는 중립적 결과가 나타났고 GLP-1유사체는 제제별로 조금씩 다른 양상을 보였다.

'릭수미아(릭시세나타이드)'는 혜택이 없는 것으로 나타났고, '바이에타(엑세나타이드)의 경우 지속성(Extended release)은 경향성은 나타났지만 통계적으로 유의한 수준을 충족시키지 못했다.

-SGLT-2억제제는 전체 계열을 권고했다는 얘기인가?

가이드라인을 작성한 위원회의 일원은 아니기 때문에 세부내용에 대해서는 알 수 없다. 하지만 CV 보호가 SGLT-2억제제의 계열 효과라고 평가하고 있다.

많은 전문가들도 동의할 것이다. 가이드라인 작성 시점에서 아직 DECLARE 결과가 나오지 않은 상태이기 때문에 특정 약물을 지정했다면, DECLARE 결과 발표 이후 가이드라인이 해당 내용을 반영하지 못할 수 있다. 따라서 가이드라인에서는 SGLT-2억제제 중 CV 보호효과가 검증이 된 제제의 사용을 권고할 것으로 보인다.

그래야 DECLARE 결과가 나왔을 때, CV 보호효과 근거가 있는 약물로 자연스럽게 분류할 수 있기 때문이다.(인터뷰 당시에는 DECLARE 톱라인 공개 이전이다.)

-GLP-1유사체에 대한 접근은 상대적으로 신중한 듯 하다.

그렇다. GLP-1유사체는 모든 제제에서 동일한 결과가 나타나지 않았다. 제제마다 분자적으로 다르기 때문이다.

인간형 GLP-1유사체와 그렇지 않은 것을 나눠보면, 인간형 GLP-1유사체가 아닌 약물은 바이에타 서방정(Modified release), 릭수미아가 있다. 앞서 말한 것 같이 바이에타는 경향성은 나타났지만 통계적으로 유의한 수준에 이르지 못했고, 릭수미아는 진행된 LixiLan 연구에서 혜택이 나타나지 않았다.

따라서 GLP-1유사체에 대해서는 대규모로 진행되는 '트루리시티(둘라글루타이드)' 등에 대한 연구 결과를 기다려 봐야 할 것 같다.

-SGLT-2억제제도 약물 간 이상반응을 보면 차이가 있다. 포시가는 급성 신손상, '인보카나(카나글리플로진)'는 하지절단 이슈가 보고됐다.

하지절단 이슈와 관련된 CANVAS 연구는 두 가지로 구성되어 있는데, 두 연구 모두에 참여했다. 하지절단은 장기연장연구에서 발견됐으며, 보고된 환자들을 살펴보면 이전에 하지 혈관질환 병력을 가지고 있던 환자, 족부 궤양이 있는 환자 등 이전에 절단을 경험했던 환자들이었다.

다시 말하자면, 하지 절단은 고위험군 환자들에게 나타났다고 볼 수 있다. EMPA-REG에서는 하지절단이 나타나지 않았고, DECLARE 결과는 발표를 기다려야 한다

또 인보카나 연구결과와 관련해서 카나글리플로진 단독 효과인지, SGLT-2억제제 계열 효과인지 파악하기 위한 시도들이 있었지만, 현재 정확한 원인에 대한 믿을 수 있을 만한 근거가 확립되지 않았다.

그러나 여전히 주의할 필요는 있으며 이전에 절단을 경험하거나, 족부궤양이 있는 환자, 하지 혈관 질환을 가지고 있는 환자에게 SGLT-2억제제가 첫번째 선택은 아닐 수 있다.

이러한 내용을 바탕으로 가이드라인 권고사항을 보면 심혈관 질환이 있는 환자에 대해 SGLT-2억제제나 확실한 CV 보호효과가 있는 GLP-1유사체 사용을 권고하고 있다.

급성신손상과 관련해서는 SGLT-2억제제들이 오히려 신장 보호효과가 있다는 근거가 있고, 오히려 급성신손상은 상당히 드문 사례로 보고 되고 있다. 환자가 자발 보고와 편차가 있는 보고의 가능성도 있기 때문으로 보이며 연구를 통해 확립된 내용은 아니다.

-최근 미 FDA에서 SGLT-2억제제의 회음부 괴저에 대한 안전성 서한이 발표됐다. 한국도 동일하게 안전성 서한을 배포했는데, 약제 사용 시 생식기감염에 대해 걱정해야 할 부분인지 알고 싶다.

실제 SGLT-2억제제 사용과 관련해서 남성, 여성에서 질염을 포함한 생식기 감염이 보고됐다. 생식기 감염 내용은 SGLT-2억제제 라벨에도 언급됐다.

반면 회음부 괴저는 굉장히 심각한 박테리아 감염이지만, 매우 드문 사건이다. 당뇨병 환자를 30년 동안 치료했는데, 한 케이스도 본 적이 없다. 또한 포시가 임상에서도 케이스가 한 건도 나타나지 않았다.

단,회음부 괴저 자체는 매우 드물게 나타나더라도, 약제와 무관하게 당뇨병 환자 자체가 회음부 괴저 발병 사례가 많다. SGLT-2억제제 계열은 생식기 감염에 대한 내용이 그 동안 계속 보고되면서 두 가지가 합쳐서 이슈가 된 것 같다.

만약 설포닐우레아, 인슐린, DPP-4억제제로 치료를 받은 상황에서 나타났다면 보고되지 않았을 것이다. 기존의 생식기 관련된 질환에 대해서 주의사항이 있는 제제인 SGLT-2억제제를 쓰는 환자 중에서 회음부 괴저가 나타나면서 부작용 보고서에 기록이 된 것일 수 있다. 조금 편향되어 있는 보고일 가능성을 배제할 수 없다.

-지금까지 얘기를 들어보면 SGLT-2억제제가 경구제이고 여러 좋은 혜택들이 있으며, 특정 영역의 환자들을 제외하면 훌륭한 치료옵션이라 판단된다. 하지만 현재 한국은 DPP-4억제제 의존도가 상당히 높은데, 이는 편하게 쓸 수 있다는 장점이 강하기 때문이다. 특히 로컬에서는 압도적인 처방률이 나오고 있는 상황이다.

영국의 상황도 한국과 매우 비슷하다. 지난 5~10년 사이의 경구제 처방률을 보면, 설포닐우레아는 지속적으로 처방이 감소하고 있으며 DPP-4억제제도 영국에서 빠르게 큰 폭으로 처방률이 증가했다.

SGLT-2억제제가 등장하면서 SGLT-2억제제의 처방도 빠르게 증가하고 있는 양상을 보이지만 DPP-4억제제와 처방률 차이는 한국과 비슷하다.

하지만 CV 보호효과는 DPP-4억제제에는 나타나지 않으며, 혈당을 낮추는 것이 주된 기능이다. 현장에서 보는 많은 당뇨병 환자들이 비만, 고혈압, 심혈관 질환을 흔하게 동반하다. 이 환자들에게는 SGLT-2억제제가 명확한 혜택을 보여주고 있다. 이런 데이터에 대해서 알고 있는 정보를 한국의 의료진들과 잘 공유하는 것이 우리의 역할이라고 생각한다.