권리 반환 ‘벨바라페닙’…한미, 개발 지속하는 3가지 이유

• 글로벌 시장 NRAS 표적치료 공백…나포라페닙 3상 등 경쟁 가속
• HM12525A 재수출·에페 자체개발…반환 신약 되살린 전례 보유
• 초기 임상선 ORR 38.5% 등 가능성 확인…국내 2상 데이터 관건

[데일리팜=김진구 기자] 제넨텍이 10년 만에 권리를 돌려주기로 한 표적항암제 '벨바라페닙'이 한미약품 손에서 다시 시험대에 오른다. 글로벌 파트너는 개발에서 손을 뗐지만 한미약품은 NRAS 변이 흑색종 환자를 대상으로 국내 임상 2상을 진행 중이다. 회사는 2028년 조건부 허가를 목표로 잡았다.

한미가 반환된 신약의 개발을 이어가는 데는 세 가지 배경이 있다. 북미·유럽 등 주요 시장에 NRAS 변이 표적치료 공백이 남아 있고, 과거 반환받은 신약을 재수출하거나 직접 개발해 되살린 전례가 있다. 여기에 벨바라페닙 자체도 초기 임상에서 객관적반응률(ORR) 38.5%, 무진행생존기간(PFS) 7.3개월 등 가능성을 확인했다. 다만 경쟁 후보가 이미 글로벌 3상에 진입한 만큼 결국 현재 진행 중인 국내 2상 결과가 벨바라페닙의 다음 행보를 가를 것이란 전망이다.

제넨텍, 10년 만에 권리 반환…한미는 국내 2상 지속

30일 업계에 따르면 한미약품은 지난 29일 제넨텍으로부터 벨바라페닙 기술이전 계약 해지와 권리 반환을 통보받았다고 공시했다. 계약 해지는 통보일로부터 90일 뒤 효력이 발생한다. 양사는 오는 12월 27일까지 벨바라페닙과 관련한 책임과 권한을 한미로 이양하는 절차를 진행한다.

한미약품은 2016년 제넨텍으로부터 받은 계약금 8000만달러는 반환하지 않는다. 당시 전체 계약 규모는 최대 9억1000만달러였다. 한미는 이번 계약 종료가 갑작스러운 일은 아니라는 입장이다. 제넨텍은 이미 2024년 벨바라페닙 글로벌 임상에서 추가 환자 모집을 중단한 상태였다.

한미약품은 별도로 보유한 국내 권리를 바탕으로 개발을 이어왔다. 올해 1월 NRAS 변이 국소 진행성 또는 전이성 흑색종 환자를 대상으로 국내 임상 2상을 승인받았고, 2월 첫 환자 투약을 시작했다.

임상은 총 45명을 대상으로 벨바라페닙과 MEK 억제제 코비메티닙 병용요법의 유효성과 안전성을 평가하는 방식이다. 한미는 2027년까지 환자 등록을 마치고 2028년 국내 조건부 품목허가를 신청한다는 계획이다.

다만 권리 반환 이후 글로벌 개발까지 한미가 직접 맡을지는 아직 정해지지 않았다. 새로운 글로벌 파트너를 찾을지, 직접 개발 범위를 확대할지에 대해서도 구체적인 계획은 공개하지 않았다.

주요 시장 NRAS 표적치료 공백…글로벌 신약 경쟁 중

한미가 벨바라페닙 개발을 이어갈 수 있는 첫 번째 배경으로 NRAS 변이 흑색종의 높은 미충족 수요가 꼽힌다.

NRAS 변이는 피부 흑색종 환자의 약 15~25%에서 나타나는 것으로 알려져 있다. BRAF V600 변이 흑색종에서는 BRAF 억제제와 MEK 억제제 병용요법이 표적치료로 자리 잡았지만, NRAS 변이는 직접 공략하기 어려운 표적으로 꼽혀왔다.

현재 진행성 NRAS 변이 흑색종에서는 면역항암제가 주요 옵션이다. 면역항암제 치료 이후 사용할 수 있는 표적치료 선택지는 제한적이다.

북미와 유럽 등 주요 글로벌 시장에선 아직 NRAS 변이 흑색종에 특화한 표적치료제가 자리 잡지 못했다. 치료 공백이 남아 있다는 점은 한미약품과 벨바라페닙에 기회 요인이다.

이러한 공백을 노리는 글로벌 개발 경쟁도 빠르게 진행되고 있다. 대표적인 경쟁 후보는 에라스카가 개발 중인 RAF 억제제 '나포라페닙'이다. 나포라페닙은 MEK 억제제 트라메티닙과 병용하는 방식으로 NRAS 변이 흑색종 글로벌 임상 3상 'SEACRAFT-2'에 진입했다. 면역항암제 치료 이후 질환이 진행됐거나 치료를 견디지 못한 환자를 대상으로 기존 치료와 직접 비교하는 시험이다.

중국에서는 이미 관련 치료제가 승인됐다. 중국 국가약품감독관리국(NMPA)은 2024년 3월 MEK1/2 억제제 '툰라메티닙'을 PD-1·PD-L1 치료에 실패한 NRAS 변이 진행성 흑색종 치료제로 조건부 승인한 바 있다.

한 제약업계 관계자는 “벨바라페닙이 2016년 기술수출됐을 당시와 비교하면 주요 시장의 치료 공백은 여전하지만 경쟁 환경은 한층 복잡해진 상황”이라고 설명했다.

반환된 신약 다시 살린 한미…재수출·직접개발 전례

두 번째 이유로는 과거 반환받은 신약을 다시 개발한 경험이 지목된다.

대표적인 사례가 ‘HM12525A’다. 한미는 2015년 비만·당뇨 치료제로 HM12525A를 얀센에 최대 9억1500만 달러 규모로 기술수출했다.

그러나 얀센은 2019년 권리를 반환했다. 임상 2상에서 체중감소 목표는 달성했지만 당뇨를 동반한 비만 환자의 혈당조절 결과가 회사 내부 기준을 충족하지 못했다는 이유였다.

한미는 계약금 1억500만 달러를 반환하지 않았다. 후보물질 자체도 포기하지 않았다. GLP-1·글루카곤 이중작용 기전을 활용해 대사이상관련 지방간염(MASH) 치료제로 개발 방향을 바꿨다.

결과적으로 반환 약 1년 뒤인 2020년 MSD에 다시 기술수출했다. 현재 이 후보물질은 '에피노페그듀타이드'라는 이름으로 MSD가 MASH 치료제로 개발 중이다.

에페글레나타이드는 다른 경로를 밟았다. 사노피는 2020년 에페글레나타이드 권리를 한미에 반환했다. 이후 한미가 직접 개발을 재개했고 국내 비만치료제로 후기 임상을 진행, 작년 말 허가를 신청했다. 회사 내외부에선 연내 출시 가능성이 거론된다.

포셀티닙 역시 일라이릴리가 자가면역질환 개발권을 반환한 이후 B세포 계열 혈액암으로 개발 방향을 틀었다.

반대로 반환 이후 개발을 이어가다 중단한 사례도 있다. 베링거인겔하임이 2016년 반환한 폐암 신약 올무티닙은 한미가 개발을 지속했지만 경쟁약이 빠르게 시장을 선점하는 등 환경이 달라지면서 2018년 최종적으로 개발을 중단했다.

한미약품이 반환된 자산을 일률적으로 폐기하거나 끝까지 개발한 것이 아니라, 후보물질의 데이터와 시장 상황을 다시 평가해 ▲재수출 ▲직접 개발 ▲적응증 변경 ▲개발 중단을 각각 선택해왔다. 벨바라페닙 역시 당장은 국내 개발을 이어가면서 향후 글로벌 개발 전략을 다시 짤 여지가 있다.

벨바라페닙 초기 임상서 ORR 38.5% 등 가능성 확인

세 번째 이유는 벨바라페닙 개발 과정에서 확인한 초기 임상 데이터다.

벨바라페닙은 종양 성장에 관여하는 RAF 이합체를 선택적으로 억제하는 경구용 표적항암제다. 한미가 현재 개발 중인 전략은 벨바라페닙과 MEK 억제제 코비메티닙을 병용하는 방식이다.

앞선 임상에서 벨바라페닙·코비메티닙 병용요법은 NRAS 변이 흑색종 환자 13명 가운데 5명에서 부분반응을 보였다. 객관적반응률(ORR)은 38.5%, 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 7.3개월로 나타났다.

환자 수가 적은 초기 임상이라는 한계에도 불구하고, NRAS 변이 흑색종에서 실제 항종양 활성이 확인됐다는 점은 후속 개발을 이어갈 근거가 된다는 평가가 나온다. 특히 벨바라페닙의 경우 글로벌 파트너가 권리를 반환하기 전에 한미가 이미 이 데이터를 토대로 국내 2상을 시작했다는 점에서 과거 반환 자산과도 차이가 있다는 분석이다.

제약업계의 관심은 벨바라페닙의 다음 행보를 결정할 주요 변수로 한미약품이 자체 진행 중인 국내 임상 2상의 결과로 쏠린다. 주요 시장의 치료 공백과 한미의 반환 자산 재개발 경험, 초기 임상에서 확인된 효능 신호는 개발을 이어갈 근거가 되지만 결국 이를 실제 신약 가치로 연결하려면 더 많은 환자에서 재확인이 필요하기 때문이다.

한미가 진행하는 국내 2상은 총 45명을 대상으로 한다. 회사는 2027년까지 환자 등록을 마친 뒤 2028년 조건부 품목허가를 신청한다는 계획이다.

이번 2상에서 초기 임상에서 확인한 반응률과 무진행생존기간을 어느 정도 재현하느냐가 벨바라페닙의 다음 행보를 가를 전망이다. 결과에 따라 국내 허가 가능성은 물론 향후 글로벌 개발 확대나 새로운 파트너링 여부도 달라질 수 있다.