800억 엔트레스토 내년 9월 특허만료…후발약 개발 속도

• 난이도 높은 제네릭 개발 착수 릴레이
• 종근당은 개량신약으로 시장선점 전략

노바티스 '엔트레스토'

[데일리팜=이탁순 기자] 800억원대 블록버스터 심부전·고혈압 치료제 '엔트레스토(성분명 사쿠비트릴·발사르탄, 노바티스)'의 후발의약품 개발이 속도를 내고 있다.

내년 9월로 예정된 핵심 특허 만료 시점이 다가오면서 제네릭 개발을 위한 생동성시험 승인 사례가 이어지고 있는 것이다. 하지만, 제제학적 특성상 허가 문턱이 높아 실제 제품화까지는 상당한 난항이 예상된다.

신일제약은 지난 8월 5일 식품의약품안전처로부터 엔트레스토 제네릭 의약품(개발명 SIL1129)에 대한 생물학적동등성시험 계획을 승인받았다.

신일제약은 올초 국내 제약사들이 회피에 성공한 오리지널 특허('안지오텐신 수용체 길항제 및 NEP 억제제 제약 조합물', 2027년 9월 21일 만료 예정) 도전에 중도 포기한 바 있다. 하지만 해당 특허의 만료 시점이 임박해옴에 따라, 특허 만료 직후 출격을 목표로 제네릭 개발에 합류한 것으로 풀이된다. 

신일제약 외에도 올해 들어 휴비스트제약, HK이노엔 등이 엔트레스토 제네릭 허가를 위한 생동성시험을 승인받았다. 

'공결정 복합체' 제네릭 허가 잔혹사… 2022년 이후 승인 '0건'

하지만 후발사들의 생동 도전에도 불구하고, 실제 제네릭 제품이 시장에 출시될 수 있을지에 대해서는 회의적인 시각이 적지 않다. 엔트레스토 제네릭은 단순 생동성시험 결과 도출 및 식약처 허가 난이도가 타 약물에 비해 압도적으로 높기 때문이다.

엔트레스토는 단순 물리적 복합제가 아닌, 사쿠비트릴과 발사르탄 두 성분이 분자 수준에서 단일 화합물처럼 결합한 '공결정(Co-crystal) 복합체' 구조다. 체내 흡수 및 용해 패턴이 매우 이례적이어서 기존 표준 분석법으로는 동일한 약동학(PK) 동등성을 입증하기가 극히 까다롭다.

실제로 2022년 4월부터 국내 20여 개 제약사가 특허 1심 승소를 바탕으로 식약처에 엔트레스토 제네릭 품목허가를 연이어 신청했으나, 식약처의 까다로운 품질 분석 및 동등성 보완 요구를 넘지 못해 현재까지 단 한 건도 허가를 받지 못했다. 특허 장벽을 허물고도 규제기관의 허가 문턱에 막혀 개발 성공 가능성이 크게 불투명해진 셈이다.

제네릭 정체 속 '개량신약' 독주… 임상 3상 완료로 시장 선점 우위

이처럼 제네릭 진영이 발이 묶이면서, 개량신약 트랙을 선택한 제약사들이 후발 시장 개발 싸움에서 우위를 점하고 있다는 분석이다.

가장 먼저 식약처 품목허가 도장을 찍을 것으로 유력하게 거론되는 곳은 종근당(CKD-202A) 등 개량신약 개발사들이다. 종근당은 오리지널의 '나트륨염 공결정' 구조 대신 독자적인 염변경 기술을 적용해 공결정 관련 이슈를 완전히 비껴갔다. 여기에 단순 생동을 넘어 실제 환자 대상 임상 3상 시험까지 완성하며 데이터의 신뢰성을 확보했다.

특히 개량신약 트랙의 가장 큰 무기는 '적응증의 범위'다. 오리지널 엔트레스토는 만성 심부전 외에도 1000만 명 시장을 형성하고 있는 '본태성 고혈압' 적응증을 갖고 있으나, 고혈압 적응증은 자료보호기간이 남아 있어 단순 제네릭으로 당장 진입하기 어렵다.

반면 독자적 임상 3상으로 안전성·유효성을 입증한 개량신약은 오리지널 자료보호의 제약을 받지 않고 '고혈압 적응증'까지 탑재해 최초 허가를 획득할 수 있어, 거대 처방 시장을 독점할 수 있는 결정적 발판을 마련했다는 평가다.

제네릭사들은 우선 자료보호가 종료된 '만성 심부전' 적응증으로 제네릭 허가를 추진한 뒤 고혈압 적응증을 추후 추가하는 수순을 밟을 것으로 전망된다. 다만 식약처의 허가 보완벽을 넘는 것이 선결 과제로 남았다.

제약업계 관계자는 "엔트레스토 제네릭은 공결정 제형 분석의 한계로 인해 식약처 허가 문턱을 넘기가 매우 힘든 구조"라며 "결국 임상 3상을 성공적으로 마쳐 허가 불확실성을 해소하고 고혈압 적응증까지 확보한 개량신약 업체들이 후발 의약품 시장의 주도권을 가져갈 가능성이 높다"고 전망했다.

한편 엔트레스토는 작년 유비스트 기준 794억원의 원외처방 실적을 기록했다. 기존 심부전뿐만 아니라 고혈압 적응증까지 획득하면서 시장규모가 지속적으로 확대되고 있다는 분석이다.