LDL 목표 낮추니 심혈관 위험 줄었다…유한, 집중 치료 근거 확보

• 로수바미브 기반 Ez-PAVE 연구 통해 LDL-C 치료 목표 근거 제시
• LDL 목표치 더 낮추자 심혈관 사망·심근경색 등 주요 사건 33% 감소

이용준 연세대 세브란스병원 심장내과 교수

[데일리팜=차지현 기자] 유한양행이 저밀도 저단백 콜레스테롤(LDL-C) 목표를 55mg/dL까지 낮추는 집중 치료(Intensive treatment) 전략의 임상적 근거를 확보하면서 이상지질혈증 치료 패러다임 변화를 예고했다.

유한양행은 6일 서울 중구 웨스틴조선호텔 서울에서 이상지질혈증 치료제 '로수바미브' Ez-PAVE 연구 국제학술지 뉴잉글랜드저널오브메디신(NEJM) 등재 간담회를 열고 해당 연구 결과와 임상적 의미를 소개했다. 이날 발표는 김병극 연세대 세브란스병원 심장내과 교수와 이용준 연세대 세브란스병원 심장내과 교수가 맡았다.

로수바미브는 에제티미브와 로수바스타틴 성분으로 구성된 이상지질혈증 치료 복합제다. 콜레스테롤 생성과 흡수를 동시에 억제하는 이중 기전을 통해 LDL 저하 효과를 극대화한 치료제다.

로수바미브는 저밀도 지단백(LDL) 콜레스테롤을 낮추는 탁월한 효과와 상대적으로 낮은 약가 부담이라는 특징을 앞세워 이상지질혈증 치료제 시장에서 빠르게 존재감을 키우고 있다, 로수바미브는 지난해 처방금액이 1022억원으로 전년대비 14.7% 증가했다. 출시 이후 10년차에 연간 처방액 1000억원을 넘어선 것이다. 유한양행 자체개발 의약품 중 외래 처방액 1000억원을 돌파한 것은 로수바미브가 처음이다.

LDL-C는 이상지질혈증 환자의 심혈관질환 위험을 낮추기 위해 반드시 관리해야 하는 핵심 지질 지표다. 그동안 의료계에서는 'LDL-C는 낮을수록 좋다'(The lower, the better)는 원칙이 폭넓게 받아들여져 왔다.

그러나 실제 임상 현장에서 어느 수준까지 낮춰야 하는지에 대한 논란이 이어져 왔다. 유럽 가이드라인은 2019년 동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자의 LDL-C 목표를 55 mg/dL 미만으로 낮출 것을 권고했으나 해당 목표치에 대한 연구 근거는 제한적이었다. 미국 가이드라인 역시 최근까지 치료 강도 기반 접근을 유지해 왔다.

이 같은 임상적 논란과 근거 공백을 검증하기 위해 추진된 연구가 Ez-PAVE다. Ez-PAVE 연구는 ASCVD 환자 3048명을 대상으로 LDL 목표를 기존 70mg/dL 대비 55mg/dL까지 낮추는 전략의 유효성과 안전성을 평가한 무작위 임상이다. 해당 연구 결과는 지난달 28일부터 30일까지 미국 뉴올리언스에서 개최한 미국심장학회(ACC)에서 발표됐고 동시에 NEJM에 게재됐다. NEJM은 미국에서 발행하는 세계 최고 권위의 의학 학술지 중 하나다.

유한양행이 6일 이상지질혈증 치료제 '로수바미브' Ez-PAVE 연구 국제학술지 뉴잉글랜드저널오브메디신(NEJM) 등재 간담회를 열었다.

3년 추적 결과 연구결과 LDL-C 중앙값은 집중치료군 56 mg/dL, 일반치료군 66 mg/dL로 LDL을 55mg/dL까지 낮춘 집중 치료군은 심혈관 사망·심근경색·뇌경색·관상동맥 재관류술·불안정 협심증으로 인한 입원 등 주요 심혈관 사건 발생을 일반치료군 대비 33% 유의하게 감소시켰다.

이 교수는 "심장내과 의사 입장에서 환자 예후에 가장 큰 영향을 미치는 주요 심혈관 사건을 통합 평가한 결과 LDL을 55mg/dL까지 낮춘 강화 치료군에서 3분의 1 수준의 사건 감소가 확인됐다"면서 "이는 단순한 수치 개선을 넘어 실제 임상에서 의미 있는 임상적 이점(클리니컬 베네핏)을 가설 검증을 통해 입증한 결과"라고 설명했다.

이어 이 교수는 "특히 가장 흥미로웠던 부분은 심근경색 감소 효과"라며 "심근경색은 환자 예후에 치명적인 영향을 미치는 사건인 만큼 적극적인 예방이 필요한데, 이번 연구를 통해 LDL 70mg/dL 수준에 더 이상 만족해서는 안 된다는 점을 확인했다"고 말했다.

이 교수는 객관적 평가 지표에서 결과의 일관성이 유지됐다는 점도 내세웠다. 이 교수는 "재관류술 등 연구자의 판단이 개입될 수 있는 요소를 제외하고 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중 등 객관적 지표만을 분석했을 때도 동일한 결과가 유지됐다"며 "공개표지(open-label) 연구임에도 불구하고 결과의 신뢰도를 충분히 확보했다는 점에서 의미가 있다"고 했다.

안전성 측면에서도 두 치료군 간 당뇨 발생, 간 수치 이상, 근육 관련 이상반응 등 주요 지표에서 유의한 차이가 없었다. 이 교수는 "LDL을 더 낮추는 과정에서 환자와 의료진이 가장 우려하는 안전성 문제에서도 차이가 없었다는 점이 중요하다"며 "특히 콩팥 기능 악화의 경우 오히려 강화 치료군에서 절반 수준으로 낮게 나타났다"고 했다.

효능뿐 아니라 안전성 측면에서도 환자와 의료진의 우려를 해소한 결과로, 임상 현장에서 보다 적극적인 LDL 조절 전략을 적용할 수 있는 근거가 마련됐다는 게 이 교수의 설명이다.

질의응답에서는 강화 치료 전략과 실제 임상 적용 방안을 둘러싼 논의가 이어졌다. 집중 치료군에서 고강도 스타틴 복합제 사용률이 낮았던 이유와 추가 치료 시 스타틴 증량과 병용요법 중 어떤 전략이 적절한지에 대한 질문에 대해 이 교수는 가이드라인상으로는 스타틴 용량을 먼저 증량한 뒤 에제티미브를 추가하는 것이 원칙이라고 답했다.

이 교수는 "가이드라인상으로는 스타틴 용량을 먼저 증량한 뒤 에제티미브를 추가하는 것이 원칙"이라면서도 "실제 임상에서는 환자 순응도와 부작용 우려 등을 고려해 중등도 스타틴에 에제티미브를 조기에 병용하는 전략이 더 널리 활용되고 있다"고 설명했다.

또 이 교수는 "고강도 스타틴을 충분히 사용하는 것이 이상적일 수 있지만 많은 환자들이 근육 증상 등 부작용을 우려해 고강도 치료를 부담스러워하는 경우가 적지 않다"며 "이 때문에 현실적으로는 병용요법을 통해 효과와 안전성의 균형을 맞추는 접근이 중요하다"고 했다.

이 교수는 스타틴 증량보다 에제티미브 병용이 LDL 저하 효과와 안전성을 동시에 확보하는 핵심 전략이라고도 강조했다. 이 교수는 "스타틴 용량을 한 단계 높였을 때 기대되는 LDL 감소 효과는 제한적인 반면, 에제티미브를 추가하면 더 큰 폭의 LDL 저하를 기대할 수 있다"며 "특히 LDL 목표를 55mg/dL까지 낮추는 강화 치료 환경에서는 복합요법이 필수적인 전략"이라고 했다.

이날 김열홍 유한양행 R&D 총괄 사장은 "이번 간담회는 Ez-PAVE 연구의 NEJM 등재를 기념하고 한국인 대상 임상 연구로서 가치와 의미를 조명하기 위해 마련됐다"며 "연구자와 의료진의 노력 그리고 지속적인 관심과 성원이 있었기에 세계적인 학술지 등재라는 성과를 낼 수 있었다"고 말했다.

이어 김 사장은 "Ez-PAVE 연구는 LDL 콜레스테롤을 보다 엄격하게 조절할 경우 동맥경화성 심혈관질환 위험을 유의하게 낮출 수 있음을 입증한 결과"라며 "향후 치료 가이드라인 변화에도 기여할 수 있는 의미 있는 연구"라고 덧붙였다