"진성적혈구증가증 치료, 이제는 장기 예후 논할 시점"

• 베스레미 급여 등재 이후 국내 치료 환경 변화 조짐
• JAK2 변이 조절·기능적 완치 가능성에 쏠리는 관심

[데일리팜=손형민 기자] "진성적혈구증가증 치료는 단순히 혈구 수를 낮추는 데서 끝나는 질환이 아닙니다. 질환의 원인 자체를 조절하고, 장기적으로는 치료를 중단할 수 있는 가능성까지 고민해야 할 시점에 와 있습니다."

홍준식 서울대병원 혈액종양내과 교수는 최근 데일리팜과 만난 자리에서 올해 급여 등재된 인터페론 제제 '베스레미(로페그인터페론 알파-2b)'를 계기로 국내 진성적혈구증가증 치료 환경에 의미 있는 변화가 시작됐다고 설명했다. 

홍준식 서울대병원 혈액종양내과 교수

홍 교수는 "그동안 국내 치료는 혈전 예방과 증상 조절에 초점이 맞춰져 있었지만, 이제는 JAK2 변이라는 질환의 근본 요소를 조절하고 장기적인 질환 경과를 관리하는 접근을 논의할 수 있게 됐다"고 말했다.

진성적혈구증가증은 골수증식종양(MPN)의 한 종류로, 골수 기능이 과도하게 활성화되면서 적혈구를 비롯해 백혈구와 혈소판이 비정상적으로 증가하는 희귀 혈액암이다. 환자의 95% 이상에서 JAK2 유전자 돌연변이가 확인되며, 이 변이가 질환의 주요 발병 원인으로 추정되고 있다.

건강보험심사평가원에 따르면 2024년 기준 국내 진성적혈구증가증 환자 수는 5068명으로 집계됐으며, 매년 신규 진단 환자도 꾸준히 증가하는 추세다. 진성적혈구증가증은 혈액 점도를 높여 혈전증·색전증 등 심혈관계 합병증을 유발할 수 있고 장기적으로는 골수섬유증이나 급성골수성백혈병과 같은 치명적인 혈액암으로 진행할 위험도 안고 있다. 

평균 생존 기간은 약 14년 수준이지만, 골수섬유증으로 이환될 경우 5~7년, 급성골수성백혈병으로 진행되면 생존 기간이 수개월로 급격히 감소한다. 

그동안 국내 진성적혈구증가증 치료는 혈전 예방과 혈구 수 조절에 초점을 맞춰 왔다. 저렴하고 혈전 예방 효과가 입증된 하이드록시우레아가 1차 표준 치료로 널리 사용돼 왔지만 근본적인 질환 조절에는 한계가 있었다. 특히 하이드록시우레아에 불응성 또는 불내약성이 나타나는 환자의 경우 혈전증 위험이 다시 높아지는데도 마땅한 2차 치료 옵션이 없어 미충족 수요가 지속돼 왔다. 

이러한 상황에서 올해 9월 진성적혈구증가증 치료제 베스레미가 하이드록시우레아 불응성·불내약성 환자를 대상으로 건강보험 급여에 등재되며 치료 환경에 변화를 예고하고 있다. 

베스레미는 3세대 모노-페길화 인터페론으로, 질환의 근본 원인인 JAK2 돌연변이 유전자 부담을 선택적으로 감소시키는 기전을 갖는다. 국내 환자를 대상으로 한 임상에서 베스레미는 치료 12개월 시점에 완전 혈액학적 반응률 52.8%, 분자학적 반응률 39.4%를 기록했으며, 치료 기간이 길어질수록 반응률이 더욱 증가하는 경향을 보였다. 

일부 환자에서는 약물 중단 이후에도 반응이 유지돼 '기능적 완치(Potential Operational Cure)' 가능성도 제기되고 있다. 

데일리팜은 풍부한 진성적혈구증가증 진료 경험을 보유한 서울대학교병원 혈액종양내과 홍준식 교수를 만나 베스레미 급여 등재 이후 국내 치료 환경의 변화와 향후 역할에 대해 들어봤다. 

Q. 진성적혈구증가증은 어떤 질환인가? 발병 원인과 함께 설명 부탁드린다.

골수의 조혈모세포가 다양한 혈액 세포를 만들어내는 과정에서 후천적 유전자 변이가 생기면서 혈액 세포가 과도하게 증가하는 질환을 '골수증식종양'이라고 한다. 진성적혈구증가증은 골수증식종양의 일종으로 여러 혈액 세포 중에서도 특히 적혈구가 과도하게 증가하는 질환을 의미한다. 

골수증식종양에는 혈액 세포가 과도하게 생성되도록 만드는 특정 유전자 변이가 발견된다. 진성적혈구증가증에서 가장 대표적인 것이 JAK2 유전자 변이이며 특히 JAK2V617F가 가장 흔히 나타난다. 진성적혈구증가증 환자의 약 95%가 JAK2V617F 변이를 가지고 있어 거의 모든 진성적혈구증가증 환자가 JAK2 변이를 보유하고 있다고 볼 수 있다. 

진성적혈구증가증은 적혈구뿐 아니라 백혈구와 혈소판 수치까지 함께 상승하는 경우가 많다. 이로 인해 혈액 점도가 높아져 혈관이 막히는 합병증 위험이 커진다. 동맥이 막히면 뇌경색이나 심근경색, 정맥이 막히면 정맥혈전증이 발생한다. 실제로 많은 환자들이 이러한 문제로 불편을 겪고 있으며 경우에 따라 삶의 질 저하나 사망으로 이어질 수 있다. 

또 하나 중요한 점은 진성적혈구증가증은 후천적 유전자 변이로 생기는 질환이기 때문에 골수 내 염증 상태가 장기간 지속되면 더 심각한 질환으로 진행될 수 있다는 점이다. 진성적혈구증가증이 골수섬유증으로 악화되거나 가장 심각한 경우 급성골수성백혈병으로 진행될 수 있다.  

발생 빈도는 혈전증이 훨씬 많지만 중증도 측면에서는 급성골수성백혈병으로의 진행이 가장 위험하다.급성골수성백혈병으로 진행되면 생존 기간이 수개월에 불과해지기 때문에 질환이 진행되지 않도록 치료하는 것이 중요하다. 

Q. 베스레미의 등장 이후 이전과 비교했을 때 치료 환경의 변화는 어떠한가?

베스레미는 진성적혈구증가증에서 현대적 임상시험을 통해 효과와 치료 기전을 명확하게 입증하고 동시에 급여 등재까지 된 최초의 치료제라는 점에서 의미가 크다. 이전 치료 환경은 선택지가 다양하지 않았기 때문에 오래된 약인 하이드록시우레아를 처방하고 부작용이 생기면 용량을 조절하는 대증적 치료에 머무르는 수준이었다. 이제는 장기간 안정적으로 관리하면서 질환의 근본적인 측면까지 고려하는 발전적이고 체계적인 치료가 가능해졌다는 것이 가장 큰 변화이다.

가장 먼저 체감하는 변화는 환자들이 하이드록시우레아로 인한 부작용에서 벗어났다는 점이다. 하이드록시우레아에서 베스레미로 전환한 환자들은 입안 궤양, 위장관 증상 등 부작용 부담이 줄면서 삶의 질이 크게 개선되는 경험을 먼저 체감하고 있다. 국내 치료 환경을 고려하면 이 부분이 가장 즉각적이고 중요한 변화라고 생각한다. 

임상적 효과 측면에서도 완전혈액학적 반응이 잘 나타나고 있다. 물론 급여 적용 이후 시간이 충분히 지나지 않았기 때문에 다년간 진행된 임상시험에서 확인된 효과가 실제 진료 현장에서 똑같이 재현되고 있다고 단정하기는 조금 이른 단계다. 그럼에도 불구하고 베스레미가 높은 기대를 받는 이유는 질환을 장기적, 근본적인 관점에서 관리하는 데 중요한 이점을 갖고 있기 때문이다.

하이드록시우레아가 이미 만들어진 혈액 세포를 세포독성으로 파괴해 혈구 수를 낮춘다면 인터페론 계열인 베스레미는 조혈모세포 또는 그에 가까운 초기 조혈세포 단계에서 작용해 질환의 근본적인 유발 인자를 조절한다. 이런 기전 덕분에 장기적으로는 혈구 수 조절을 통한 혈전증 감소, 더 나아가 골수섬유증이나 급성골수성백혈병으로의 진행 위험을 줄일 수 있을 것으로 기대된다.

Q. 기능적 완치의 정확한 정의가 궁금하다. 베스레미를 통해 질환의 완치를 기대할 수 있다는 것인가?

기능적 완치란 지속적인 약물치료가 필요한 질환에서 약제의 효과가 매우 우수해 질환의 원인이 되는 유전자나 기전을 충분히 억제하거나 제거함으로써 약을 중단한 뒤에도 상태가 악화되지 않는 상태를 의미한다. 혈액질환 중에서는 만성골수성백혈병에서 이러한 사례가 이미 확인되고 있다. 

유전자량이 측정되지 않을 정도로 감소하면 TKI 제제를 중단하더라도 수년간 재발 없이 안정적인 상태가 유지되는 것이다. 이러한 데이터가 축적되면서 기능적 완치가 충분히 가능한 개념이라는 것이 입증되었다고 볼 수 있다. 이 경우 약물 휴지기를 가질 수 있어 경제적, 치료적 부담이 크게 줄어드는 장점도 있다.

진성적혈구증가증에서도 베스레미가 등장하면서 기능적 완치 가능성에 대한 기대가 높아지고 있다. 이 질환에서 유전자 정량 자체를 의미 있게 감소시키는 약제는 베스레미가 최초이기 때문이다. 또 만성골수성백혈병의 경험을 보면 약을 중단했다가 원인 유전자가 다시 검출되더라도 재투여 시 다시 치료 효과가 나타난다. 베스레미 역시 중단 이후 JAK2 유전자 변이량이나 혈구 수치가 다시 증가하더라도 재투여를 통해 안정적인 상태로 질환을 조절할 수 있다는 점이 확인되고 있다.

Q. 베스레미의 급여 조건에 대해 설명 부탁드린다. 2차 치료에서 모두 급여 적용되는 것인가?

베스레미는 하이드록시우레아에 저항성이거나 불내성인 진성적혈구증가증 환자에 급여 적용이 가능하다. 이번 급여의 가장 큰 의미는 그동안 하이드록시우레아 외에 치료 옵션이 없었던 환자들에게 새로운 치료 선택지가 열렸다는 점이다. 반대로 하이드록시우레아만으로 치료 효과가 충분히 나타나는 환자나 하이드록시우레아를 쓰지 않고 아스피린만으로 관리 가능한 저위험군 환자는 급여 대상에 포함되지 않는다.

급여 조건을 충족한 환자가 베스레미를 투여하면 초기 1년간 급여가 적용된다. 그리고 1년 시점에서 치료 반응을 평가한다. 이 평가에서 완전혈액학적 반응이 유지될 경우 추가 2년 동안 급여가 적용돼 최대 3년간 급여 치료가 가능하다. 진성적혈구증가증에서 완전혈액학적 반응은 적혈구용적률(Hematocrit) 45% 미만, 혈소판 수 40만 개 미만, 백혈구 수 1만 개 미만을 모두 충족하는 것을 의미한다.

Q. 글로벌 가이드라인은 베스레미를 1차 치료부터 권고하는 추세인데 국내에서도 베스레미를 1차 치료 옵션으로 도입하는 것에 대해 의견 부탁드린다.

국내에서 베스레미가 하이드록시우레아 저항성·불내성 환자에게만 급여 적용된 것은 우리나라의 진료 환경과 건강보험 재정 상황이 현실적으로 반영된 결과라고 볼 수 있다. 사실 베스레미의 허가 임상인 PROUD/CONTINUATION-PV 연구는 대상 환자를 저항성·불내성 환자로 제한하지 않았다. 초기 진단 환자나 하이드록시우레아를 사용한 경험이 없더라도 혈구 수 감소가 필요한 환자라면 모두 포함해 치료 효과를 평가했다.

연구 결과를 보면 기존에 하이드록시우레아를 사용하던 환자들보다 초기부터 베스레미를 사용한 환자들에서 완전혈액학적 반응 등 주요 지표의 결과가 더 우수하게 나타났다. 이런 점을 고려하면 저항성·불내성 여부와 관계없이 1차 치료부터 베스레미를 사용하는 것이 의학적으로 유의미한 방법이다. 

더불어 베스레미는 약제 휴지기를 가질 수 있다는 점에서 주목할 만하다. 유럽에서 진행된 연구에서는 베스레미를 투여해 2년 이상 완전혈액학적 반응을 유지하고 JAK2 유전자 변이가 10% 미만으로 감소한 환자에게 치료 중단을 시도했는데 상당 기간 휴지기를 유지한 환자들이 나타났다. 휴지기를 확보할 수 있다는 점은 건강보험 재정 차원에서도 부담을 줄일 수 있는 의미 있는 결과다. 다만 건강보험은 여러 요인을 함께 고려해야 한다.

Q. 진성적혈구증가증 치료 환경에 남은 미충족 수요가 있다면?

베스레미가 도입되면서 특히 유전자 조절과 기능적 완치, 장기 휴약 가능성 같은 새로운 치료 목표를 기대할 수 있게 된 만큼 이를 뒷받침할 진단 환경의 개선이 꼭 필요하다. 현재 국내에서는 JAK2 변이를 양성·음성으로만 확인하는 경우가 많고, 정량적(allele burden) 평가를 정기적으로 시행하기 어렵다. 초진 시에는 급여가 가능하지만 추적 검사에서는 급여가 제한되는 경우가 많아 실제 임상에서 정기 모니터링에 어려움이 있다. 다행히 국내 전문가들을 중심으로 정량 검사 표준화가 논의되고 있어 가까운 시기에 개선될 것으로 기대하고 있다.

또 임상적 근거를 기반으로 베스레미가 더 넓은 골수증식종양 질환 영역에서 활용될 필요가 있다. 이를 위해서는 진성적혈구증가증 치료를 골수증식종양의 큰 틀에서 이해하는 것이 필요하다. 본태성혈소판증가증, 골수섬유증 등 다른 골수증식종양 질환도 진성적혈구증가증과 기전을 공유하여 이들 질환을 대상으로 한 베스레미 임상 연구도 이미 진행 중이다. 이 임상 결과를 바탕으로 더 넓은 질환 영역에서 확대 적용될 필요가 있다.

더불어 중증으로 악화될 가능성이 있는 만성질환에서는 가능한 조기에 효과적인 약제를 합리적인 범위 안에서 도입하는 것이 중요하다. 베스레미도 현재 급여 기준이 하이드록시우레아 저항성·불내성 환자로 국한되어 있는데 향후 경제성 평가 등을 토대로 기준이 완화되기를 기대한다.

마지막으로 현실적인 미충족 수요 중 하나는 골수증식종양 임산부 환자 치료 문제다. 임신 중에는 하이드록시우레아를 사용할 수 없어 사실상 인터페론이 유일한 치료 옵션인데, 국내에는 인터페론 계열 약제가 많지 않아 베스레미가 사실상 유일한 대안이다. 실제로 국내에서도 다섯 명의 임산부 환자가 허가 외 상황에서 베스레미 치료를 받았던 사례가 있다. 이러한 특수한 임상 상황에서도 안전하게 사용할 수 있는 치료 접근성이 넓어져야 한다는 점은 여전히 중요한 과제로 남아있다.