[칼럼] 세포치료제 신속허가와 전문 심사자 역할

• 김종원 첨단의료산업재단 규제과학지원단장

세포유전자치료제의 임상승인 및 품목허가를 받기 위해서는 허가심사 전문인력이 필요합니다. 미국 FDA에서 허가심사에서 심사자(reviewer)가 품질, 안전성, 유효성에 대하여, 검증, 검증, 검증한다고 잘 알려져 있습니다. 하나의 세포유전자치료제를 허가하기 위해서 필요한 전문 심사자는 몇 명일까요? 더 빠르고, 더 신속하게 허가하기 위해서는 몇 명의 심사자가 필요할까요? 미국 FDA에서는 어떤 세부 업무분야에 대하여 심사를 진행하고 있을까요? 허가전략 관점에서 볼 때, 국내 개발자들은 어떤 허가 준비 전략을 가져야 할까요?

2024년 5월 25일 허가된 화이자의 베크베즈 벡터유전자치료제의 사례를 살펴보겠습니다. 미국 FDA에서 허가된 세포유전자치료제의 품질, 비임상, 임상 심사자는 몇 명으로 구성됐을까요? 품질 심사는 몇개 분야의 몇명의 심사자/실사자가 참여하게 될까요?

품질 CMC, GMP 심사/실사 4개분야에 12명의 심사자가 참여했었다고 미국 FDA 허가심사정보가 공개되어 있습니다. 조금 더 자세히 살펴보았습니다. 첫째, CMC Product 세부 전문분야별 심사자입니다. 1차 심사자별 다른 업무 수행하였습니다. ▲1번 심사자 : 구조 구명, 쉐딩, 환경 평가, 안정성, 비교동등성, 라벨, 임상 및 비임상 바이오분석법 ▲2번 심사자 : 제조공정 및 제조 품질관리, 공정 밸리데이션, 배치 분석, 물질 품질관리 ▲3번 심사자 : 분석 절차, 분석절차 밸리데이션, 기준 (설정 근거의) 타당성 ▲4번 심사자 : 물질 품질관리, 용기밀봉시스템, 외래성 바이러스 부정시험 평가 ▲5번 심사자 : 추출물 및 용출물 평가, 용기 밀봉 시스템 ▲6번 심사자 : 역가시험 밸리데이션 및 디자인, 임상 활성 시험법 등에 총 8명이 참여하였습니다. 1차 심사자 6명, 상위 결재자 1명, 차상위 결재자 1명이었습니다. 3단 결재 시스템입니다.

두 번째, 기준 및 시험방법 심사 관련입니다. 심사자들 구성을 살펴보면, 1차 심사자만 PhD 박사 포함 3명 참여하였습니다. ▲1번 심사자 : 미생물 분야 1차 심사자(4개 시험항목 심사) ▲2번 심사자 : 분석 시험법 분야 1차 심사자 (7개 시험항목 심사) ▲3번 심사자 : 분석 시험법 분야 추가 1차 심사자 심사 (3개 시험항목 심사) 등 총 5명이 참여하였습니다. 1차 심사자 3명, 상위 결재자 1명, 차상위 결재자 1명이었습니다. 3단 결재 시스템입니다.

화이자의 베크베즈 심사 당시 세부 심사분야별 심사자 수(자료: FDA)

3단결재 시스템에서 심사자들은 1차 심사자, 상위 결재자, 차상위 결재자로 구성이 됩니다. 일차 심사자(primary reviewer)가 비록 1~10년 심사경험자여도, 상위 결재자(중간검토자)는 10~20년 심사경력, 차상위 결재자는 20~30년 심사 전문가들이 심사합니다. 개인 의견이 아닌 팀 의견으로 심사의견이 나오고 있기 때문에, 각 세부 전문분야별 심사팀은 최소 20년 이상 경력의 세부 분야 (픔질, 비임상, 임상 각 세부 분야) 전문성이 있는 전문가들로 구성되어 심사됩니다.

사례를 통해서 살펴보았을 때, 미국 FDA에서 세포유전자치료제 허가를 위해서는 1차 심사자를 기준으로, 품질 (CMC, GMP) 심사자 12명, 비임상심사자 1명, 임상약리심사자 1명, 임상 안전성 유효성 심사자 2명이라고 알려져 있습니다.

미국 FDA에서 허가된 세포유전자치료제의 CMC 제품 심사와 기준 및 시험방법 심사자를 살펴보면, 품질 CMC 자료를 최소 9명 이상의 심사자가 심사하는 것을 알 수 있습니다. 참고로, 대한민국 식약처에서는 홈페이지를 통해 공개되는 허가심사정보에 따르면, 세포유전자치료제 CMC심사를 1명의 1차 심사자가 다 하고 있다고 알려져 있습니다.

미국에서 허가된 세포유전자치료제 개발자는 최소 26명의 심사자의 검증을 통과해야 허가를 받을 수 있습니다. 심사자는 과학에 기초하여 자료를 심사한다고 잘 알려져 있으면, 규제 의사결정을 한다고 잘 알려져 있습니다. 품질 CMC, GMP는 12명의 심사/실사를 통과해야 합니다. 비임상 약리독성시험자료는 1명의 심사자를 통과하면 됩니다. 임상약리자료는 1명의 심사자를 통과하면 됩니다. 임상 안전성 유효성 시험자료는 2명의 심사자를 통과해야 됩니다. 수행된 임상시험자료 실사를 위한 BIMO 심사에 2명의 실사를 통과해야 합니다.

참고로, 국내 허사심사인력을 비교하기 위해 가장 최근에 허가된 카빅티 세포유전자치료제의 허가심사인력을 간략히 비교해보았습니다. 5가지 세부 심사분야로 구분되며, 품목허가 1차 심사자 1명, 기준및시험방법관련 자료 1차 심사자 1명, 안전성 유효성 관련 자료 1차 심사자 1명, RMP 관련자료 1차 심사자 1명, 제조및품질관리기준 관련 자료 1차 심사자 1명 등 총 5명의 1차 심사자로 구성되었습니다. 3단 결재 시스템으로 진행되는 팀 리뷰 시스템으로 계산하면, 총 15명의 심사팀이 참여하였습니다.

또 다른 측면에서 미국 FDA에서 허가된 세포유전자치료제 사례의 허가심사정보를 살펴보겠습니다. 연구개발자가 허가를 위해 자료/보완자료를 제출하는 횟수입니다. 제출된 자료에 대한 심사자의 심사 중 연구개발자와의 커뮤니케이션 빈도를 확인할 수 있습니다.

미국 FDA의 CMC심사 자료 신청/접수는 28번이었고, 국내 허가심사자료 신청/접수는 첫 신청때, 보완자료접수, 재보완 자료 접수로 3번이라고 알려져 있습니다.

알수있는 사실은 미국 FDA에서는 대폭 확충된 심사자들이 연구개발자들에게 세계 최고 수준의 서비스를 제공하고 있습니다. 연구개발자는 심사자의 자료보완 요청에 대하여 심사기간 1년동안 정말 많이 자료를 신속하게 준비하고 대응해서 제출했습니다. 그리고 심사자는 28번 접수된 자료를 실시간으로 계속 지속으로 심사해주었었네요. 그래서 빠른 허가가 가능해졌습니다.

반면, 국내에서는 심사자가 심사기간 2/3시점 (일반적으로 보완이 나온다고 알려진 시점)이 되기 전까지 자료보완 내용이 어떻게 나올지 몰라서, 대응을 못하고 있다고 알려져 있습니다.

세포유전자치료제 인력 대폭 확충해주면 이런 부분에 프로세스를 개선하는 규제혁신을 할수있게 됩니다. 개발자 입장으로서는 지료보완내용을 실시간으로 빨리 알아야 대응할 시간을 많이 확보할수있게 됩니다. 더 빠른 심사가 가능해지고, ?G춤형 상담 등을 통해 연구개발자들에게 더 큰 도움이 될 것으로 생각됩니다.

세계 최고 수준의 세포유전자치료제 심사역량이 있어야, 세계 최고 수준의 세포치료제 연구개발자들에게 세계 최고 수준의 상담을 제공해 줄수있을 것 같습니다. 과연 국내 CMC 심사자들 역량은 세계 최고 일까요? 국내 세포치료제 개발자들은 세계 최고 수준의 CMC 개발자일까요?

세포유전자치료제 허가를 위해서는 특히 품질 자료가 잘 준비되어야 한다고 잘 알려져 있습니다. 국내 세포유전자치료제 개발자들도 개발초기부터 품질 CMC, 품질 GMP 해결전략을 가지고 개발하셔야 할 것 같습니다. 세포유전자치료제가 아무리 (비임상시험에서) 효과가 좋고, 임상에서 효과가 좋아도, 허가를 위해 가장 기본작인 자료 중 하나인 CMC 및 GMP 자료를 충족하지 못하면 허가받을 수 없다고 알려져 있습니다. 개발 초기부터 허기를 받을 수 있는 CMC를 만들수있도록 허가전략을 세우셔야 할 것 같습니다. 국내 개발자들은 초기 단계부터 품질 관리 계획을 수립하고, 필요한 경우 외부 전문가와 협력하여 데이터의 신뢰성을 높이는 것이 중요합니다. 필요한 경우 오송첨단의료산업진흥재단(이사장 차상훈) 규제과학지원단에서 제공하는 첨단바이오의약품 제품화 규제지원도 큰 힘이 될 것으로 생각됩니다.

국내 개발 세포유전자치료제의 품질, 안전성, 유효성을 위하여, 세계 최고수준의 품질을 확보하여 글로벌 진출을 지원하기 위해서는 미국 FDA 심사자 시스템을 벤치마킹하여 전세계 최고수준의 우수하고 역량있는 전문 심사자 대폭 증원이 가장 필요하다는 것을 알 수 있습니다.

세계 최고 수준의 규제 전문가들의 맞춤형 상담 규제과학지원을 통하여, 국내 세포유전자치료제 개발자분들이 세계 최고 수준의 세포유전자치료제 개발에 성공하시기를 바라고 있습니다. 국내 세포유전자치료제 연구개발자분들이 혁신신약으로서, 세포유전자치료제를 더 빠르고, 더 신속하게 개발하셔서 홈런을 치시기를 응원드리겠습니다. 만루홈런을 치시기를 응원해드리겠습니다.

김종원 규제과학지원단장 약력

-고려대학교 이과대학 생물학과

-고려대학교 일반대학원 생물학과 이학석사, 이학박사

- 식품의약품안전처 안전성평가과, 생물의약품평가과, 세포조직공학제제과, 첨단제제과, 생물제제과, 유전자재조합의약품과, 바이오심사조정과 보건연구사 및 보건연구관 (1996년~2018년)

- WHO 백신 등 바이오의약품 과학자로 근무(2012년~2015년)

-식품의약품안전처 서울지방식품의약품안전청 유해물질분석과장 (2018년~2020년)

-식품의약품안전처 식품의약품안전평가원 바이오생약심사부 백신검정과장 (2020년~2023년)

-오송첨단의료산업진흥재단 규제과학지원단장 파견 (2024년)