"당뇨약 '포시가', 177년 연구의 결실"

• 첫 SGLT-2억제제 포시가 개발자 윌리엄 위시번 박사

윌리엄 위시번 박사

'처음'이란 단어는 항상 사람들을 기대하고 설레게 한다. 그렇기에 사람들은 '처음'이 만족스럽지 못할 때 평소보다 큰 실망감을 갖게 되고 반대로 만족스러울 때는 배의 기쁨을 얻게 된다.

의약품 분야에서 '퍼스트 인 클래스(계열간 첫 진입 약제를 일컫는 말)' 역시 마찬가지다. 기존 약제들과 전혀 새로운 기전을 갖는 약의 출현은 제약사 뿐 아니라 의사와 환자에게도 영향을 미친다.

당뇨병치료제인 '#포시가(다파글리플로진)'는 이같은 의미에서 보유사인 #아스트라제네카의 핵심 동력으로 손 꼽히고 있다. 이 약은 국가별 차이는 있지만 유럽과 우리나라에서 최초 승인된 SGLT-2억제제로 관심을 받고 있다.

'살 빠지는 당뇨병약'으로 업계에 어필되고 있는 포시가는 사과나무 껍질에서 추출한 성분을 기반으로 하고 있는데, 150년이 넘는 개발기간이 소요된 것으로 알려졌다.

데일리팜이 포시가의 개발자 윌리엄 워시번 박사(USA Internal R&D colleague)를 만나 신약 개발 스토리를 들어 보았다.

-정확히 언제부터 포시가의 개발이 시작됐으며 포괄적인 연구과정이 어떻게 진행됐는지 알고 싶다.

프로그램의 시작은 1997년이며 2001년 다파글리플로진 물질을 발견했고 전체적인 디스커버리 프로그램은 2004년에 종료가 됐다.

요약해서 말하자면 디스커버리 프로그램은 7년이 걸렸고 총 개발 기간은 10년 정도 소요됐다. 새로운 화합물을 찾아내는 개발기간 자체는 비교적 빨리 진행됐다고 할 수 있다.

당뇨병치료제

그러나 해당 화합물은 결정체(crystalline)가 아니었기 때문에 순수하게 정제해서 결정화 하는 것이 상당히 어려웠다. 즉 화학적인 측면에서는 결정화 하는 방법을 찾는 과정이 가장 어려웠다고 할 수 있겠다.

-포시가의 개발 기간이 상당히 길었던 것으로 알고 있는데, 이유가 있나?

우리가 직면했던 가장 큰 어려움은 이 기전 자체가 인체에서도 안전성이 있고 유효성이 있다는 것을 입증하는 것이었다.

또 경영진의 입장에서도 어떤 우리가 취하고 있는 접근 방법이 궁극적으로 좋은 결과를 도출하지 못한다면 투자를 결정하기가 어려워 확신을 원했다. 때문에 개별적인 연구에서 모두 긍정적인 결과가 나와야만 다음 연구로 넘어갈 수 있었다.

즉 앞질문에 이어 결정성고체(crystalline solid)가 되기 위해서는 분자간의 결합이 상당히 강해야 하겠고 결합이 강하기 때문에 유연성이 떨어질 수 밖에 없다.

그런데 우리가 초기에 찾아냈던 화합물의 상태는 분자 간의 결합력이 그렇게 크지 않았고 녹는점도 상당히 낮은 상태였기 때문에 결정화시켜서 고체로 얻어내는 것이 매우 어려워 시간이 소모됐다.

-'성공했다'는 생각이 들었던 시기는 언제였나?

단계별로 몇 차례 있었다. 개발 프로그램을 시작한 것이 1997년 11월이었고 1999년 4월에 드디어 'C 글루코사이드라는 클라스'를 발견하게 됐다. 그리고 2001년에서는 구체적인 물질이라고 할 수 있는 다파글리플로진의 분자를 발견했다.

가장 큰 진척을 느꼈던 것은 1999년 4월이다. 우리가 다양한 화합물을 조합해서 C 글루코사이드화 시켜 아주 강력한 억제제를 만들었던 것이 성공한 가장 뿌듯했던 첫번째 순간이다.

두번째는 2001년 7월 2주 정도 진행한 동물 실험 스터디를 통해 약이 좋은 효능을 보여줄 수 있다는 것을 확인했던 순간이었던 것 같다. -혹시 당뇨병외 다른 적응증에 대한 기대감은 없었는가?

그렇지 않다. 포시가는 개발 프로그램 자체가 당뇨병 프로그램으로 처음부터 시작이 됐다. 이 프로그램을 통해 우리가 찾고자 하는 물질의 속성은 '1일 1회 복약을 하고 SGLT-2 수송체를 억제를 함으로써 혈당치를 낮춰줄 수 있는 물질'이었다.

-포시가의 표준용량이 10mg이다. 신기능과 무관한 기전 때문에 고용량에 대한 기대감이 있었을 듯 한데?

물론 포시가는 신기능에 영향을 미치지는 않지만 모든 약제는 용량 의존적으로 간독성이 상승하는 성향이 있다. 즉 간독성을 낮추기 위해 용량을 낮춰야 했다.

보통 약물의 적정용량은 신장 여과율에 따라서 결정하게 된다. 혈청에 있는 단백질을 어느 정도 단단하게 결합하는가에 따라 여과율은 달라지게 되는데, 우리가 다파글리플로진을 찾아낼 때 기대했던 것은 혈청에 있는 단백질을 너무 강하게 결합하는 것을 원하지 않았다. 개발 초기에 연구를 진행할 때는 50mg까지 증량을 한 적도 있었는데, 우리가 임상을 하면서 10mg이 가장 적정한 용량이라는 것을 알게 됐다. 임상시험 시 2.5mg, 5mg, 10mg으로 스터디를 진행했다. 그 데이터를 분석한 결과 10mg이 요요성 측면에서 가장 안정적인 퍼포먼스를 보여주면서 안전성 측면에서는 더 나쁜 결과가 나오지 않는 가장 표준 용량임을 알 수가 있었다. 단 소수 환자들에 대해서는 5mg을 사용하고 있다.

-당뇨병의 경우 DPP-4억제제르 비롯, 다수 약제들이 시장에 나와있다. 개발자로서 보는 포시가의 가장 큰 장점은 무엇인가?

포시가는 빠져나가는 포도당을 가져온다. 그리고 신장에서 포도당이 재 흡수되지 않도록 하는 접근 방법을 갖고 있다. 즉 환자가 다파글리플로진을 복약하게 되면 칼로리가 빠져나간다는 의미가 된다.

빠져나가는 칼로리의 양은 대부분의 환자들이 식사를 한다고 해도 보충할 수 없는 양이기 때문에 이 것이 부가적인 효익을 가져온다고 보면 된다. 물론 이 약이 체중 감량제는 아니지만 체중이 빠지는 경향이 나타난다는 것이다.

또 당연히 혈당치를 낮춰주기 때문에 HbA1c(당화혈색소) 레벨이 개선된다. 혈당이 점점 떨어지면서 인슐린을 분비하게 되는 베타 세포에 스트레스를 줘 과도하게 베타세포에서 인슐린이 분비되게 하지 않는다는 측면이 있어, 베타세포를 보존하는 역할도 한다.

소변 양이 약간 증가하는 경향이 나타나면서 전체 유동체의 양이 감소하기 때문에 혈압에서도 개선효과가 조금 나타난다. 이것도 부차적인 장점이라고 할 수 있겠다.