"키프롤리스, 레블리미드 이후 대안 될 것"

• 암젠 첫 도입 신약 키프롤리스...다발골수종 생존율 개선

산제이 K. 애거월(키프롤리스 개발자) 암젠 의료사업부 이사

산제이 K. 애거월 이사

질환에 대한 치료옵션은 다다익선이다. 그 질환이 사망과 연결되거나 치료기간이 길수록 더 그렇다.

약의 경우 아무리 효능을 입증한 방대한 데이터를 갖추고 있다 하더라도 반응률이 떨어지는 환자가 존재하며 해당 환자가 다른 약에 반응할 수 있다. 또 기존 요법에 추가해 더 큰 시너지를 내는 약제도 필요하다.

다발골수종 영역은 몇 년간 국내에 신약들이 진입했다. 1차약제 '벨케이드(보르테조밉)'가 이식 적합 여부와 상관없이 처방할 수 있도록 급여기준이 확대됐으며 2차약제 '레블리미드(레날리도마이드)'가 급여권에 진입했다. 2차치료 이후 대안인 '포말리스트(포말리도마이드)'도 등재를 준비중이다.

여기에 최근 한국법인을 공식 출범한 대형 바이오제약사 암젠이 '키프롤리스(카르필조밉)'의 국내 허가를 획득했다. 키프롤리스는 프로테아좀저해제로 덱사메타손, 레블리미드를 포함 3제요법을 통해 벨케이드나 레블리미드 실패 환자에 처방이 가능하다.

데일리팜이 개발자인 산제이 K. 애거월 (Sanjay K. AGGARWAL) 암젠 의료사업부 담당 이사를 만나 다발골수종에서 키프롤리스 등장의 의미에 대해 들어 봤다.

-현재 다발골수종 환자 현황이 어떻게 되는가?

다발성 골수종은 치료가 어려운 굉장히 심각한 질환으로, 혈액암 중 두 번째로 유병률이 높다.

한국에서는 매년 1000명 정도의 환자가 새롭게 다발성 골수종으로 진단받고 있고 700여명이 사망에 이르고 있다. 현재 한국의 4~5000여명의 환자가 있는 것으로 파악되며 이는 혈액암 중 세 번째로 환자의 비율이 높다.

-키프롤리스의 허가 임상 ASPIRE에 대한 간략한 소개를 부탁한다.

ASPIRE는 재발성 다발골수종 환자 792명을 대상으로 진행된 대규모 글로벌 임상 연구다. 일반적인 재발 환자들이 등록 대상으로, 환자의 2/3이 보르테조밉으로 치료받다가 재발된 환자, 1/3 의 환자는 레블레미드로 치료를 받다가 재발된 환자였으며, 재발될 때까지 치료를 진행했다. 키프롤리스+레날리도마이드+덱사메타손 병용 투여군(이하 KRd 요법) 혹은 레날리도마이드 +덱사메타손 병용 투여군(이하 Rd 요법)은 무작위 배정되었으며, 1차 평가 변수는 무진행 생존기간(PFS)였다.

그 결과, KRd 요법은 Rd 요법에 비해 진행성 질환(PD) 혹은 사망에 이르는 시간의 중간값을 8.7개월 더 연장시키는 것으로 나타났다. KRd 환자군의 무진행생존기간(PFS) 중간값은 26.3개월이었으며 Rd 환자군의 중간값은 17.6개월로 나타났다. 이는 통계학뿐만 아니라 임상적으로도 매우 유의미한 결과다.

-연령층에 대한 분석이 별도로 있는가? 다발골수종은 75세 이상 환자에게서 완전 반응이 흔치 않은 편인데, 키프롤리스는 어땠는지 궁금하다.

다발성 골수종은 고령의 환자에서 많이 발생하며 어린 환자는 드물다. 환자군의 연령은 평균 65세였다. 무진행생존기간과 전체 반응률은 모든 연령 그룹에서 대조군에 비해 더 유의한 결과를 보였으며 이는 75세 이상의 환자에서도 동일하게 나타났다.

-연구를 보면 신부전 이상반응이 높았다고 나왔다. 이 부분에 대한 설명 부탁한다.

ASPIRE 임상시험을 진행했을 시, 중중의 다발성 골수종 환자가 환자 대상군에 포함됐고 임상에 처음 참가할 당시부터 심부전이나 신부전을 동반한 환자가 확인됐다.

ASPIRE 연구 측면에서, 대상이 KRd 요법 혹은 Rd 요법이라는 점, KRd 요법의 환자가 더 오랜 기간 치료를 받았다는 점도 고려가 필요하다.

3등급 이상의 부작용은 KRd 요법과 Rd 요법에서 각각 환자의 83.7% 및 80.7%가 보고했으며, 부작용으로 인한 치료 중단은 각각 15.3% 및 17.7%를 기록했다. KRd 요법에서 월등히 높은 삶의 질이 보고됐다.

하지만 전반적으로 키프롤리스는 약물 내약성이 우수하고 위험 대비 무진행생존기간의 개선이 월등히 높았으므로 그 점을 중요하게 고려해야 한다.

-키프롤리스 1차요법에 대한 연구 계획은 없나?

다발골수종으로 신규 진단 받은 환자를 대상으로 CLARION이라는 3상 임상을 진행할 예정이다. 이 연구 또한 키프롤리스와 보르테조밉의 H2H(헤드 투 헤드) 임상으로 세계적으로 955명의 환자를 등록한 상태로 결과가 기대되는 임상 시험이다.

-벨케이드 역시 키프롤리스와 같이 프로테아좀저해제이다. 차이점이 무엇인가?

두 치료제 모두 프로테아좀 억제제인 것은 맞지만 방식이 완벽히 다르다. 키프롤리스는 비가역적이며 좀 더 프로테아좀에 명확하게 작용해서 특이적으로 표적에 반응한다.

이에 말초 신경병증 통증 등의 부작용이 낮고 전임상에서 벨케이드에 만성을 가진 세포에도 키프롤리스는 효과가 있음을 확인했다. 이는 키프롤리스가 벨케이드에 비해 프로테아좀을 더 잘 억제하고 오랫동안 효과가 유지됨을 시사한다.

-현재 미국종합암네트워크(NCCN, National Comprehensive Cancer Comprehensive Cancer Network) 가이드라인 상 키프롤리스의 위치는?

이전 치료 경험 있는 다발골수종 환자(Previously treated)에게 단독 또는 KRd 요법이 권고되고 있으며 특히 KRd 요법의 경우 category 1으로 권고하고 있다.

-키프롤리스가 PFS에서는 통계적 유의성을 확보했지만 OS 입증은 실패했다.

ASPIRE연구에서는 전체생존기간(OS, Overall Survival)은 두 번째 평가목표로, 첫 번째 평가목표인 무진행생존기간(PFS)에 가장 중점을 뒀다는 점을 강조하고 싶다.

임상 연구에서 총 300건의 사망이 발생했는데, 최종 분석에서는 전체 생존율을 따지려면 사망건수가 500건이 돼야 한다. 중기 분석 당시에도 KRd 요법이 Rd 요법에 비해 사망률을 21%나 감소시켰고, P 값도 0.05 미만이었다.

임상계획 설계, 수직적 분석에 따라서 임계값에 도달하지는 못했지만 지속적인 관찰 조사를 통해 OS 자료를 취합 중에 있다.