[데일리팜=천승현 기자] 제약사들이 정부 정책으로 인한 손실을 대비한 부채 선반영 움직임이 확산하고 있다. 보령은 카나브의 약가인하를 대비해 6개월 만에 300억원 이상의 충당부채를 인식했다. 콜린알포세레이트(콜린제제)의 임상 실패를 대비해 수익의 일부를 환수금으로 인식하는 부채 규모도 불어나는 실정이다. 제약사들이 정부 정책으로 인해 실제로 발생하지 않은 부채를 사전 반영하면서 실적 손실과 재무 건전성 악화를 감수하는 기현상이 연출됐다. 보령, 작년부터 카나브 약가인하 추정 환수금 비유동충당부채로 인식...실제 실적과 괴리 22일 금융감독원에 따르면 보령은 지난 1분기 말 기준 비유동 충당부채 323억원을 인식했다. 작년 말 228억원에서 95억원 증가했다. 충당부채는 지출 시기나 금액이 불확실하지만 기업이 지불해야 할 의무가 명백해 재무제표에 부채로 인식하는 항목이다. 비유동부채는 상환 기한이 1년 이상 남은 장기 부채를 의미한다. 보령이 인식한 비유동 충당부채는 카나브 약가인하가 현실화했을 때 보건당국에 내야 하는 환수금이다. 카나브의 약가인하 취소 소송에서 패소함에 따라 약가인하 적용에 따른 손실을 재무제표에 반영했다. 지난해 7월부터 카나브, 카나브플러스, 듀카브 등의 보험상한가가 최대 48% 인하가 예고됐다. 제네릭 의약품 진입에 따른 약가인하다. 카나브 3종의 약가는 30% 인하되고 듀카브 4종은 21% 약가가 떨어지는 내용이다. 카나브플러스 2종은 각각 47%와 48% 인하가 예고됐다. 2011년 발매된 카나브는 보령이 자체 기술로 개발한 안지오텐신Ⅱ 수용체 차단제(ARB) 계열 고혈압 신약이다. 듀카브는 카나브에 칼슘채널차단제(CCB) 계열 약물 암로디핀을 결합한 복합제다. 카나브플러스는 카나브와 이뇨제 히드로클로로티아지드로 구성된 복합제다. 카나브와 이뇨제의 또 다른 복합제 라코르의 약가도 인하가 예고됐지만 이 제품은 동화약품이 판매한다. 보령은 정부를 상대로 약가인하가 부당하다는 내용의 취소소송을 제기했다. 이때 청구한 약가인하 집행정지가 인용되면서 약가인하는 효력이 발생하지 않은 상태로 본안소송이 진행됐다. 지난 2월 서울행정법원은 약가인하 취소소송에서 보령 패소 판결을 내렸다. 보령이 항소를 제기하면서 청구한 집행정지가 다시 인용되면서 약가는 인하되지 않은 상태다. 향후 소송 결과에 따라 집행정지 기간 동안 발생하지 않은 손실을 정부에 되돌려주는 상황에 대비해 매출 일부를 충당 부채로 인식했다. 정부는 국민건강보험법 시행규칙 일부 개정을 통해 지난 2023년 11월 20일부터 약가소송 환수·환급 근거를 마련했다. 제약사들이 약가인하 처분 집행정지를 이끌어낸 이후 본안소송에서 패소하면 그동안의 건강보험재정 손실금액을 반환해야 한다는 내용이다. 보령의 카나브 약가인하 소송은 약가소송 환수‧환급법 시행 이후 제기되면서 약가인하 취소 소송에서 최종 패소하면 집행정지 기간 동안 약가인하가 적용된 손실을 되돌려줘야 한다. 다만 약가인하 소송이 대법원까지 최종 종결되려면 많은 시간이 남았기 때문에 가상의 환수금을 비유동 충당부채로 인식했다. 보령은 지난 2024년 말에는 비유동 충당부채가 1억5700만원에 불과했다. 작년 3분기 말에는 4억5700만원의 비유동 충당부채를 반영했는데 4분기에 228억원으로 급증했고 올해 1분기에 95억원이 추가됐다. 보령이 수익의 일부를 부채 항목으로 전환하면서 실제 실적과 재무제표상 실적은 괴리가 발생한다. 당초 보령은 작년 4분기 매출 2640억원과 영업이익 198억원을 기록했다. 하지만 카나브 약가인하 소송에서 패소하자 매출과 영업이익을 각각 186억원, 205억원 축소했다. 작년 7월부터 12월까지 6개월 동안 카나브와 듀카브 매출에서 약가인하율을 적용한 실적을 부채로 전환했다. 보령은 작년 4분기 약가인하 손실 205억원을 부채로 인식하면서 6억원의 영업손실을 기록했다. 보령의 분기 실적이 적자를 기록한 것은 2017년 4분기 59억원의 영업손실을 기록한 이후 8년 만이다. 보령은 지난 1분기 매출 2554억원과 영업이익 202억원을 기록했다. 실제 실적은 매출 2634억원과 영업이익 291억원을 기록했는데 카나브 약가인하에 따른 손실 추정을 각각 매출 80억원, 영업이익 89억원을 차감했다. 의약품 조사기관 유비스트에 따르면 지난 1분기 카나브와 듀카브는 178억원, 186억원의 외래 처방금액을 기록했다. 카나브플러스는 처방실적이 발생하지 않았다. 카나브의 약가인하율 30%와 듀카브의 인하율 21%를 적용하면 각각 53억원, 39억원의 손실이 계산된다. 카나브와 듀카브의 약가인하가 시행됐다면 1분기에 총 92억원의 매출이 감소한다는 의미다. 보령이 1분기 매출과 영업이익에서 각각 80억원, 89억원을 차감한 근거다. 콜린제제 임상재평가 실패 대비 부채 인식 확산...재평가 만료 임박에 유동부채 전환 움직임 제약업계에서 콜린제제의 임상재평가 실패에 대비해 정부에 되돌려줄 환수금액을 부채로 반영하는 관행이 확산하고 있다. 콜린제제는 효능 논란이 불거지자 안전성과 유효성 검증을 위한 임상재평가가 진행 중이다. 식품의약품안전처는 2020년 6월 콜린제제 보유 업체들을 대상으로 임상시험 자료 제출을 요구했고 제약사들은 재평가 임상시험에 착수했다. 지난 2020년 보건복지부는 국민건강보험공단에 콜린제제를 보유한 업체들에 '임상시험에 실패할 경우 처방액을 반환하라‘는 내용의 요양급여계약을 명령했다. 협상 명령 8개월만에 제약사들은 콜린제제의 재평가 임상 실패로 최종적으로 적응증이 삭제될 경우 임상시험 계획서를 승인받은 날부터 삭제일까지 처방액의 20%를 건보공단에 돌려주겠다고 합의했다. 만약 제약사들의 콜린제제 재평가 임상시험이 실패로 결론나면 보건당국에 임상시험 기간 동안 올린 처방액 20%를 되돌려줘야 하는 상황이다. 제약사들은 콜린제제의 임상시험 실패시 발생할 수 있는 최악의 시나리오를 대비해 수익의 일부를 부채로 인식하기 시작했다. 추후 일시적으로 발생할 수 있는 거액의 환수에 따른 피해를 최소화하겠다는 의도다. 종근당은 지난 1분기에 유동 환불부채 449억원과 비유동 환불부채 622억원을 인식했다. 작년 말 유동 환불부채 422억원, 비유동 환불부채 577억원에서 각각 27억원, 45억원 증가했다. 종근당은 당초 비유동부채에 콜린제제 추정 환수금액을 반영했다. 종근당은 지난 2023년 4분기 처음으로 비유동부채 환불부채 249억원을 인식했다. 2024년과 지난해에는 비유동 환불부채가 각각 273억원, 55억원 추가됐다. 종근당은 2024년 말 기타 유동환불부채로 인식된 금액이 없었지만 작년 말에는 311억원이 신규 반영됐다. 콜린제제의 적응증 1개의 임상재평가 종료가 임박하면서 빨리 갚아야 할 부채를 신규 인식했다. 콜린제제의 임상재평가는 종근당과 대웅바이오의 주도로 진행 중이다. 종근당이 퇴행성 경도인지장애와 혈관성 경도인지장애 임상시험을 각각 수행하고, 대웅바이오가 치매 환자 대상 임상시험을 진행하는 방식이다. 종근당이 진행하는 경도인지장애 환자 대상 임상시험의 경우 종료시한이 3년 9개월로 설정됐다. 대웅바이오의 알츠하이머 환자 대상 임상시험의 경우 4년 6개월 이내에 마무리해야 한다. 식약처는 지난해 12월 콜린제제 임상재평가를 진행 중인 제약사들에 결과 제출 보고기한을 최대 2년 연장해달라는 건의를 받아들였다. 식약처는 혈관성 경도인지장애의 임상시험 결과보고서 자료 제출 기한을 1년 3개월 연장했다. 퇴행성 경도인지장애와 알츠하이머 임상재평가는 각각 2년 연장됐다. 당초 종근당의 혈관성 경도인지장애의 재평가 임상시험은 작년 3월 종료가 예정됐는데 올해 6월로 결과보고서 제출기한이 연장됐다. 퇴행성 경도인지장애 재평가 임상의 경우 2027년 3월로 종료 시기가 연장됐다. 대웅바이오의 알츠하이머 임상시험은 2027년 10월이 종료 기한으로 지정됐다. 만약 오는 6월 종료가 예고된 혈관성 경도인지장애 임상재평가 실패로 해당 적응증이 삭제되면 보건당국의 환수액 청구가 제기될 수 있는 상황이다. 대웅바이오는 지난해 말 기준 부채 항목 중 유동부채가 1958억원으로 1년 전 1072억원보다 2배 가량 확대됐다. 기타유동부채가 107억원에서 683억원으로 576억원 증가한 영향이 크다. 대웅바이오는 지난해 말 기타유동부채 중 선수금에 557억원을 인식했다. 2024년 말 2억원에 불과했지만 1년 만에 555억원을 선수금으로 신규 반영했다. 회사 측은 “콜린알포세레이트 임상시험 중에 뇌혈관질환을 동반한 경도인지장애 환자 대상 임상시험의 제출기한이 2026년에 도래함에 따라 국민건강보험공단 합의서에 기재된 환수 비율을 적용해 해당 환수금 추정치를 유동부채로 대체했다”라고 설명했다. 당초 대웅바이오는 비유동부채 항목에 콜린제제 환수 금액을 인식했지만 지난해에는 유동부채로 대거 전환했다. 2024년 말 대웅바이오는 기타비유동부채에 장기선수금 666억원을 반영했는데 작년 말에는 478억원으로 188억원 줄었다. 한미약품, 알리코제약, 동구바이오제약, 국제약품, 동광제약, 제뉴파마, 동국제약, 환인제약 등이 콜린제제 임상실패를 대비한 환수 금액 추정치를 미리 부채 항목 등에 반영한 것으로 나타났다. 제약사들이 약가인하 소송에서 승소하거나 임상재평가에서 성공하면 부채는 다시 수익으로 전환된다. 만약 제약사의 약가인하 소송 패소와 임상재평가 실패로 정부가 환수금액을 청구하더라도 제약사들이 불복 소송을 제기하는 시나리오가 유력하다.

[데일리팜=김진구 기자] 정부의 대규모 약가제도 개편으로 인해 국내 제약바이오기업의 매출 피해 규모가 10년 후 14% 수준까지 확대될 것이란 전망이 제기됐다. 천정우 한국아이큐비아 전략컨설팅부문장은 지난 21일 서울 웨스틴조선 호텔에서 열린 ‘복산나이스-스즈켄 제휴 10주년 기념 세미나’에서 이같이 전망했다. 그는 ‘약가인하 상시화 시대, 국내 제약업계의 구조적 변화와 전략적 시사점’을 주제로 특별 강연을 진행했다. “국내제약사, 단기 6%>중기 10%>장기 14% 매출 감소 전망” 천 부문장은 이번 약가제도 개편을 “단순한 비용 절감 정책이 아니라, 한국 제약산업의 전통적 제네릭 의존 구조를 강제로 해체하는 구조적 변곡점이자 패러다임 전환의 분기점”이라고 평가했다. 국내 제약업계의 제네릭 캐시카우 모델이 사라질 것이란 전망이다. 이어 구체적으로 약가제도 개편이 국내 제약사의 매출에 미칠 영향을 시기별‧기업 규모별로 전망했다. 약가개편 이전의 국내 제약사 매출을 100으로 놓고 봤을 때, 단기(2026~2028년)적으로는 평균 6%의 매출 감소가 예상된다고 설명했다. 바이오의약품과 향후 출시될 신제품(오리지널‧제네릭 포함)의 매출은 제외한 전망이다. 또한 이번 전망에 계단식 약가 인하와 수급안정 의약품에 대한 약가 우대는 반영하지 않았다. 이어 중기(2029~2032년)에는 현재와 비교해 매출이 10% 줄어들고, 장기(2033~2036년)적으론 매출 감소폭이 14% 수준까지 확대될 것으로 예상했다. 특히 시간이 흐를수록 기등재 제네릭에서 발생하는 매출 감소가 커질 것으로 내다봤다. 천 부문장은 “국내제약사의 경우 단기‧중기적으로는 R&D 가산 우대(혁신형‧준혁신형 제약기업)로 매출 영향을 방어할 수 있을 것”이라며 “그러나 장기적으로는 R&D 가산 기간이 만료되면서 매출 하락폭이 확대될 것으로 보인다”고 전망했다. 기업 규모별로는 매출 3000억원 이상 대형제약사의 경우 매출 감소폭이 단기 7%>중기 10%>장기 12%로 각각 확대될 것으로 전망했다. 매출 1000억~3000억원 규모 중견제약사는 단기 6%>중기 11%>장기 15% 등 매출이 감소할 것으로 예상했다. 매출 1000억원 미만 소형제약사는 단기 5%>중기 11%>장기 15% 등 감소를 전망했다. 천 부문장은 “국내 대형제약사는 R&D 가산 우대 정책을 통해 기등재 제네릭 약가 인하를 다소 방어할 수 있지만, 신규 제네릭에서 감소폭이 확대될 것”이라며 “중소형 제약사는 기등재 제네릭을 중심으로 매출 하락 비중이 클 것”이라고 말했다. “비즈니스 모델 재설계 필요…제네릭 비중 따라 전략 달라야” 천 부문장은 비즈니스 모델의 재설계가 불가피하다고 강조했다. 천 본부장은 “현재 매출 구조에서 제네릭 약가가 연평균 1.5~2%p씩 내려가는 상황이 10년간 지속될 때 어느 시점에 영업이익률이 임계점을 돌파하는지 살피고, 그 전에 새로운 수익 엔진을 만들어야 한다”고 말했다. 이어 “정부가 설계한 혁신형‧준혁신형 인증 트랙을 따르는 것이 회사에 유리한 전략인지 따져볼 필요도 있다”며 “인증 요건을 맞추다가 오히려 핵심 역량을 잃게 되는 ‘인증의 덫’에 빠질 가능성도 있기 때문”이라고 강조했다. 그러면서 회사 규모별, 제네릭 비중별로 각기 다른 전략을 마련해야 한다고 조언했다. 우선 제네릭 비중이 크지 않은 제약사엔 “전 품목에 시나리오 기반 P&L 시뮬레이션을 진행하고, 특정 질환 영역에 특화하는 전략이 주효할 수 있다”며 “이때 치료 영역별 처방 충성도를 분석한 뒤, 이를 자산화해야 한다”고 조언했다. 이어 “영업 영역에선 채널별 수익성을 전면 재검토한 뒤, 직판 체계를 유지할지 공동영업 채널로 전환할지 결정해야 한다”며 “핵심 브랜드에는 처방 로열티 프로그램을 운영하고 중복 품목은 코프로모션 협약 체결을 적극 검토할 필요가 있다”고 강조했다. 또한 제네릭 비중이 큰 제약사에겐 “채산성을 재점검하고 품목을 유지할지 퇴출시킬지 식별하는 과정이 필요하다”며 “선택과 집중을 통해 영업‧마케팅 자원을 효율적으로 재배분해야 한다”고 주문했다. 그러면서 “캐시카우 품목이 있다면 제형을 개량하고, 저수익 품목은 외부 CDMO로 이관하는 것도 좋은 방법이 될 것”이라며 “구조적으로 중복 품목을 보유한 업체와 공동 영업을 전개하거나 인력을 통합하는 방안도 검토할 수 있다”고 제안했다.

[데일리팜=정흥준 기자]정부가 새롭게 도입한 ‘약가유연계약제’의 첫 주자는 8개사 12개 품목이다. 다국적 제약사와 국내사가 각각 4곳으로 어깨를 나란히 했지만, 품목 수에서는 다국적사가 7개 품목으로 과반을 점유했다. 22일 업계와 정부 당국에 따르면, 약가유연계약을 체결한 의약품들의 표시가가 6월 처음으로 인상 적용된다. ‘약가유연계약’은 표시가와 실제가를 달리 계약하는 신설 제도다. 정부가 약가제도 개편으로 혁신 신약의 접근성을 높이고 국산 신약의 해외 경쟁력을 강화하기 위해 도입했다. 건보공단은 그동안 제약사 신청을 받아 협상-계약을 진행했다. 글로벌 제약사는 4개사, 7개 품목이 약가유연계약을 체결했다. 한국아스텔라스제약의 전립선암 치료제 ▲엑스탄디정40mg, 80mg(엔잘루타마이드)와 ▲엑스탄디연질캡슐 40mg는 위험분담계약을 종료 후 약가유연계약을 체결했다. 한국애브비의 중증 건선 치료제 ▲스카이리치프리필드시린지주(리산키주맙75mg/0.83mL) ▲스카이리치프리필드펜주(150mg/mL)), 머크의 난임 치료제 ▲퍼고베리스주와 한국아스트라제네카의 유방암 치료제 ▲파슬로덱스주(풀베스트란트)도 첫 유연계약 명단에 포함됐다. 글로벌 약가 훼손을 방지하기 위해 표시가를 높이려는 다국적 제약사들이 주도적으로 계약을 체결했다. 국내 제약사는 국산 신약의 글로벌 영토 확장에 초점을 맞췄다. 특히 대웅제약이 적극적으로 약가유연계약을 활용하고 있다. 대웅제약의 위식도역류질환 치료제 펙수클루40mg(펙수프란잔염산염)와 쌍둥이약들이 약가유연계약을 동시에 체결하며 내달 이중약가가 적용된다. 나머지 위임 제네릭들은 펙수클루와 약가가 연동되기 때문에 약가유연계약이 사실상 불가피한 상황이었다. 위임 제네릭인 아이엔테라퓨틱스의 벨록스캡정40mg, 대웅바이오의 위캡정40mg, 한올바이오파마의 앱시토정40mg도 표시가를 올린다. 대웅은 중남미, 인도 등 수출 국가를 늘려가고 있는 당뇨 신약 엔블로정0.3mg(이나보글리플로진)도 수출 경쟁력을 위해 약가유연계약을 체결했다. 해외 진출 시 포시가, 자디앙 등과 같은 글로벌 제품과 경쟁하면서 수출 단가도 지켜내기 위한 선택이다. 한편, 약가유연계약 약제 목록과 별도합의 상한금액(실제가)은 내주 고시 발령 이후 요양기관 등에 안내될 예정이다. 약국 등 요양기관은 고시 상 상한금액이 아닌 실제가로 청구를 해야 한다.

단제라(DawnzeraⓇ, 성분명: donidalorsen, 개발사: Ionis Pharmaceuticals)는 프리칼리크레인(prekallikrein)을 표적으로 하는 최초의 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)로, 작년 8월 미국 FDA에서 ‘12세 이상 성인 및 소아 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE) 환자의 발작 예방’ 적응증으로 승인됐다. 유전성 혈관부종(HAE)은 SERPING1 유전자의 병원성 변이로 인해 C1 억제제(C1-INH)의 결핍(1형) 또는 기능 이상(2형)이 발생하는 희귀 유전질환이다. 이로 인해 제XII인자(Factor XII)의 조절 장애가 발생하고, 혈장 프리칼리크레인(plasma prekallikrein)이 칼리크레인(kallikrein)으로 과도하게 활성화된다. 활성화된 칼리크레인은 고분자량 키니노겐(high-molecular-weight kininogen, HMWK)을 분해해 강력한 혈관확장물질인 브라디키닌(bradykinin)의 생성을 증가시킨다. 브래디키닌에 의한 혈관 투과성 증가는 예측 불가능하고 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 부종 발작을 유발하며, 환자의 삶의 질에 심각한 영향을 미친다. 현재 HAE 관리 가이드라인에서는 혈장 유래 C1 억제제 농축액, lanadelumab, berotralstat 등을 1차 장기 예방 치료로 권고하고 있다. 그러나 여전히 상당수 환자에서 질병 부담이 지속되고 있어, 투여 빈도가 낮으면서도 질병 조절 효과가 우수한 새로운 예방 치료제에 대한 필요성이 제기되어 왔다. 도니달로르센은 삼분지 N-아세틸갈락토사민(triantennary N-acetylgalactosamine, GalNAc3) 모이어티가 결합된 ASO로, 간세포에서 생성되는 혈장 프리칼리크레인의 발현을 선택적으로 억제한다. 이를 통해 kallikrein–kinin cascade를 조절하고, 궁극적으로 브라디키닌 생성을 감소시켜 혈관 투과성 증가와 부종 발생을 억제한다. 도니달로르센의 허가 임상인 OASIS-HAE 연구에서는 총 90명의 환자가 4주마다 도니달로르센을 투여받은 군(45명), 8주마다 투여받은 군(23명), 또는 위약군(22명)에 배정되었다. 최소제곱평균(least-squares mean) 시간 보정 발작률(time-normalized attack rate)은 4주 투여군에서 0.44(95% 신뢰구간[CI], 0.27~0.73), 8주 투여군에서 1.02(95% CI, 0.65~1.59), 위약군에서 2.26(95% CI, 1.66~3.09)이었다. 1주차부터 25주차까지의 평균 발작률은 위약군 대비 4주 투여군에서 81% 감소했으며(95% CI, 65~89; P&0.001), 8주 투여군에서는 55% 감소했다(95% CI, 22~74; P=0.004). 기저치 대비 발작률의 중앙값 감소율은 각각 90%, 83%, 16%였다. 약효가 충분히 발현된 이후인 5주차부터 25주차까지의 평균 발작률은 위약군 대비 4주 투여군에서 87% 감소했으며(95% CI, 72~94; P&0.001), 8주 투여군에서는 60% 감소했다(95% CI, 25~79). 또한 4주마다 도니달로르센을 투여한 군은 혈관부종 삶의 질 설문지(Angioedema Quality-of-Life Questionnaire) 총점 변화에서 25주차 기준 최소제곱평균 개선 효과가 위약군보다 18.6점 우수했다(95% CI, 9.5~27.7; P&0.001). 해당 설문지는 0~100점 범위로 평가되며, 점수가 높을수록 삶의 질이 낮음을 의미한다. 가장 흔한 이상반응은 주사 부위 홍반, 두통, 비인두염이었으며, 전체 이상반응의 98%는 경증 또는 중등도였다. 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE)는 무엇인가? 혈관부종(Angioedema)은 혈관 투과성 증가로 인해 발생하는 질환으로, 크게 알레르기성(비만세포 또는 IgE 매개성) 혈관부종과 비알레르기성 혈관부종으로 구분된다. 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE)은 레닌–안지오텐신–알도스테론계 차단제 유발 혈관부종, 가성 알레르기성 혈관부종, 후천성 혈관부종과 함께 비알레르기성 혈관부종에 속한다. HAE는 C1 esterase inhibitor(C1-INH)를 암호화하는 SERPING1(SERine Protease INhibitor, Family G, Member 1) 유전자의 이상으로 인해 발생하는 드문 상염색체 우성 유전질환으로, 약 5만 명 중 1명꼴로 발생하는 것으로 알려져 있다. 대부분의 환자에서는 C1-INH의 양적 결핍 또는 기능 이상이 존재하며, 이로 인해 kallikrein–kinin cascade가 비정상적으로 활성화되어 반복적인 혈관부종이 발생한다. 정상 생리 상태에서 C1-INH는 factor XIIa와 plasma kallikrein을 억제해 bradykinin 생성 과정을 조절한다. 그러나 HAE 환자에서는 이러한 조절 기전이 소실되어 bradykinin이 과도하게 생성된다. Bradykinin은 혈관 내피세포의 bradykinin B2 receptor를 활성화해 혈관 확장과 혈관 투과성 증가를 유발하며, 결과적으로 피부, 위장관 및 상기도에 반복적인 부종이 발생한다. HAE는 일반적으로 세 가지 유형으로 분류된다. 1형(Type I) HAE는 C1-INH의 양적 결핍이 특징이며, 2형(Type II) HAE는 C1-INH의 양은 정상이나 기능적 활성이 감소된 형태이다. 3형(Type III) HAE는 정상적인 C1-INH 수치와 기능을 보이지만 혈관부종이 발생하는 유형이다. 임상 증상과 질병 유발 요인은 환자마다 다양하게 나타날 수 있다. 일반적으로 HAE는 급성 발작성 피부 또는 점막하 혈관부종과 복통을 동반하며, 부종은 신체 대부분 부위에서 발생할 수 있으나 얼굴과 사지에 가장 흔하다. 피부 혈관부종은 함몰되지 않으며 경계가 불분명한 양상을 보인다. 피부 병변 외에도 위장관과 호흡기가 흔하게 침범되는 내장 기관이다. 피부 병변은 가장 눈에 띄는 증상이지만, 내장 혈관부종 역시 환자에게 상당한 불편을 초래하며 질환 진단에 중요한 단서를 제공한다. 특히 후두 부종은 흔한 초기 증상은 아니지만 HAE 환자에서 발생할 수 있는 치명적인 합병증 중 하나이다. 일반적으로 발병 후 수 시간에 걸쳐 증상이 악화되며, 적절히 치료하지 않을 경우 기도 폐쇄로 인해 급격한 사망에 이를 수 있어 신속한 인지와 처치가 매우 중요하다. HAE 진단에서는 임상 증상뿐 아니라 증상 발현 연령도 중요한 고려 요소이다. 대부분의 환자는 20세 이전에 증상이 시작되지만, 어린 소아에서는 무증상인 경우가 많아 조기 진단이 어려울 수 있다. 환자의 연령 자체가 질환을 배제하거나 확진하는 절대적 기준은 아니지만, 감별 진단과 적절한 치료 전략 수립에 도움이 된다. 급성 증상의 지속 기간 역시 HAE 진단에서 중요한 요소이다. 대부분의 급성 혈관부종 발작은 2~5일 동안 지속된 뒤 특별한 치료 없이 자연적으로 호전된다. 이러한 전형적인 경과는 만성적이거나 비발작성 증상을 보이는 다른 질환과의 감별에 도움이 되며, 반복적인 발작 양상을 적절히 인지하고 진단하는 데 중요한 임상적 단서를 제공한다. C1-INH(C1 esterase inhibitor)는 무슨 단백질인가? C1-INH는 serine protease inhibitor(세린 프로테아제 억제제)로, 주로 간세포에서 합성되며 SERPING1 유전자에 의해 암호화된다. C1-INH는 HAE 발작과 관련된 여러 protease를 직접 또는 간접적으로 억제하는 핵심 조절 단백질이다. 정상 생리 상태에서 C1-INH는 C1r 및 C1s와 같은 보체계(complement pathway)의 주요 억제제로 작용하며, factor XIIa와 plasma kallikrein을 포함한 접촉 활성화계(contact activation system)의 활성도 조절한다. 또한 plasmin 및 factor XIa 등 섬유소용해계(fibrinolytic pathway)의 protease에 대해서도 상대적으로 약한 억제 작용을 나타내어, 염증 반응과 혈관 투과성 증가가 과도하게 활성화되는 것을 방지한다(Figure 1). 보체계 측면에서 C1-INH는 classical complement pathway의 초기 단계를 조절하는 데 중요한 역할을 한다. C1 complex는 C1q, C1r, C1s로 구성되며, 면역복합체가 형성되면 C1r과 C1s가 활성화되어 complement cascade가 시작된다. C1-INH는 활성화된 C1r 및 C1s에 결합해 이들의 효소 활성을 억제함으로써 complement overactivation을 방지한다. 따라서 C1-INH가 결핍되거나 기능이 저하되면 complement activation이 증가하게 되며, 임상적으로 낮은 C4 수치는 HAE 진단에 사용되는 대표적인 바이오마커로 알려져 있다. 또한 C1-INH는 표적 효소의 활성 부위를 비가역적으로 억제함으로써 kallikrein과 factor XIIa의 연쇄 활성화를 차단한다. 특히 factor XIIa와 plasma kallikrein은 접촉 활성화계의 핵심 요소로서 high-molecular-weight kininogen(HWK)을 절단해 bradykinin을 생성하는데, C1-INH는 이러한 과정을 상위 단계(upstream)에서 조절함으로써 bradykinin-mediated vascular leakage를 억제한다. HAE 환자에서는 기능성 C1-INH의 부족으로 인해 접촉 활성화계가 적절히 조절되지 못하고 지속적으로 활성화된다. 그 결과 kallikrein에 의한 HMWK의 과도한 절단이 발생하고, 과량의 free bradykinin이 생성된다. 생성된 bradykinin은 강력한 혈관활성 펩타이드(vasoactive peptide)로서, 혈관 내피세포의 bradykinin B2 receptor를 활성화하여 혈관 확장과 모세혈관 투과성 증가를 유발하며, 이로 인해 피부, 위장관 및 상기도에서 반복적인 혈관부종이 발생하게 된다. 또한 bradykinin은 내피세포 수축, 통각수용체 활성화 및 기관지 수축에도 관여하여 HAE 환자에서 나타나는 부종, 통증 및 마른기침 등의 임상 증상을 유발하는 주요 매개체로 작용한다. 위 그림에서, C1-INH는 보체(complement), 접촉 활성화(contact activation) 및 섬유소용해(fibrinolytic) 경로에 관여하는 프로테아제를 억제한다. HAE에서는 기능적 C1-INH의 결핍으로 인해 접촉 경로가 적절히 억제되지 못하고 과활성화되며, 그 결과 kallikrein에 의한 high molecular weight kininogen의 비조절적 절단이 발생한다. 이는 강력한 혈관활성 펩타이드인 bradykinin의 과도한 생성을 초래한다. 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE)의 병인은 무엇인가? HAE는 일반적으로 C1-INH의 농도와 기능적 활성에 따라 세 가지 아형(subtype)으로 분류된다. 1형(Type I) HAE는 전체 환자의 약 80~85%를 차지하는 가장 흔한 형태로, C1-INH 단백의 양적 결핍이 특징이다. 반면 2형(Type II) HAE는 약 15~20%를 차지하며, C1-INH의 혈중 농도는 정상 또는 정상에 가깝지만 기능적 활성이 감소해 단백이 정상적으로 작용하지 못하는 것이 특징이다. 정상 C1-INH를 가진 HAE(과거 type III로 분류)는 드문 형태로, 주로 여성에서 발생하며 에스트로겐 의존적 특성을 보인다. 이 환자군에서는 C1-INH의 양과 기능은 정상 범위이지만 반복적인 혈관부종 발작이 발생하며, 정확한 병태생리는 아직 충분히 규명되지 않았다. 1형 및 2형 HAE는 모두 C1-INH를 암호화하는 SERPING1 유전자의 돌연변이와 관련되어 있다. C1-INH는 세린 프로테아제 억제제(serine protease inhibitor)로서 응고계(coagulation cascade)의 factor XIa, 접촉 활성화계(contact activation system)의 factor XIIa 및 plasma kallikrein, 섬유소용해계(fibrinolytic system)의 plasmin, 그리고 보체계(complement system)의 mannose-binding lectin-associated serine protease(MASP)-1 및 MASP-2를 포함한 다양한 생물학적 경로를 조절한다. 현재까지 SERPING1 유전자에서는 150개 이상의 돌연변이가 보고되었으며, 1형과 2형 HAE는 생성되는 C1-INH의 양과 기능에 따라 구분된다. 1형 HAE에서는 잘못 접히거나(truncated) 비정상적으로 합성된 C1-INH로 인해 혈중 C1-INH 농도가 감소한다. 이 경우 생성된 단백 자체는 일부 기능을 유지할 수 있으나 전체 단백 농도가 감소해 기능적 부족 상태가 발생한다. 반면 2형 HAE에서는 기능을 상실한 C1-INH 단백이 생성되지만 단백 분비는 유지되므로, 혈중 농도는 정상 범위로 측정될 수 있다. 유전학적으로 제1형 HAE는 미스센스(missense), 넌센스(nonsense), 삽입(insertion), 결실(deletion) 돌연변이 등 다양한 형태의 변이와 연관된다. 반면 제2형 HAE는 주로 SERPING1 유전자의 exon 8에서 발생하는 미스센스 돌연변이와 관련되는 것으로 알려져 있다. HAE의 아형과 관계없이 접촉 활성화계가 정상적으로 조절되기 위해서는 기능적 C1-INH 활성이 최소 약 40% 이상 유지되어야 하는 것으로 알려져 있다. 또한 HAE는 상염색체 우성 유전양식을 따르며, 변이 유전자가 정상 대립유전자의 기능에 부정적인 영향을 미치는 우성 음성(dominant-negative) 기전을 통해 이형접합체에서도 질환이 발현되는 것으로 설명된다. 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE)에 미국 FDA에서 승인된 약제는? Human or recombinant C1 inhibitor 임상적으로 사용되는 C1-INH 치료제는 혈장 유래(plasma-derived) C1-INH와 재조합(recombinant) human C1-INH로 구분된다. 가장 전통적인 치료 접근은 결핍된 C1-INH를 직접 보충하는 방식이다. Plasma-derived C1-INH 제제인 Berinert, Cinryze 및 Haegarda는 인간 혈장에서 정제된 C1-INH를 투여함으로써 부족한 serpin 기능을 회복시킨다. 이들 약물은 factor XIIa와 plasma kallikrein을 비가역적으로 억제하여 kallikrein–kinin cascade의 과활성화를 차단하며, 결과적으로 high-molecular-weight kininogen(HMWK)으로부터 bradykinin이 생성되는 과정을 감소시킨다. Berinert는 급성 발작 치료에 사용되며 정맥 투여 후 비교적 빠르게 부종 진행을 억제한다. Cinryze는 반복 투여를 통한 장기 예방요법으로 승인되었으며, 지속적인 C1-INH 농도 유지로 발작 빈도를 감소시킨다. Haegarda는 피하주사형 C1-INH 제제로 개발되어 환자의 자가투여 편의성과 혈중 농도의 안정성을 향상시켰다. Recombinant human C1-INH 제제인 Ruconest 역시 동일한 기전을 가지며, transgenic rabbit milk에서 생산된 재조합 단백질이라는 점에서 혈장 유래 감염 위험을 줄였다는 특징이 있다. Kallikrein inhibitor Kallikrein inhibitor는 plasma kallikrein 자체를 직접 억제한다. Plasma kallikrein은 HMWK를 절단하여 bradykinin을 생성하는 중심 효소이기 때문에, 이를 차단하면 병태생리의 핵심 단계를 직접 억제할 수 있다. Ecallantide(KalbitorⓇ)는 recombinant protein 형태의 kallikrein inhibitor로, 활성 kallikrein의 catalytic site에 결합하여 효소 활성을 억제한다. 이를 통해 급성 발작 시 bradykinin 생성이 감소하며 비교적 빠른 증상 개선 효과를 나타낸다. 그러나 드물게 아나필락시스가 보고되어 의료진 감독하 투여가 권고된다. Lanadelumab(Takhzyro)는 완전 인간 단클론 항체 기반의 kallikrein inhibitor로, 활성 plasma kallikrein에 선택적으로 결합하여 장기간 효소 활성을 차단한다. 반감기가 길어 2~4주 간격의 피하주사가 가능하며, 장기 예방요법에서 발작 빈도를 현저히 감소시키는 효과를 보였다. Berotralstat(OrladeyoⓇ)는 최초의 경구용 장기 예방 HAE 치료제로 승인된 소분자 kallikrein inhibitor이다. 경구 복용 후 plasma kallikrein의 활성 부위에 경쟁적으로 결합하여 지속적인 bradykinin 생성을 억제하며, 기존 주사제 대비 복약 편의성이 크게 향상되었다. Sebetralstat(EkterlyⓇ)는 2025년 7월 미국 FDA에서 HAE의 급성 발작 치료에 승인되었다. 이 약제는 최초의 경구용 on-demand HAE 치료제로, 급성 발작 초기에 복용 시 신속하게 kallikrein 활성을 억제하여 bradykinin 생성을 감소시킨다. 이는 기존의 주사 기반 급성 치료 패러다임을 경구 자가치료 형태로 전환시킨 중요한 발전으로 평가된다. Selective bradykinin B2 receptor antagonist Icatibant(FirazyrⓇ)는 생성된 bradykinin이 혈관 내피세포의 B2 receptor에 결합하는 것을 경쟁적으로 차단한다. 이 약제는 병태생리의 가장 downstream 단계에서 작용하기 때문에 이미 생성된 bradykinin에 의한 혈관 투과성 증가를 직접 억제할 수 있다. 급성 발작 시 피하주사로 사용되며, 비교적 빠른 증상 개선 효과를 나타낸다. Factor XIIa 억제제 Garadacimab(AndembryⓇ)은 factor XIIa에 결합하는 단클론 항체로, 2025년 6월 미국 FDA에서 12세 이상 성인용 및 청소년 HAE 발작예방제로 승인되었다. 이 약제는 contact activation pathway의 초기 단계를 차단한다. Factor XIIa는 prekallikrein을 kallikrein으로 전환시키는 핵심 효소이므로, 이를 억제하면 전체 kallikrein–kinin cascade가 광범위하게 차단된다. 따라서 downstream bradykinin 생성 역시 감소하게 되며, 장기 예방요법에서 유의한 발작 감소 효과가 확인되었다. RNA 기반 치료제 Donidalorsen(DawnzeraⓇ)은 GalNAc-conjugated ASO 기반 치료제로 2025년 9월 미국 FDA에서 12세 이상 성인 및 소아 HAE 환자의 발작 예방 승인되었다. 이 약제는 간세포 내에서 prekallikrein(PKK)을 암호화하는 KLKB1 mRNA에 상보적으로 결합한다. 이후 RNase H1을 활성화하여 표적 mRNA의 분해를 유도함으로써 PKK 단백질 합성을 감소시킨다. PKK는 plasma kallikrein의 전구체이므로, 이 약제는 kallikrein 생성 자체를 upstream 단계에서 감소시킨다. 결과적으로 downstream bradykinin 생성이 장기적으로 억제되며, 이는 기존 단백질 또는 항체 기반 억제제와 차별화되는 RNA-targeted precision medicine 접근법으로 평가된다. 또한 GalNAc conjugation 기술을 통해 간세포 표면의 asialoglycoprotein receptor(ASGPR)에 선택적으로 전달되어 효율적인 hepatic uptake와 긴 작용 지속시간을 확보하였다. 도니달로르센은 어떤 약제인가? 도니달로르센은 HAE 예방 치료를 위해 개발된 삼지형(triantennary) N-아세틸갈락토사민(GalNAc3) 구조가 결합된 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO) 치료제이다. GalNAc3 결합은 prekallikrein의 주요 생산 부위인 간세포로의 선택적 흡수를 촉진하며, 비결합 ASO 대비 최대 30배 높은 효능을 가능하게 해 저용량·저빈도 투여를 가능하게 한다. 도니달로르센은 upstream 단계에서 prekallikrein 발현 자체를 억제함으로써 bradykinin-mediated inflammatory edema를 근원적으로 차단하는 RNA 기반 예방 전략을 제공한다. 도니달로르센에 대한 초기 임상 연구는 비결합형 모체 ASO인 IONIS-PKKRx를 이용해 수행되었으며, 이후 GalNAc3가 결합된 화합물인 도니달로르센(IONIS-PKK-LRx)으로 개발이 이어졌다. 안티센스 기전을 통해 prekallikrein 발현을 억제할 수 있다는 인간 대상 개념 증명(proof of concept)은 초기 1상 연구에서 확립되었다. 해당 연구에서 비결합형 ASO인 IONIS-PKKRx는 50–400mg 용량으로 피하주사(subcutaneous injection, SC) 방식으로 투여되었다. 이후 도니달로르센을 이용한 무작위배정(randomized), 이중맹검(double-blind), 위약대조(placebo-controlled), 용량 증량(dose-escalation) 방식의 1상 연구가 진행되었으며, 후속 임상을 위한 적정 용량으로 월 1회 피하주사 80mg이 결정되었다. 도니달로르센 80mg을 4주마다 1회 피하주사했을 때 HAE 발작률은 유의하게 감소했으며, 이상반응 발생률도 낮게 나타났다. 도니달로르센 투여군에서 2명 이상에게 발생한 가장 흔한 이상반응은 두통(14%)이었으나, 이는 오히려 위약군(33%)에서 더 높은 빈도로 보고되었다. 또한 응고 이상(coagulation abnormalities), 혈소판 감소, 혈색소 수치 변화, 신기능 변화 및 심전도 이상은 관찰되지 않았다. 도니달로르센 2상 시험 데이터를 활용한 사후 분석(post hoc analysis)에서는 prekallikrein 억제가 응고 활성 증가나 섬유소용해 활성 감소를 유발하지 않는다는 결과가 도출되었다. 이는 prekallikrein이 내인성 응고 경로(intrinsic coagulation pathway)의 핵심 구성 요소라는 점에서 임상적으로 중요한 의미를 가진다. 임상적으로 도니달로르센은 혈장 prekallikrein 농도를 유의하게 감소시키며, OASIS-HAE 연구에서 HAE 발작 빈도를 현저히 감소시킨 것으로 보고되었다. 특히 4주 또는 8주 간격 투여 시 지속적인 prekallikrein suppression과 함께 월간 발작률 감소 효과가 확인되었다. 도니달로르센은 어떤 약리 기전인가? 도니달로르센의 GalNAc3 구조는 간세포(hepatocyte)에 높은 수준으로 발현되는 아실로당단백 수용체(asialoglycoprotein receptor, ASGPR)에 높은 친화성을 가지며, 이를 통해 약물이 선택적으로 간에 흡수되도록 한다. 이 약제는 prekallikrein RNA의 exon 9에 존재하는 20개의 뉴클레오타이드 서열과 완전히 상보적으로 결합하여, 간세포에서 생성되는 plasma prekallikrein의 발현을 선택적으로 억제한다. 이를 통해 kallikrein–kinin cascade를 조절하고, 궁극적으로 bradykinin 생성 감소를 유도해 혈관 투과성 증가와 혈관부종 발생을 억제한다. GalNAc3가 결합된 분자는 ASGPR에 결합한 뒤 수용체 매개 세포내이입(receptor-mediated endocytosis)을 통해 세포 내로 유입된다. 이후 엔도좀(endosome)의 약산성 환경에서 ASO는 수용체로부터 분리되며, GalNAc3 구조는 glycolytic hydrolase에 의해 절단된다. 이어 ASO는 세포질(cytosol)로 방출된다. 세포질로 이동한 ASO는 prekallikrein mRNA에 상보적으로 결합하고, 형성된 prekallikrein RNA–antisense duplex 복합체는 RNase H1을 활성화하여 표적 mRNA의 분해를 유도한다. 이 과정은 간세포 내 prekallikrein 단백 합성을 감소시키며, 결과적으로 plasma kallikrein 활성 저하를 초래한다(Figure 3). Plasma kallikrein은 고분자량 키니노겐(high-molecular-weight kininogen, HMWK)을 절단하여 bradykinin을 생성하는 핵심 효소이므로, prekallikrein 발현 감소는 bradykinin 생성 억제로 이어진다. 결과적으로 혈관 투과성 증가와 혈관부종 발생이 효과적으로 억제된다. 도니달로르센(DAWNZERA)의 허가임상은 어떻게 진행되었나? DAWNZERA의 유전성 혈관부종(HAE) 발작 예방을 위한 예방요법(prophylaxis) 효과는 성인 및 12세 이상 소아 환자를 대상으로 한 24주간의 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 임상시험인 OASIS-HAE(NCT05139810)에서 평가되었다. OASIS-HAE 시험에는 1형 및 2형 HAE 환자인 성인 및 12세 이상 소아 환자 90명이 포함되었으며, 이들은 8주간의 시험 전 관찰(run-in) 기간 동안 연구자에 의해 확인된 발작을 최소 2회 이상 경험한 환자들이었다. 환자들은 DAWNZERA 80mg을 4주마다 1회 투여받는 군(n=45), DAWNZERA 80mg을 8주마다 1회 투여받는 군(n=23), 또는 이에 상응하는 위약(placebo) 투여군(n=22)으로 무작위 배정되었다. 환자들은 시험 참여 이전에 안드로겐(androgens) 및 트라넥삼산(tranexamic acid)을 제외한 다른 HAE 예방 약물을 중단해야 했으며, 모든 환자들은 돌발성(breakthrough) HAE 발작 치료를 위한 구제약(rescue medication) 사용은 허용되었다. OASIS-HAE 시험의 인구학적 특성 및 기저 특성은 Table 3에 제시되어 있다. OASIS-HAE 시험의 1차 평가변수(primary endpoint)는 0주차부터 24주차까지의 HAE 발작률(4주당 연구자에 의해 확인된 HAE 발작 횟수)이었다. Table 4에 제시된 바와 같이, DAWNZERA 80mg을 4주마다 또는 8주마다 피하 투여한 경우 위약(placebo) 대비 HAE 발작률이 통계적으로 유의하게 감소한 것으로 나타났다. 치료 기간 전반에 걸쳐 DAWNZERA 치료군에서 관찰된 HAE 발작률의 기저치 대비 평균 감소는 Figure 1에 제시되어 있다. 사전에 정의된 2차 평가변수(pre-defined secondary endpoints)는 4주차부터 24주차까지 평가되었다. 중등도 또는 중증 HAE 발작률은 DAWNZERA 80mg 4주 간격 투여군에서 0.12, DAWNZERA 80mg 8주 간격 투여군에서 0.68, 위약군에서 1.15였다. 이는 위약 대비 중등도 또는 중증 HAE 발작률이 각각 89%(95% 신뢰구간[CI]: 66, 97) 및 41%(95% CI: -26, 72) 감소한 것을 의미한다. 급성 치료(acute therapy)가 필요한 HAE 발작률은 DAWNZERA 80mg 4주 간격 투여군에서 0.15, DAWNZERA 80mg 8주 간격 투여군에서 0.59, 위약군에서 1.80이었다. 이는 위약 대비 급성 치료가 필요한 HAE 발작이 각각 92%(95% CI: 77, 97) 및 67%(95% CI: 29, 85) 감소한 것을 의미한다. 4주차부터 24주차까지 발작이 전혀 발생하지 않은(attack-free) 환자의 비율은 DAWNZERA 80mg 4주 간격 투여군에서 53%, DAWNZERA 80mg 8주 간격 투여군에서 35%, 위약군에서 9%였다. 이에 따른 발작 없음 상태의 오즈비(odds ratio)는 각각 11.79(95% CI: 2.34, 59.36) 및 3.23(95% CI: 0.46, 22.85)이었다. 기저치 대비 4주차부터 24주차까지 HAE 발작률이 ≥50%, ≥70%, ≥90% 감소한 환자 비율은 다음과 같았다. • DAWNZERA 80mg 4주 간격 투여군: 93%, 82%, 62% • DAWNZERA 80mg 8주 간격 투여군: 83%, 65%, 48% • 위약군: 27%, 18%, 9% 도니달로르센의 허가임상의 문제점은 무엇인가? OASIS-HAE는 성인 및 12세 이상 소아의 유전성 혈관부종(HAE) 환자를 대상으로 도니달로르센의 장기 예방효과를 평가하기 위해 수행된 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 임상시험이다. 본 연구는 위약 대조 설계를 통해 도니달로르센의 예방 효과를 객관적으로 평가하였으며, 24주 동안의 치료 기간 동안 HAE 발작률, 중등도 또는 중증 발작률, 급성 치료가 필요한 발작률 및 attack-free 비율과 같은 임상적으로 의미 있는 평가변수를 포함하였다. 또한 4주 및 8주 간격의 피하 투여군을 함께 평가함으로써 다양한 투여 전략에 대한 유효성을 확인하고자 하였다. 특히 최대 8주 간격 투여 가능성은 환자의 투약 부담과 치료 편의성을 개선할 수 있는 장점으로 평가된다. 그러나 본 연구는 몇 가지 제한점을 가진다. 전체 등록 환자 수가 90명으로 비교적 적었으며, 특히 8주 간격 투여군의 환자 수가 제한적이어서 일부 평가변수에서는 신뢰구간이 넓게 나타났다. 실제로 중등도 또는 중증 HAE 발작 감소 효과에 대한 8주 투여군의 신뢰구간은 음수를 포함하여 통계적 불확실성이 존재하였다. 또한 본 연구는 위약과의 비교만 수행되었으며, 현재 사용되고 있는 표준 장기 예방치료제인 C1-esterase inhibitor 제제 또는 칼리크레인 억제제와의 직접 비교는 이루어지지 않았다. 따라서 기존 치료 대비 상대적인 유효성 및 안전성을 명확히 평가하기에는 제한이 있다. 아울러 연구 기간이 24주로 비교적 짧아 장기적인 예방 효과와 안전성을 충분히 평가하기에는 한계가 있으며, 12세 미만 소아 환자에 대한 자료 또한 포함되지 않았다. 또한 환자들은 연구 참여 이전에 기존 예방치료를 중단해야 했기 때문에 실제 임상 환경과 차이가 있을 가능성이 있다. 따라서 OASIS-HAE는 도니달로르센의 HAE 장기 예방 효과를 입증한 핵심 임상시험으로 평가되지만, 장기 안전성 및 기존 표준 치료와의 비교를 포함한 추가 연구가 필요할 것으로 판단된다. 도니달로르센의 치료적 위치는? 도니달로르센은 기존 HAE 장기 예방 치료(long-term prophylaxis, LTP) 전략의 한계를 보완할 수 있는 새로운 기전의 치료제로 평가된다. 현재 HAE 장기 예방 치료에는 혈장 유래 C1-INH 제제, kallikrein 억제제인 lanadelumab, 그리고 경구용 kallikrein 억제제인 berotralstat 등이 사용되고 있다. 이러한 치료제들은 발작 빈도를 유의하게 감소시키는 효과를 보였으나, 일부 환자에서는 여전히 잔여 발작(residual attack)이 지속되고 치료 부담(treatment burden)이 남아 있다는 한계가 있다. 특히 정맥 또는 반복적인 피하 투여에 대한 부담, 약물 순응도의 문제, 그리고 완전한 질병 조절의 어려움은 새로운 예방 치료제 개발의 필요성을 제기해 왔다. 도니달로르센은 간세포에서 생성되는 plasma prekallikrein(PKK)의 mRNA를 선택적으로 억제하는 GalNAc-conjugated ASO로서, kallikrein–kinin cascade를 상위 단계에서 조절한다는 점에서 기존 치료제와 차별화된다. 특히 plasma kallikrein 자체의 활성을 직접 억제하는 기존 kallikrein 억제제와 달리, PKK의 생성 자체를 감소시켜 지속적인 bradykinin 생성 억제를 유도한다는 특징이 있다. 이러한 기전은 비교적 긴 투여 간격과 안정적인 약효 유지 가능성으로 이어질 수 있다. 실제로 OASIS-HAE 연구에서 도니달로르센은 4주 간격 투여 시 발작률을 위약 대비 81% 감소시켰으며, 약효가 안정적으로 발현된 이후에는 최대 87%까지 감소 효과를 나타냈다. 또한 8주 간격 투여에서도 유의한 예방 효과가 확인되어, 장기간 약효 지속 가능성을 시사하였다. 이는 일부 환자에서 투여 빈도를 줄이면서도 효과적인 질병 조절을 가능하게 할 수 있다는 점에서 임상적 의미가 있다. 삶의 질 측면에서도 도니달로르센은 유의한 개선 효과를 보였다. HAE는 반복적이고 예측 불가능한 발작으로 인해 환자의 사회생활, 직업 활동 및 심리적 안정에 지속적인 영향을 미치는 질환이다. OASIS-HAE 연구에서 도니달로르센 4주 투여군은 Angioedema Quality-of-Life Questionnaire 점수를 유의하게 개선시켰으며, 이는 단순한 발작 감소를 넘어 환자 중심적 치료 효과(patient-centered outcome)를 제공할 수 있음을 시사한다. 안전성 측면에서는 대부분의 이상반응이 경증 또는 중등도였으며, 주사 부위 반응과 두통, 비인두염 등이 주로 보고되었다. 중대한 안전성 이슈가 제한적이었다는 점은 장기 예방 치료제로서의 적용 가능성을 뒷받침한다. 특히 GalNAc3 기반 전달 플랫폼을 이용함으로써 간세포 선택성이 향상되고 전신 노출이 감소해, 기존 ASO 치료제에서 우려되던 일부 독성 문제를 완화할 가능성도 제시되고 있다. 종합하면, 도니달로르센은 bradykinin 매개 병태생리를 upstream 단계에서 조절하는 새로운 ASO 기반 치료제로서, 낮은 투여 빈도와 우수한 발작 억제 효과를 동시에 기대할 수 있는 차세대 HAE 예방 치료제로 자리매김할 가능성이 있다. 도니달로르센의 추후 해결 과제는 무엇인가? 도니달로르센의 임상적 유효성 입증 이후 실제 치료제로서의 지속 가능성과 상업적 경쟁력 확보 측면에서 논의될 수 있다. 첫째, 장기 안전성(long-term safety)에 대한 검증이 필요하다. 도니달로르센은 단기 임상시험에서는 우수한 예방 효과를 보였으나, 장기간 투여 시 면역반응, 간독성 및 예기치 않은 오프타깃(off-target) 효과 가능성에 대한 지속적인 관찰이 요구된다. 특히 희귀질환 치료제의 특성상 제한된 환자 수로 인해 장기 추적 데이터 확보가 필수적이다. 둘째, 기존 HAE 치료제 대비 차별화 전략이 요구된다. 현재 시장에는 C1 esterase inhibitor 제제와 plasma kallikrein 억제제가 이미 상용화되어 있으며, 예방 효과와 투약 편의성 측면에서 경쟁이 심화되고 있다. 따라서 도니달로르센은 투약 간격 연장, 자가주사 편의성 향상, 발작 감소율 개선 등을 통해 임상적 우월성을 입증해야 한다. 셋째, 실제 임상환경(real-world setting)에서의 효과 검증이 필요하다. 임상시험은 제한된 조건과 대상군에서 수행되므로, 실제 의료현장에서는 다양한 연령군, 동반질환 환자 및 중증 환자에서의 효과와 안전성을 추가적으로 평가해야 한다. 이러한 real-world evidence는 향후 치료 가이드라인 반영과 보험 급여 확대의 근거 자료로 활용될 수 있다. 넷째, 경제성 및 접근성 문제가 존재한다. RNA 치료제는 일반적으로 높은 생산 비용과 약가를 수반하기 때문에 보험 급여 적용 여부와 약가 협상이 핵심 요인으로 작용한다. 특히 희귀질환 치료제 시장에서는 환자 접근성(accessibility) 확보가 치료 확산에 직접적인 영향을 미친다. 마지막으로, 제조 공정 및 공급망 안정화 역시 중요한 과제로 제시된다. ASO 기반 치료제는 생산 공정이 복잡하고 품질 관리 기준이 엄격하기 때문에, 상업화 이후 안정적인 대량 생산 체계 구축과 원가 절감 전략이 필요하다. 이는 장기적인 시장 경쟁력 유지와 글로벌 공급 확대를 위해 필수적인 요소로 평가된다. 참고문헌 1. Marc Riedl “Recombinant human C1 esterase inhibitor in the management of hereditary angioedema” Clin Drug Investig 2015; 35:407–417) 2. Ameratunga R et al “New Therapies for Type 1 and Type 2 Hereditary Angioedema” NEJM 2024;391:79–81. 3. Marc A. Riedl et al. “Clinical Progress in Hepatic Targeting for NovelProphylactic Therapies in Hereditary Angioedema” J Allergy Clin Immunol Pract. 2024;12(4):911-8). 4. Evan S. Sinnathamby et al. “Hereditary Angioedema: Diagnosis, ClinicalImplications, and Pathophysiology” Adv Ther (2023) 40:814–827. 5. Marc A. Riedl et al “Patient- Reported Outcomes in the Phase III OASIS- HAE Study of Donidalorsen for Hereditary Angioedema” Allergy, 2025; 80:2361–2368. 6. Marc A. Riedl “Donidalorsen Treatment of Hereditary Angioedemain Patients Previously on Long-Term Prophylaxis” J Allergy Clin Immunol Pract. 2025;13(9):2381-2389.e3. 7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등).

[데일리팜=이탁순 기자] SK케미칼이 국내 공급 중인 서방형 뇌전증 치료제 '큐덱시서방캡슐(성분명 토피라메이트)' 시장을 둘러싼 국내 제약사들의 후발의약품 도전이 한층 격렬해지고 있다. 기존의 특허 장벽을 깨기 위해 '제형 변경' 카드를 꺼내 든 후발 주자들이 최근 고용량 제품 라인업까지 확장을 시도하면서, 오리지널 의약품 중심의 시장 판도 변화 여부에 업계의 관심이 쏠린다. 21일 식품의약품안전처에 따르면, 최근 식약처에 토피라메이트 성분의 서방정 100mg 제품 2개 품목에 대한 허가 신청이 접수됐다. 이는 SK케미칼 '큐덱시'의 고용량 처방 시장을 본격적으로 공략하기 위한 후발 제약사들의 움직임으로 풀이된다. 오리지널 의약품인 큐덱시는 '서방성 토피라메이트 캡슐'에 대한 독점적 특허권을 가지고 있으며, 이 특허는 오는 2034년 1월 6일 만료될 예정이다. 아직 특허 만료까지 8년 가까이 남아있는 상태다. 이에 국내 후발 제약사들은 오리지널의 '캡슐' 제형 대신 '정제'로 제형을 바꾸는 우회 전략을 선택했다. 특허 침해를 피하면서도 시장에 조기 진입하기 위한 복안이다. 이 같은 전략을 바탕으로 지난 2024년 9월 인트로바이오파마가 '토피메드서방정50mg'으로 첫 후발의약품 물꼬를 텄으며, 이후 씨엠지제약, 휴온스, 종근당 등 제약사들이 잇따라 관련 품목 허가를 획득하며 시장에 가세했다. 그동안 후발의약품 진영의 가장 큰 약점은 '라인업 부재'였다. 오리지널 큐덱시는 25mg, 50mg, 100mg, 200mg 등 총 4가지 함량을 보유해 환자 증상에 따른 미세한 용량 조절이 가능했다. 반면 후발의약품들은 25mg과 50mg 등 저용량 제품만 확보하고 있어 의료진의 처방 확대에 한계가 있었다. 그러나 이달 들어 식약처에 100mg 정제 2개 품목의 허가 신청이 공식 접수되면서 분위기가 반전됐다. 해당 고용량 제품들이 최종 허가를 받게 되면 후발 제약사들은 오리지널과 대등한 수준의 포트폴리오를 갖추게 된다. 약물의 효능·효과 역시 뇌전증 단독 및 부가요법 등 오리지널과 완전히 동일해, 종합병원 등 대형 의료기관에서의 처방 스위칭(약물 교체)이 한층 수월해질 전망이다. 토피라메이트 서방제제는 기존 1일 2회 투여해야 했던 약물을 1일 1회 복용으로 줄여 환자의 복약 순응도를 획기적으로 높인 것이 특징이다. 의약품조사기관 유비스트(UBIST) 기준 2025년 큐덱시의 연간 원외처방액은 40억원 규모로 집계됐다. 제약업계 관계자는 "전체 뇌전증 시장에서 아주 큰 규모는 아니지만, 1일 1회 서방제제의 편의성 덕분에 꾸준한 수요가 있는 시장"이라며 "후발주자들이 고용량 라인업까지 장착할 경우, 오리지널이 독점하던 시장을 나눠 갖기 위한 마케팅 경쟁이 본격화될 것"이라고 내다봤다.

[데일리팜=강혜경 기자] '오픈기념 특별기획'이라는 명목으로 일반약 할인 공세에 나섰던 A약국이 보건소로부터 시정 조치를 받은 것으로 확인됐다. 이 약국은 '전 품목 착한가격'을 내세우며 공격적인 마케팅에 나섰던 서울 남대문 소재 B약국을 벤치마킹해 체인 형태로 개설된 곳이다. A약국은 지난달 본격적인 오픈을 앞두고 수험생과 학부모 등을 타깃으로 할인 이벤트를 진행해 논란이 됐다. 약국 소재가 서울 강남구 대치동 유명 아파트 상가 내 위치한 만큼 이들을 공략하기 위한 이벤트를 기획했던 것. 실제 구성 역시 ▲청소년 여드름 SOS케어 ▲수험생 피로회복 에너지케어 ▲학부모 필수건강 세트 ▲수험생 프리미엄 컨디션케어 등으로 학령기 학생들과 학부모들에 초점이 맞춰져 있었다. 약국은 '클리어틴+세비타비_스카덤클리어겔'로 구성된 '청소년 여드름 SOS케어'를 정상가 2만1000원에서 특별행사가인 1만9000원에 판매한다고 홍보했다. '투엑스비트리플120정+포텐시에이터40바이알'로 구성된 '수험생 피로회복 에너지케어'는 9만8000원에서 9만5000원으로, '임팩타민원스120정+유한알티지식물성오메가3 120캡슐'로 구성된 '학부모 필수건강 세트'를 10만2000원에서 9만5000원에 판매한다고도 안내했다. 하지만 정상가와 특별행사가 등을 각각 나눠 표시하는 행위가 약사법상 금지하고 있는 '소비자·환자 등을 유치하기 위한 호객행위' 및 '의약품 시장질서를 어지럽히는 행위'에 해당할 수 있다는 지적이 제기됐다. 실제 인근 약사들도 환자 유인행위와 의약품 시장 질서 교란 등에 대해 보건소 등에 민원을 제기했고, 보건소로부터 시정에 대한 회신이 이뤄진 것으로 파악됐다. 강남구보건소 측은 민원회신에서 "약국 내외에 비치된 홍보물이 약사법 제47조 및 같은 법 시행규칙 제44조 위반 소지가 있어 즉시 시정했다"며 "또한 약국개설자에게 향후 유사한 사례가 발생하지 않도록 엄중히 행정지도 했다"고 답변했다. 다만 지역에서는 A약국의 저가판매를 놓고 여전히 우려가 나오고 있다. 약국이 판매가격을 낮게 설정한 부분 보다도 그간 약국들이 쌓아온 신뢰와 이미지 등을 훼손하고, 오로지 가격 경쟁으로만 시장 흐름을 몰고갈 수 있다는 이유에서다. 데일리팜맵을 확인해 본 결과 대치역 반경 1km 이내 약국 수는 68곳으로, 적어도 수십 곳 이상이 가격적인 컴플레인 내지 스트레스를 받을 수밖에 없다는 해석이다. 업계 관계자는 "B약국 체인 형태로 운영되는 A약국은 기존 탄탄한 고객군을 확보하고 있는 B약국을 모태로 운영되는 곳으로 '동일한 약국', '동일한 가격' 등을 내걸고 있다"면서 "약국의 유인행위에 대해서는 제동이 걸렸지만 여전히 갈등의 씨앗이 남아있는 상태"라고 말했다.

[데일리팜=이정환 기자] 지역필수의료 특별회계를 '자율계정'과 '지원계정'으로 구분·손질해 재정 운용 투명성과 효율성을 높이는 입법이 추진된다. 뭉칫돈으로 묶인 예산을 국가 주도 사업과 지자체 맞춤형 사업으로 쪼개고, 지자체 사업 성과에 따라 예산을 차등 배분할 수 있게 하기 위해서다. 21일 김윤 더불어민주당 의원은 이같은 내용의 '필수의료 강화 지원 및 지역 간 의료격차 해소 특별법' 일부개정안을 대표발의했다. 내년(2027년) 시행을 앞둔 필수의료 강화 지원·의료격차 해소 특별법은 지역 필수의료 강화에 필요한 자금을 집중적이고 안정적으로 확보·공급하기 위해 '지역필수의료 특별회계'를 설치하도록 규정하고 있다. 그러나 현재 설계된 특별회계의 세입·세출 구조는 국가 차원의 지원 사업과 지자체 차원의 지역별 맞춤형 사업 간의 뚜렷한 구분 없이 통합 운용되도록 묶여 있다. 이로 인해 의료 현장과 정책 전문가들 사이에서는 재원 운용의 목적과 기능이 혼재될 것이라는 우려가 지속적으로 제기돼 왔다. 국가 예산과 지자체 예산이 섞이면서 지역별로 천차만별인 의료 인프라 여건이나 현장의 긴급한 수요를 신속하게 반영하는 데 구조적 한계가 뚜렷하다는 지적이다. 이번 개정안은 이러한 맹점을 타파하기 위해 특별회계 내에 명확한 '칸막이'를 쳤다. 특별회계를 지자체가 지역 의료 여건에 맞춰 자율적으로 사업을 추진하는 ‘자율계정’과, 국가 차원의 필수의료 기반 시설 및 인력 확충을 전담하는 ‘지원계정’으로 이원화했다. 각각의 세입·세출 구조를 명확히 규정해 재정 운용의 목적성과 투명성을 대폭 끌어올리겠다는 구상이다. 특히 눈에 띄는 대목은 지자체의 기획 및 집행 책임을 강제하는 깐깐한 평가 시스템의 도입이다. 신설되는 자율계정은 정부가 각 시·도의 사업계획을 사전에 면밀히 검토해 세출예산 규모를 정하게 된다. 더 나아가 지자체가 집행한 시·도 필수의료 사업의 성과를 철저히 평가하고, 그 결과를 다음 연도 예산 배분에 직접 반영한다. 성과를 내지 못하거나 방만하게 예산을 운용하는 지자체는 필수의료 예산 확보가 어려워진다. 전국 어디에서나 양질의 필수의료 서비스를 누릴 수 있는 '지역완결적 의료체계'를 구축하는 게 김윤 의원 입법 목표다. 개정안이 원안대로 국회를 통과하면, 내년 특별법 시행을 앞두고 예산을 확보하기 위한 지자체 필수의료 성과 경쟁에 영향을 미칠 전망이다. 한편 김윤 의원안은 부칙에서 해당 법안 시행일을 2027년 1월 1일로 못 박았다.

[데일리팜=황병우 기자] 알피바이오가 매출원가율을 80% 후반대로 낮추며 수익성 개선세를 이어갔다. 지난해 연간 기준 흑자전환에 성공한 데 이어 올해 1분기에도 영업이익과 순이익이 큰 폭으로 증가하며 흑자 기조를 이어가는 모습이다. 연질캡슐 제조 경쟁력을 기반으로 기존 사업의 수익성이 회복되는 가운데 제품 단가 협의와 원가 관리가 맞물린 결과로 분석된다. 금융감독원 전자공시시스템에 따르면 알피바이오의 2026년 1분기 매출은 351억원으로 전년동기 339억원 대비 3.3% 증가했다. 같은 기간 영업이익은 18억원에서 24억원으로 34.3% 늘었고, 순이익은 16억원에서 26억원으로 54.3% 확대됐다. 외형 증가율보다 이익 증가율이 훨씬 컸다는 점이 눈에 띈다. 이러한 수익성 개선 흐름은 2025년부터 본격화됐다. 2024년 당시 알피바이오는 매출 1240억원을 기록했지만, 높은 매출원가율과 비용 부담으로 약 7억원의 영업손실과 약 9억원의 당기순손실을 냈다. 그러나 지난해 매출은 1362억원으로 늘었고, 영업이익 51억원, 당기순이익 47억원을 기록하며 연간 기준 흑자전환에 성공했다. 올해 1분기에는 2025년 연간 영업이익의 절반에 가까운 이익을 벌어들이며 흑자 기조가 일시적 반등에 그치지 않았음을 보여줬다. 실적 반등의 핵심은 매출원가율 개선이다. 2024년 알피바이오의 매출원가는 1168억원으로 매출액 1240억원 대비 원가율이 94.2%에 달했다. 2025년에는 원가율이 89.8%로 낮아졌고, 2026년 1분기에는 87.5%까지 추가로 개선됐다. 원가율 개선과 더불어 판매비와 관리비(이하 판관비)의 효율적인 운영 역시 영업이익률 상승에 기여했다. 올해 1분기 판관비는 19억원으로 오히려 전년 동기(20억원) 대비 약 4.1% 감소했다. 세부 항목으로 보면 기타비용 축소 폭이 가장 컸고, 복리후생비와 퇴직급여도 줄었다. 이번 개선에서 눈에 띄는 부분은 품목 믹스 변화다. 2025년 1분기 공시 기준 알피바이오의 매출은 건강기능식품 194억원, 의약품 145억원 구조였다. 반면 2026년 1분기 공시 기준으로는 건강기능식품 185억원, 일반의약품 166억원으로 나타났다. 공시상 품목 구분에는 차이가 있지만, 의약품·OTC 관련 매출 비중이 커진 점은 확인된다. 알피바이오는 OEM·ODM 방식의 위탁생산 사업 구조상 고객사와 원재료 규격과 공급처를 협의하고, 가격 변동 영향도 계약 조건과 제품 단가 협의를 통해 일정 부분 반영된다고 설명하고 있다. 단순히 원재료 부담이 낮아진 효과라기보다 제품 믹스, 단가 협의, 원가 관리가 함께 작동한 결과로 해석된다. 특히 회사가 올해 영업이익 120억원을 목표로 제시한 상황에서 1분기 수익성 개선 흐름은 긍정적인 출발로 해석된다. 알피바이오는 지난 1월 김현선 전 노브랜드 CFO를 총괄 사장으로 영입하며 외형성장과 내실 있는 수익구조를 제시했다. 여기에 이세찬 전 JW홀딩스 전무를 신임 감사로 선임하며 하반기 예정된 의약품 젤리(부스트 젤리) 등 신규 제형 상업화의 성공 가능성을 높이는 데 집중하고 있다. 알피바이오는 "특히 올해 하반기 출시 예정인 '의약품 젤리(부스트 젤리)'를 포함한 신규 제형들이 국내 시장에 안착할 수 있도록 제조 및 유통 준법 체계를 고도화할 방침"이라며 "이 감사는 과거 제약업계 대형 이슈들을 진두지휘하며 리스크를 최소화했던 경험을 살려, 알피바이오의 대외 신인도를 높이는 데 집중할 계획"이라고 밝혔다.

[데일리팜=강신국 기자] 정부와 정치권이 불법 사무장병원 적발을 명분으로 국민건강보험공단에 특별사법경찰(특사경) 권한을 부여하려는 움직임을 보이자, 의료계가 강하게 반발하고 나섰다. 불법 사무장병원 근절이라는 목적에는 동의하지만, 특사경 제도가 도입될 경우 의료 현장이 지나치게 위축되고 인권침해 등 부작용이 심각할 것이라는 주장이다. 대한의사협회(이하 의협) 의료정책연구원은 지난 20일 ‘특별사법경찰제도’를 주제로 의료정책포럼을 개최하고 건보공단 특사경 제도 도입의 문제점을 집중 점검했다. 이날 포럼에 참석한 법조계 전문가들은 행정조사권과 수사권이 결합할 경우 의료현장이 사실상 ‘상시 수사 체계’에 놓이게 될 것이라며 깊은 우려를 표명했다. 특히 사무장병원 적발을 내세워 압수수색, 긴급체포, 디지털 포렌식 등 강력한 강제수사 권한이 무분별하게 활용된다면, 안 그래도 위기인 필수의료 분야가 더욱 위축될 수밖에 없으며 현장 의료인들에 대한 인권침해 문제까지 유발할 수 있다는 지적이 잇따랐다. 의협은 의료계 내부의 불법행위나 비윤리적 행위에 면죄부를 주기 위한 것이 아님을 명확히 했다. 불법 사무장병원이나 면허 대여 등은 의료계 역시 반드시 근절돼야 한다는 입장이다. 다만 의협은 "위법 행위는 기존의 사법 수사체계와 행정감독의 실효성을 강화하는 방향으로 해결해야 한다”며 “의료 전반을 형사 사법체계 중심으로 압박하고 통제하려는 방식으로 접근해서는 부작용만 키울 것”이라고 비판했다. 의협은 건보공단에 특사경 권한을 부여하는 대신, 실질적인 대안으로 ‘의료계 자율 규제 시스템 구축’을 제안했다. 지역 내에서 사무장병원의 의심 정황을 가장 먼저 인지할 수 있는 주체는 다름 아닌 같은 지역의 의사들이라는 점에 주목한 것이다. 의협은 불법 사무장병원을 선제적으로 차단하기 위해 의료기관 개설 시 지역 의사단체에 신고를 의무화하는 방안을 개선책으로 내놓았다. 의료계가 스스로 불법을 적발하고 자율적으로 규제할 수 있도록 법적·제도적 기반을 마련해 달라는 취지다. 의협 관계자는 “의료계 스스로가 사무장병원 근절에 앞장설 수 있도록 자율 자정 시스템을 만드는 것이 특사경 도입보다 훨씬 실효성이 높을 것”이라며 “이러한 개선안이 반영될 수 있도록 국회와 정부에 지속적으로 강력히 촉구하겠다”고 밝혔다.