단제라(DawnzeraⓇ, 성분명: donidalorsen, 개발사: Ionis Pharmaceuticals)는 프리칼리크레인(prekallikrein)을 표적으로 하는 최초의 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)로, 작년 8월 미국 FDA에서 ‘12세 이상 성인 및 소아 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE) 환자의 발작 예방’ 적응증으로 승인됐다. 유전성 혈관부종(HAE)은 SERPING1 유전자의 병원성 변이로 인해 C1 억제제(C1-INH)의 결핍(1형) 또는 기능 이상(2형)이 발생하는 희귀 유전질환이다. 이로 인해 제XII인자(Factor XII)의 조절 장애가 발생하고, 혈장 프리칼리크레인(plasma prekallikrein)이 칼리크레인(kallikrein)으로 과도하게 활성화된다. 활성화된 칼리크레인은 고분자량 키니노겐(high-molecular-weight kininogen, HMWK)을 분해해 강력한 혈관확장물질인 브라디키닌(bradykinin)의 생성을 증가시킨다. 브래디키닌에 의한 혈관 투과성 증가는 예측 불가능하고 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 부종 발작을 유발하며, 환자의 삶의 질에 심각한 영향을 미친다. 현재 HAE 관리 가이드라인에서는 혈장 유래 C1 억제제 농축액, lanadelumab, berotralstat 등을 1차 장기 예방 치료로 권고하고 있다. 그러나 여전히 상당수 환자에서 질병 부담이 지속되고 있어, 투여 빈도가 낮으면서도 질병 조절 효과가 우수한 새로운 예방 치료제에 대한 필요성이 제기되어 왔다. 도니달로르센은 삼분지 N-아세틸갈락토사민(triantennary N-acetylgalactosamine, GalNAc3) 모이어티가 결합된 ASO로, 간세포에서 생성되는 혈장 프리칼리크레인의 발현을 선택적으로 억제한다. 이를 통해 kallikrein–kinin cascade를 조절하고, 궁극적으로 브라디키닌 생성을 감소시켜 혈관 투과성 증가와 부종 발생을 억제한다. 도니달로르센의 허가 임상인 OASIS-HAE 연구에서는 총 90명의 환자가 4주마다 도니달로르센을 투여받은 군(45명), 8주마다 투여받은 군(23명), 또는 위약군(22명)에 배정되었다. 최소제곱평균(least-squares mean) 시간 보정 발작률(time-normalized attack rate)은 4주 투여군에서 0.44(95% 신뢰구간[CI], 0.27~0.73), 8주 투여군에서 1.02(95% CI, 0.65~1.59), 위약군에서 2.26(95% CI, 1.66~3.09)이었다. 1주차부터 25주차까지의 평균 발작률은 위약군 대비 4주 투여군에서 81% 감소했으며(95% CI, 65~89; P&0.001), 8주 투여군에서는 55% 감소했다(95% CI, 22~74; P=0.004). 기저치 대비 발작률의 중앙값 감소율은 각각 90%, 83%, 16%였다. 약효가 충분히 발현된 이후인 5주차부터 25주차까지의 평균 발작률은 위약군 대비 4주 투여군에서 87% 감소했으며(95% CI, 72~94; P&0.001), 8주 투여군에서는 60% 감소했다(95% CI, 25~79). 또한 4주마다 도니달로르센을 투여한 군은 혈관부종 삶의 질 설문지(Angioedema Quality-of-Life Questionnaire) 총점 변화에서 25주차 기준 최소제곱평균 개선 효과가 위약군보다 18.6점 우수했다(95% CI, 9.5~27.7; P&0.001). 해당 설문지는 0~100점 범위로 평가되며, 점수가 높을수록 삶의 질이 낮음을 의미한다. 가장 흔한 이상반응은 주사 부위 홍반, 두통, 비인두염이었으며, 전체 이상반응의 98%는 경증 또는 중등도였다. 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE)는 무엇인가? 혈관부종(Angioedema)은 혈관 투과성 증가로 인해 발생하는 질환으로, 크게 알레르기성(비만세포 또는 IgE 매개성) 혈관부종과 비알레르기성 혈관부종으로 구분된다. 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE)은 레닌–안지오텐신–알도스테론계 차단제 유발 혈관부종, 가성 알레르기성 혈관부종, 후천성 혈관부종과 함께 비알레르기성 혈관부종에 속한다. HAE는 C1 esterase inhibitor(C1-INH)를 암호화하는 SERPING1(SERine Protease INhibitor, Family G, Member 1) 유전자의 이상으로 인해 발생하는 드문 상염색체 우성 유전질환으로, 약 5만 명 중 1명꼴로 발생하는 것으로 알려져 있다. 대부분의 환자에서는 C1-INH의 양적 결핍 또는 기능 이상이 존재하며, 이로 인해 kallikrein–kinin cascade가 비정상적으로 활성화되어 반복적인 혈관부종이 발생한다. 정상 생리 상태에서 C1-INH는 factor XIIa와 plasma kallikrein을 억제해 bradykinin 생성 과정을 조절한다. 그러나 HAE 환자에서는 이러한 조절 기전이 소실되어 bradykinin이 과도하게 생성된다. Bradykinin은 혈관 내피세포의 bradykinin B2 receptor를 활성화해 혈관 확장과 혈관 투과성 증가를 유발하며, 결과적으로 피부, 위장관 및 상기도에 반복적인 부종이 발생한다. HAE는 일반적으로 세 가지 유형으로 분류된다. 1형(Type I) HAE는 C1-INH의 양적 결핍이 특징이며, 2형(Type II) HAE는 C1-INH의 양은 정상이나 기능적 활성이 감소된 형태이다. 3형(Type III) HAE는 정상적인 C1-INH 수치와 기능을 보이지만 혈관부종이 발생하는 유형이다. 임상 증상과 질병 유발 요인은 환자마다 다양하게 나타날 수 있다. 일반적으로 HAE는 급성 발작성 피부 또는 점막하 혈관부종과 복통을 동반하며, 부종은 신체 대부분 부위에서 발생할 수 있으나 얼굴과 사지에 가장 흔하다. 피부 혈관부종은 함몰되지 않으며 경계가 불분명한 양상을 보인다. 피부 병변 외에도 위장관과 호흡기가 흔하게 침범되는 내장 기관이다. 피부 병변은 가장 눈에 띄는 증상이지만, 내장 혈관부종 역시 환자에게 상당한 불편을 초래하며 질환 진단에 중요한 단서를 제공한다. 특히 후두 부종은 흔한 초기 증상은 아니지만 HAE 환자에서 발생할 수 있는 치명적인 합병증 중 하나이다. 일반적으로 발병 후 수 시간에 걸쳐 증상이 악화되며, 적절히 치료하지 않을 경우 기도 폐쇄로 인해 급격한 사망에 이를 수 있어 신속한 인지와 처치가 매우 중요하다. HAE 진단에서는 임상 증상뿐 아니라 증상 발현 연령도 중요한 고려 요소이다. 대부분의 환자는 20세 이전에 증상이 시작되지만, 어린 소아에서는 무증상인 경우가 많아 조기 진단이 어려울 수 있다. 환자의 연령 자체가 질환을 배제하거나 확진하는 절대적 기준은 아니지만, 감별 진단과 적절한 치료 전략 수립에 도움이 된다. 급성 증상의 지속 기간 역시 HAE 진단에서 중요한 요소이다. 대부분의 급성 혈관부종 발작은 2~5일 동안 지속된 뒤 특별한 치료 없이 자연적으로 호전된다. 이러한 전형적인 경과는 만성적이거나 비발작성 증상을 보이는 다른 질환과의 감별에 도움이 되며, 반복적인 발작 양상을 적절히 인지하고 진단하는 데 중요한 임상적 단서를 제공한다. C1-INH(C1 esterase inhibitor)는 무슨 단백질인가? C1-INH는 serine protease inhibitor(세린 프로테아제 억제제)로, 주로 간세포에서 합성되며 SERPING1 유전자에 의해 암호화된다. C1-INH는 HAE 발작과 관련된 여러 protease를 직접 또는 간접적으로 억제하는 핵심 조절 단백질이다. 정상 생리 상태에서 C1-INH는 C1r 및 C1s와 같은 보체계(complement pathway)의 주요 억제제로 작용하며, factor XIIa와 plasma kallikrein을 포함한 접촉 활성화계(contact activation system)의 활성도 조절한다. 또한 plasmin 및 factor XIa 등 섬유소용해계(fibrinolytic pathway)의 protease에 대해서도 상대적으로 약한 억제 작용을 나타내어, 염증 반응과 혈관 투과성 증가가 과도하게 활성화되는 것을 방지한다(Figure 1). 보체계 측면에서 C1-INH는 classical complement pathway의 초기 단계를 조절하는 데 중요한 역할을 한다. C1 complex는 C1q, C1r, C1s로 구성되며, 면역복합체가 형성되면 C1r과 C1s가 활성화되어 complement cascade가 시작된다. C1-INH는 활성화된 C1r 및 C1s에 결합해 이들의 효소 활성을 억제함으로써 complement overactivation을 방지한다. 따라서 C1-INH가 결핍되거나 기능이 저하되면 complement activation이 증가하게 되며, 임상적으로 낮은 C4 수치는 HAE 진단에 사용되는 대표적인 바이오마커로 알려져 있다. 또한 C1-INH는 표적 효소의 활성 부위를 비가역적으로 억제함으로써 kallikrein과 factor XIIa의 연쇄 활성화를 차단한다. 특히 factor XIIa와 plasma kallikrein은 접촉 활성화계의 핵심 요소로서 high-molecular-weight kininogen(HWK)을 절단해 bradykinin을 생성하는데, C1-INH는 이러한 과정을 상위 단계(upstream)에서 조절함으로써 bradykinin-mediated vascular leakage를 억제한다. HAE 환자에서는 기능성 C1-INH의 부족으로 인해 접촉 활성화계가 적절히 조절되지 못하고 지속적으로 활성화된다. 그 결과 kallikrein에 의한 HMWK의 과도한 절단이 발생하고, 과량의 free bradykinin이 생성된다. 생성된 bradykinin은 강력한 혈관활성 펩타이드(vasoactive peptide)로서, 혈관 내피세포의 bradykinin B2 receptor를 활성화하여 혈관 확장과 모세혈관 투과성 증가를 유발하며, 이로 인해 피부, 위장관 및 상기도에서 반복적인 혈관부종이 발생하게 된다. 또한 bradykinin은 내피세포 수축, 통각수용체 활성화 및 기관지 수축에도 관여하여 HAE 환자에서 나타나는 부종, 통증 및 마른기침 등의 임상 증상을 유발하는 주요 매개체로 작용한다. 위 그림에서, C1-INH는 보체(complement), 접촉 활성화(contact activation) 및 섬유소용해(fibrinolytic) 경로에 관여하는 프로테아제를 억제한다. HAE에서는 기능적 C1-INH의 결핍으로 인해 접촉 경로가 적절히 억제되지 못하고 과활성화되며, 그 결과 kallikrein에 의한 high molecular weight kininogen의 비조절적 절단이 발생한다. 이는 강력한 혈관활성 펩타이드인 bradykinin의 과도한 생성을 초래한다. 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE)의 병인은 무엇인가? HAE는 일반적으로 C1-INH의 농도와 기능적 활성에 따라 세 가지 아형(subtype)으로 분류된다. 1형(Type I) HAE는 전체 환자의 약 80~85%를 차지하는 가장 흔한 형태로, C1-INH 단백의 양적 결핍이 특징이다. 반면 2형(Type II) HAE는 약 15~20%를 차지하며, C1-INH의 혈중 농도는 정상 또는 정상에 가깝지만 기능적 활성이 감소해 단백이 정상적으로 작용하지 못하는 것이 특징이다. 정상 C1-INH를 가진 HAE(과거 type III로 분류)는 드문 형태로, 주로 여성에서 발생하며 에스트로겐 의존적 특성을 보인다. 이 환자군에서는 C1-INH의 양과 기능은 정상 범위이지만 반복적인 혈관부종 발작이 발생하며, 정확한 병태생리는 아직 충분히 규명되지 않았다. 1형 및 2형 HAE는 모두 C1-INH를 암호화하는 SERPING1 유전자의 돌연변이와 관련되어 있다. C1-INH는 세린 프로테아제 억제제(serine protease inhibitor)로서 응고계(coagulation cascade)의 factor XIa, 접촉 활성화계(contact activation system)의 factor XIIa 및 plasma kallikrein, 섬유소용해계(fibrinolytic system)의 plasmin, 그리고 보체계(complement system)의 mannose-binding lectin-associated serine protease(MASP)-1 및 MASP-2를 포함한 다양한 생물학적 경로를 조절한다. 현재까지 SERPING1 유전자에서는 150개 이상의 돌연변이가 보고되었으며, 1형과 2형 HAE는 생성되는 C1-INH의 양과 기능에 따라 구분된다. 1형 HAE에서는 잘못 접히거나(truncated) 비정상적으로 합성된 C1-INH로 인해 혈중 C1-INH 농도가 감소한다. 이 경우 생성된 단백 자체는 일부 기능을 유지할 수 있으나 전체 단백 농도가 감소해 기능적 부족 상태가 발생한다. 반면 2형 HAE에서는 기능을 상실한 C1-INH 단백이 생성되지만 단백 분비는 유지되므로, 혈중 농도는 정상 범위로 측정될 수 있다. 유전학적으로 제1형 HAE는 미스센스(missense), 넌센스(nonsense), 삽입(insertion), 결실(deletion) 돌연변이 등 다양한 형태의 변이와 연관된다. 반면 제2형 HAE는 주로 SERPING1 유전자의 exon 8에서 발생하는 미스센스 돌연변이와 관련되는 것으로 알려져 있다. HAE의 아형과 관계없이 접촉 활성화계가 정상적으로 조절되기 위해서는 기능적 C1-INH 활성이 최소 약 40% 이상 유지되어야 하는 것으로 알려져 있다. 또한 HAE는 상염색체 우성 유전양식을 따르며, 변이 유전자가 정상 대립유전자의 기능에 부정적인 영향을 미치는 우성 음성(dominant-negative) 기전을 통해 이형접합체에서도 질환이 발현되는 것으로 설명된다. 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE)에 미국 FDA에서 승인된 약제는? Human or recombinant C1 inhibitor 임상적으로 사용되는 C1-INH 치료제는 혈장 유래(plasma-derived) C1-INH와 재조합(recombinant) human C1-INH로 구분된다. 가장 전통적인 치료 접근은 결핍된 C1-INH를 직접 보충하는 방식이다. Plasma-derived C1-INH 제제인 Berinert, Cinryze 및 Haegarda는 인간 혈장에서 정제된 C1-INH를 투여함으로써 부족한 serpin 기능을 회복시킨다. 이들 약물은 factor XIIa와 plasma kallikrein을 비가역적으로 억제하여 kallikrein–kinin cascade의 과활성화를 차단하며, 결과적으로 high-molecular-weight kininogen(HMWK)으로부터 bradykinin이 생성되는 과정을 감소시킨다. Berinert는 급성 발작 치료에 사용되며 정맥 투여 후 비교적 빠르게 부종 진행을 억제한다. Cinryze는 반복 투여를 통한 장기 예방요법으로 승인되었으며, 지속적인 C1-INH 농도 유지로 발작 빈도를 감소시킨다. Haegarda는 피하주사형 C1-INH 제제로 개발되어 환자의 자가투여 편의성과 혈중 농도의 안정성을 향상시켰다. Recombinant human C1-INH 제제인 Ruconest 역시 동일한 기전을 가지며, transgenic rabbit milk에서 생산된 재조합 단백질이라는 점에서 혈장 유래 감염 위험을 줄였다는 특징이 있다. Kallikrein inhibitor Kallikrein inhibitor는 plasma kallikrein 자체를 직접 억제한다. Plasma kallikrein은 HMWK를 절단하여 bradykinin을 생성하는 중심 효소이기 때문에, 이를 차단하면 병태생리의 핵심 단계를 직접 억제할 수 있다. Ecallantide(KalbitorⓇ)는 recombinant protein 형태의 kallikrein inhibitor로, 활성 kallikrein의 catalytic site에 결합하여 효소 활성을 억제한다. 이를 통해 급성 발작 시 bradykinin 생성이 감소하며 비교적 빠른 증상 개선 효과를 나타낸다. 그러나 드물게 아나필락시스가 보고되어 의료진 감독하 투여가 권고된다. Lanadelumab(Takhzyro)는 완전 인간 단클론 항체 기반의 kallikrein inhibitor로, 활성 plasma kallikrein에 선택적으로 결합하여 장기간 효소 활성을 차단한다. 반감기가 길어 2~4주 간격의 피하주사가 가능하며, 장기 예방요법에서 발작 빈도를 현저히 감소시키는 효과를 보였다. Berotralstat(OrladeyoⓇ)는 최초의 경구용 장기 예방 HAE 치료제로 승인된 소분자 kallikrein inhibitor이다. 경구 복용 후 plasma kallikrein의 활성 부위에 경쟁적으로 결합하여 지속적인 bradykinin 생성을 억제하며, 기존 주사제 대비 복약 편의성이 크게 향상되었다. Sebetralstat(EkterlyⓇ)는 2025년 7월 미국 FDA에서 HAE의 급성 발작 치료에 승인되었다. 이 약제는 최초의 경구용 on-demand HAE 치료제로, 급성 발작 초기에 복용 시 신속하게 kallikrein 활성을 억제하여 bradykinin 생성을 감소시킨다. 이는 기존의 주사 기반 급성 치료 패러다임을 경구 자가치료 형태로 전환시킨 중요한 발전으로 평가된다. Selective bradykinin B2 receptor antagonist Icatibant(FirazyrⓇ)는 생성된 bradykinin이 혈관 내피세포의 B2 receptor에 결합하는 것을 경쟁적으로 차단한다. 이 약제는 병태생리의 가장 downstream 단계에서 작용하기 때문에 이미 생성된 bradykinin에 의한 혈관 투과성 증가를 직접 억제할 수 있다. 급성 발작 시 피하주사로 사용되며, 비교적 빠른 증상 개선 효과를 나타낸다. Factor XIIa 억제제 Garadacimab(AndembryⓇ)은 factor XIIa에 결합하는 단클론 항체로, 2025년 6월 미국 FDA에서 12세 이상 성인용 및 청소년 HAE 발작예방제로 승인되었다. 이 약제는 contact activation pathway의 초기 단계를 차단한다. Factor XIIa는 prekallikrein을 kallikrein으로 전환시키는 핵심 효소이므로, 이를 억제하면 전체 kallikrein–kinin cascade가 광범위하게 차단된다. 따라서 downstream bradykinin 생성 역시 감소하게 되며, 장기 예방요법에서 유의한 발작 감소 효과가 확인되었다. RNA 기반 치료제 Donidalorsen(DawnzeraⓇ)은 GalNAc-conjugated ASO 기반 치료제로 2025년 9월 미국 FDA에서 12세 이상 성인 및 소아 HAE 환자의 발작 예방 승인되었다. 이 약제는 간세포 내에서 prekallikrein(PKK)을 암호화하는 KLKB1 mRNA에 상보적으로 결합한다. 이후 RNase H1을 활성화하여 표적 mRNA의 분해를 유도함으로써 PKK 단백질 합성을 감소시킨다. PKK는 plasma kallikrein의 전구체이므로, 이 약제는 kallikrein 생성 자체를 upstream 단계에서 감소시킨다. 결과적으로 downstream bradykinin 생성이 장기적으로 억제되며, 이는 기존 단백질 또는 항체 기반 억제제와 차별화되는 RNA-targeted precision medicine 접근법으로 평가된다. 또한 GalNAc conjugation 기술을 통해 간세포 표면의 asialoglycoprotein receptor(ASGPR)에 선택적으로 전달되어 효율적인 hepatic uptake와 긴 작용 지속시간을 확보하였다. 도니달로르센은 어떤 약제인가? 도니달로르센은 HAE 예방 치료를 위해 개발된 삼지형(triantennary) N-아세틸갈락토사민(GalNAc3) 구조가 결합된 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO) 치료제이다. GalNAc3 결합은 prekallikrein의 주요 생산 부위인 간세포로의 선택적 흡수를 촉진하며, 비결합 ASO 대비 최대 30배 높은 효능을 가능하게 해 저용량·저빈도 투여를 가능하게 한다. 도니달로르센은 upstream 단계에서 prekallikrein 발현 자체를 억제함으로써 bradykinin-mediated inflammatory edema를 근원적으로 차단하는 RNA 기반 예방 전략을 제공한다. 도니달로르센에 대한 초기 임상 연구는 비결합형 모체 ASO인 IONIS-PKKRx를 이용해 수행되었으며, 이후 GalNAc3가 결합된 화합물인 도니달로르센(IONIS-PKK-LRx)으로 개발이 이어졌다. 안티센스 기전을 통해 prekallikrein 발현을 억제할 수 있다는 인간 대상 개념 증명(proof of concept)은 초기 1상 연구에서 확립되었다. 해당 연구에서 비결합형 ASO인 IONIS-PKKRx는 50–400mg 용량으로 피하주사(subcutaneous injection, SC) 방식으로 투여되었다. 이후 도니달로르센을 이용한 무작위배정(randomized), 이중맹검(double-blind), 위약대조(placebo-controlled), 용량 증량(dose-escalation) 방식의 1상 연구가 진행되었으며, 후속 임상을 위한 적정 용량으로 월 1회 피하주사 80mg이 결정되었다. 도니달로르센 80mg을 4주마다 1회 피하주사했을 때 HAE 발작률은 유의하게 감소했으며, 이상반응 발생률도 낮게 나타났다. 도니달로르센 투여군에서 2명 이상에게 발생한 가장 흔한 이상반응은 두통(14%)이었으나, 이는 오히려 위약군(33%)에서 더 높은 빈도로 보고되었다. 또한 응고 이상(coagulation abnormalities), 혈소판 감소, 혈색소 수치 변화, 신기능 변화 및 심전도 이상은 관찰되지 않았다. 도니달로르센 2상 시험 데이터를 활용한 사후 분석(post hoc analysis)에서는 prekallikrein 억제가 응고 활성 증가나 섬유소용해 활성 감소를 유발하지 않는다는 결과가 도출되었다. 이는 prekallikrein이 내인성 응고 경로(intrinsic coagulation pathway)의 핵심 구성 요소라는 점에서 임상적으로 중요한 의미를 가진다. 임상적으로 도니달로르센은 혈장 prekallikrein 농도를 유의하게 감소시키며, OASIS-HAE 연구에서 HAE 발작 빈도를 현저히 감소시킨 것으로 보고되었다. 특히 4주 또는 8주 간격 투여 시 지속적인 prekallikrein suppression과 함께 월간 발작률 감소 효과가 확인되었다. 도니달로르센은 어떤 약리 기전인가? 도니달로르센의 GalNAc3 구조는 간세포(hepatocyte)에 높은 수준으로 발현되는 아실로당단백 수용체(asialoglycoprotein receptor, ASGPR)에 높은 친화성을 가지며, 이를 통해 약물이 선택적으로 간에 흡수되도록 한다. 이 약제는 prekallikrein RNA의 exon 9에 존재하는 20개의 뉴클레오타이드 서열과 완전히 상보적으로 결합하여, 간세포에서 생성되는 plasma prekallikrein의 발현을 선택적으로 억제한다. 이를 통해 kallikrein–kinin cascade를 조절하고, 궁극적으로 bradykinin 생성 감소를 유도해 혈관 투과성 증가와 혈관부종 발생을 억제한다. GalNAc3가 결합된 분자는 ASGPR에 결합한 뒤 수용체 매개 세포내이입(receptor-mediated endocytosis)을 통해 세포 내로 유입된다. 이후 엔도좀(endosome)의 약산성 환경에서 ASO는 수용체로부터 분리되며, GalNAc3 구조는 glycolytic hydrolase에 의해 절단된다. 이어 ASO는 세포질(cytosol)로 방출된다. 세포질로 이동한 ASO는 prekallikrein mRNA에 상보적으로 결합하고, 형성된 prekallikrein RNA–antisense duplex 복합체는 RNase H1을 활성화하여 표적 mRNA의 분해를 유도한다. 이 과정은 간세포 내 prekallikrein 단백 합성을 감소시키며, 결과적으로 plasma kallikrein 활성 저하를 초래한다(Figure 3). Plasma kallikrein은 고분자량 키니노겐(high-molecular-weight kininogen, HMWK)을 절단하여 bradykinin을 생성하는 핵심 효소이므로, prekallikrein 발현 감소는 bradykinin 생성 억제로 이어진다. 결과적으로 혈관 투과성 증가와 혈관부종 발생이 효과적으로 억제된다. 도니달로르센(DAWNZERA)의 허가임상은 어떻게 진행되었나? DAWNZERA의 유전성 혈관부종(HAE) 발작 예방을 위한 예방요법(prophylaxis) 효과는 성인 및 12세 이상 소아 환자를 대상으로 한 24주간의 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 임상시험인 OASIS-HAE(NCT05139810)에서 평가되었다. OASIS-HAE 시험에는 1형 및 2형 HAE 환자인 성인 및 12세 이상 소아 환자 90명이 포함되었으며, 이들은 8주간의 시험 전 관찰(run-in) 기간 동안 연구자에 의해 확인된 발작을 최소 2회 이상 경험한 환자들이었다. 환자들은 DAWNZERA 80mg을 4주마다 1회 투여받는 군(n=45), DAWNZERA 80mg을 8주마다 1회 투여받는 군(n=23), 또는 이에 상응하는 위약(placebo) 투여군(n=22)으로 무작위 배정되었다. 환자들은 시험 참여 이전에 안드로겐(androgens) 및 트라넥삼산(tranexamic acid)을 제외한 다른 HAE 예방 약물을 중단해야 했으며, 모든 환자들은 돌발성(breakthrough) HAE 발작 치료를 위한 구제약(rescue medication) 사용은 허용되었다. OASIS-HAE 시험의 인구학적 특성 및 기저 특성은 Table 3에 제시되어 있다. OASIS-HAE 시험의 1차 평가변수(primary endpoint)는 0주차부터 24주차까지의 HAE 발작률(4주당 연구자에 의해 확인된 HAE 발작 횟수)이었다. Table 4에 제시된 바와 같이, DAWNZERA 80mg을 4주마다 또는 8주마다 피하 투여한 경우 위약(placebo) 대비 HAE 발작률이 통계적으로 유의하게 감소한 것으로 나타났다. 치료 기간 전반에 걸쳐 DAWNZERA 치료군에서 관찰된 HAE 발작률의 기저치 대비 평균 감소는 Figure 1에 제시되어 있다. 사전에 정의된 2차 평가변수(pre-defined secondary endpoints)는 4주차부터 24주차까지 평가되었다. 중등도 또는 중증 HAE 발작률은 DAWNZERA 80mg 4주 간격 투여군에서 0.12, DAWNZERA 80mg 8주 간격 투여군에서 0.68, 위약군에서 1.15였다. 이는 위약 대비 중등도 또는 중증 HAE 발작률이 각각 89%(95% 신뢰구간[CI]: 66, 97) 및 41%(95% CI: -26, 72) 감소한 것을 의미한다. 급성 치료(acute therapy)가 필요한 HAE 발작률은 DAWNZERA 80mg 4주 간격 투여군에서 0.15, DAWNZERA 80mg 8주 간격 투여군에서 0.59, 위약군에서 1.80이었다. 이는 위약 대비 급성 치료가 필요한 HAE 발작이 각각 92%(95% CI: 77, 97) 및 67%(95% CI: 29, 85) 감소한 것을 의미한다. 4주차부터 24주차까지 발작이 전혀 발생하지 않은(attack-free) 환자의 비율은 DAWNZERA 80mg 4주 간격 투여군에서 53%, DAWNZERA 80mg 8주 간격 투여군에서 35%, 위약군에서 9%였다. 이에 따른 발작 없음 상태의 오즈비(odds ratio)는 각각 11.79(95% CI: 2.34, 59.36) 및 3.23(95% CI: 0.46, 22.85)이었다. 기저치 대비 4주차부터 24주차까지 HAE 발작률이 ≥50%, ≥70%, ≥90% 감소한 환자 비율은 다음과 같았다. • DAWNZERA 80mg 4주 간격 투여군: 93%, 82%, 62% • DAWNZERA 80mg 8주 간격 투여군: 83%, 65%, 48% • 위약군: 27%, 18%, 9% 도니달로르센의 허가임상의 문제점은 무엇인가? OASIS-HAE는 성인 및 12세 이상 소아의 유전성 혈관부종(HAE) 환자를 대상으로 도니달로르센의 장기 예방효과를 평가하기 위해 수행된 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 임상시험이다. 본 연구는 위약 대조 설계를 통해 도니달로르센의 예방 효과를 객관적으로 평가하였으며, 24주 동안의 치료 기간 동안 HAE 발작률, 중등도 또는 중증 발작률, 급성 치료가 필요한 발작률 및 attack-free 비율과 같은 임상적으로 의미 있는 평가변수를 포함하였다. 또한 4주 및 8주 간격의 피하 투여군을 함께 평가함으로써 다양한 투여 전략에 대한 유효성을 확인하고자 하였다. 특히 최대 8주 간격 투여 가능성은 환자의 투약 부담과 치료 편의성을 개선할 수 있는 장점으로 평가된다. 그러나 본 연구는 몇 가지 제한점을 가진다. 전체 등록 환자 수가 90명으로 비교적 적었으며, 특히 8주 간격 투여군의 환자 수가 제한적이어서 일부 평가변수에서는 신뢰구간이 넓게 나타났다. 실제로 중등도 또는 중증 HAE 발작 감소 효과에 대한 8주 투여군의 신뢰구간은 음수를 포함하여 통계적 불확실성이 존재하였다. 또한 본 연구는 위약과의 비교만 수행되었으며, 현재 사용되고 있는 표준 장기 예방치료제인 C1-esterase inhibitor 제제 또는 칼리크레인 억제제와의 직접 비교는 이루어지지 않았다. 따라서 기존 치료 대비 상대적인 유효성 및 안전성을 명확히 평가하기에는 제한이 있다. 아울러 연구 기간이 24주로 비교적 짧아 장기적인 예방 효과와 안전성을 충분히 평가하기에는 한계가 있으며, 12세 미만 소아 환자에 대한 자료 또한 포함되지 않았다. 또한 환자들은 연구 참여 이전에 기존 예방치료를 중단해야 했기 때문에 실제 임상 환경과 차이가 있을 가능성이 있다. 따라서 OASIS-HAE는 도니달로르센의 HAE 장기 예방 효과를 입증한 핵심 임상시험으로 평가되지만, 장기 안전성 및 기존 표준 치료와의 비교를 포함한 추가 연구가 필요할 것으로 판단된다. 도니달로르센의 치료적 위치는? 도니달로르센은 기존 HAE 장기 예방 치료(long-term prophylaxis, LTP) 전략의 한계를 보완할 수 있는 새로운 기전의 치료제로 평가된다. 현재 HAE 장기 예방 치료에는 혈장 유래 C1-INH 제제, kallikrein 억제제인 lanadelumab, 그리고 경구용 kallikrein 억제제인 berotralstat 등이 사용되고 있다. 이러한 치료제들은 발작 빈도를 유의하게 감소시키는 효과를 보였으나, 일부 환자에서는 여전히 잔여 발작(residual attack)이 지속되고 치료 부담(treatment burden)이 남아 있다는 한계가 있다. 특히 정맥 또는 반복적인 피하 투여에 대한 부담, 약물 순응도의 문제, 그리고 완전한 질병 조절의 어려움은 새로운 예방 치료제 개발의 필요성을 제기해 왔다. 도니달로르센은 간세포에서 생성되는 plasma prekallikrein(PKK)의 mRNA를 선택적으로 억제하는 GalNAc-conjugated ASO로서, kallikrein–kinin cascade를 상위 단계에서 조절한다는 점에서 기존 치료제와 차별화된다. 특히 plasma kallikrein 자체의 활성을 직접 억제하는 기존 kallikrein 억제제와 달리, PKK의 생성 자체를 감소시켜 지속적인 bradykinin 생성 억제를 유도한다는 특징이 있다. 이러한 기전은 비교적 긴 투여 간격과 안정적인 약효 유지 가능성으로 이어질 수 있다. 실제로 OASIS-HAE 연구에서 도니달로르센은 4주 간격 투여 시 발작률을 위약 대비 81% 감소시켰으며, 약효가 안정적으로 발현된 이후에는 최대 87%까지 감소 효과를 나타냈다. 또한 8주 간격 투여에서도 유의한 예방 효과가 확인되어, 장기간 약효 지속 가능성을 시사하였다. 이는 일부 환자에서 투여 빈도를 줄이면서도 효과적인 질병 조절을 가능하게 할 수 있다는 점에서 임상적 의미가 있다. 삶의 질 측면에서도 도니달로르센은 유의한 개선 효과를 보였다. HAE는 반복적이고 예측 불가능한 발작으로 인해 환자의 사회생활, 직업 활동 및 심리적 안정에 지속적인 영향을 미치는 질환이다. OASIS-HAE 연구에서 도니달로르센 4주 투여군은 Angioedema Quality-of-Life Questionnaire 점수를 유의하게 개선시켰으며, 이는 단순한 발작 감소를 넘어 환자 중심적 치료 효과(patient-centered outcome)를 제공할 수 있음을 시사한다. 안전성 측면에서는 대부분의 이상반응이 경증 또는 중등도였으며, 주사 부위 반응과 두통, 비인두염 등이 주로 보고되었다. 중대한 안전성 이슈가 제한적이었다는 점은 장기 예방 치료제로서의 적용 가능성을 뒷받침한다. 특히 GalNAc3 기반 전달 플랫폼을 이용함으로써 간세포 선택성이 향상되고 전신 노출이 감소해, 기존 ASO 치료제에서 우려되던 일부 독성 문제를 완화할 가능성도 제시되고 있다. 종합하면, 도니달로르센은 bradykinin 매개 병태생리를 upstream 단계에서 조절하는 새로운 ASO 기반 치료제로서, 낮은 투여 빈도와 우수한 발작 억제 효과를 동시에 기대할 수 있는 차세대 HAE 예방 치료제로 자리매김할 가능성이 있다. 도니달로르센의 추후 해결 과제는 무엇인가? 도니달로르센의 임상적 유효성 입증 이후 실제 치료제로서의 지속 가능성과 상업적 경쟁력 확보 측면에서 논의될 수 있다. 첫째, 장기 안전성(long-term safety)에 대한 검증이 필요하다. 도니달로르센은 단기 임상시험에서는 우수한 예방 효과를 보였으나, 장기간 투여 시 면역반응, 간독성 및 예기치 않은 오프타깃(off-target) 효과 가능성에 대한 지속적인 관찰이 요구된다. 특히 희귀질환 치료제의 특성상 제한된 환자 수로 인해 장기 추적 데이터 확보가 필수적이다. 둘째, 기존 HAE 치료제 대비 차별화 전략이 요구된다. 현재 시장에는 C1 esterase inhibitor 제제와 plasma kallikrein 억제제가 이미 상용화되어 있으며, 예방 효과와 투약 편의성 측면에서 경쟁이 심화되고 있다. 따라서 도니달로르센은 투약 간격 연장, 자가주사 편의성 향상, 발작 감소율 개선 등을 통해 임상적 우월성을 입증해야 한다. 셋째, 실제 임상환경(real-world setting)에서의 효과 검증이 필요하다. 임상시험은 제한된 조건과 대상군에서 수행되므로, 실제 의료현장에서는 다양한 연령군, 동반질환 환자 및 중증 환자에서의 효과와 안전성을 추가적으로 평가해야 한다. 이러한 real-world evidence는 향후 치료 가이드라인 반영과 보험 급여 확대의 근거 자료로 활용될 수 있다. 넷째, 경제성 및 접근성 문제가 존재한다. RNA 치료제는 일반적으로 높은 생산 비용과 약가를 수반하기 때문에 보험 급여 적용 여부와 약가 협상이 핵심 요인으로 작용한다. 특히 희귀질환 치료제 시장에서는 환자 접근성(accessibility) 확보가 치료 확산에 직접적인 영향을 미친다. 마지막으로, 제조 공정 및 공급망 안정화 역시 중요한 과제로 제시된다. ASO 기반 치료제는 생산 공정이 복잡하고 품질 관리 기준이 엄격하기 때문에, 상업화 이후 안정적인 대량 생산 체계 구축과 원가 절감 전략이 필요하다. 이는 장기적인 시장 경쟁력 유지와 글로벌 공급 확대를 위해 필수적인 요소로 평가된다. 참고문헌 1. Marc Riedl “Recombinant human C1 esterase inhibitor in the management of hereditary angioedema” Clin Drug Investig 2015; 35:407–417) 2. Ameratunga R et al “New Therapies for Type 1 and Type 2 Hereditary Angioedema” NEJM 2024;391:79–81. 3. Marc A. Riedl et al. “Clinical Progress in Hepatic Targeting for NovelProphylactic Therapies in Hereditary Angioedema” J Allergy Clin Immunol Pract. 2024;12(4):911-8). 4. Evan S. Sinnathamby et al. “Hereditary Angioedema: Diagnosis, ClinicalImplications, and Pathophysiology” Adv Ther (2023) 40:814–827. 5. Marc A. Riedl et al “Patient- Reported Outcomes in the Phase III OASIS- HAE Study of Donidalorsen for Hereditary Angioedema” Allergy, 2025; 80:2361–2368. 6. Marc A. Riedl “Donidalorsen Treatment of Hereditary Angioedemain Patients Previously on Long-Term Prophylaxis” J Allergy Clin Immunol Pract. 2025;13(9):2381-2389.e3. 7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등).