[데일리팜=노병철 기자] 최근 치료제가 제한적이었던 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)에 새로운 치료제들이 속속 추가되고 있다.DLBCL은 림프종의 한 종류로 림프절 또는 다른 장기에 악성B세포가 급격히 증식하는 암이다.2024년 중앙암등록본부에 따르면 2022년 한 해 동안 새롭게 발생한 림프종 환자는 6447명이었고, 이 중 90% 이상이 비호지킨림프종이었다.그 중에서도 미만성 거대 B세포 림프종은 비호지킨림프종의 가장 흔한 아형으로, 매년 약 3000명이 새롭게 진단받는다.10명 중 4명의 DLBCL 환자가 1차 치료 후 재발 또는 불응DLBCL은 매우 공격적인 질환으로 약 40%의 환자가 초기 치료에서 재발 또는 불응을 하는 것으로 보고되고 있다.1차 치료인 리툭시맙과 싸이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니솔론 (R-CHOP) 치료를 받은 고령 DLBCL 환자의 5년 생존율은 58%로 확인되었다.이와 비교해 재발한 DLBCL 환자는 이후 치료인 구제요법에도 1년 생존율이 28%에 불과할 정도로 예후가 불량하다.국내 연구에 따르면, 2차 치료를 받은 재발성/불응성DLBCL 환자들의 중위 무진행 생존기간(질병이 진행하지 않으면서 생존한 기간)은 4.47개월, 중위 생존기간은 8.9개월로 나타났다.재발 또는 불응 환자의 50%는 표준 2차 치료 옵션인 자가조혈모세포이식(ASCT)이 가능하다.하지만 ASCT가 부적합한 50%의 환자들은 ‘구제항암요법’이라고 불리는 항암 치료를 받게 된다.세포독성항암제들을 중점적으로 사용하는 구제항암요법은 다양한 부작용이 나타나 고령 환자 및 의료진의 미충족 의료수요가 존재해왔다.잇따라 국내 허가 및 접근성 확대 중인 재발성/불응성 DLBCL 신약들다행히 2023년부터 DLBCL 신약들이 국내에 진입하고, 보험 급여 등재를 진행하며 치료 옵션이 다양해지고 있다.그 가운데 2023년 6월에는 국내에서 2차 치료제로 사용할 수 있는 면역항암제 민쥬비가 허가를 받았다.민쥬비(타파시타맙)는 현재 치료 옵션이 제한적인 이식이 부적합한 DLBCL의 2차 치료에 사용할 수 있는 치료제이다. 글로벌 바이오파마슈티컬 회사인 인사이트의 제품으로 한독이 국내 공급을 담당하고 있다.민쥬비는 자가조혈모세포이식(ASCT)이 적합하지 않고 한 가지 이상의 이전 치료에 실패한 재발성 또는 불응성인 DLBCL 성인 환자에서 레날리도마이드와 병용요법, 이후 단독요법으로 허가를 받았다. 아직 보험급여 전이지만 치료가 필요한 환자들에게 투약되고 있다.DLBCL 환자들이 진단 당시에 65세 이상이라는 점을 고려하면, 내약성은 매우 중요하지만, ASCT 혹은 고용량 항암요법은 취약한 환자들에게 부적합하다.하지만, 민쥬비와 레날리도마이드의 병용요법은 이런 환자군에서 전통 화학요법의 대안으로 제시된 내약성 있는 무화학 요법(non-cytotoxic)이다.악성 B세포 혈액암 치료의 중심에 서 있는 CD19번 단백질을 특징적으로 표적하는 단일클론항체제제인 민쥬비는 면역조절제인 레날리도마이드와 병용해 치료한다. DLBCL 2차 치료제 민쥬비, 2차에서 선제적으로 사용했을 때 우수한 효과민쥬비는 L-MIND 연구의 5년 추적 결과에서 이식이 부적합한 재발성/불응성 DLBCL 성인 환자를 대상으로 의미있는 치료 효과를 보였다.민쥬비와 레날리도마이드의 병용요법 이후 민쥬비의 단일요법을 투여한 결과, 1차 평가 변수인 ORR(Objective Response Rate)은 최고 57.5%, CR(Complete Response)은 41.3%로 나타났다.특히, 2차 치료에 민쥬비를 사용했을 경우 ORR은 67.5%, CR은 52.5%로 나타나 2차 치료에 민쥬비를 선제적으로 사용했을 때 더욱 우수한 효과를 보이는 것으로 확인됐다.2차 치료에서 사용 시 무진행 생존기간은 23.5 개월, 중위 생존기간은 65.5개월이라는 추적기간 동안 도달하지 않았다.이와 더불어 민쥬비는 L-MIND 연구 뿐 아니라, 예후가 비교적 나쁜 실제 진료 환경에서도 치료 성과를 보였다.프랑스의 실제 임상 환경(Real-World)에서 중위 연령 78세와 예후가 불량한 원발성 불응성 또는 1년 이내 조기재발 환자군이 71%가 포함된 이식 부적합 재발성/불응성 DLBCL 환자군을 대상으로 진행한 다기관 후양적 EarlyMIND 연구 결과에서 민쥬비는 L-MIND 연구와 유사한 46.8%의 ORR과 29%의 CR 비율을 보였다.또, 완전 관해를 얻은 환자군에서는 중위 관해 유지 기간이 추적기간 동안 도달하지 않는(Not Reached) 결과를 나타냈다.

[데일리팜=황병우 기자] 외투세포림프종 치료에 BTK 억제제 등 새로운 치료제가 도입·급여 적용되면서 치료 환경에 변화가 찾아오고 있다.기존 1세대 BTK 억제제 외 치료 옵션이 부재했던 재발성 또는 불응성 외투세포림프종에서 2세대 BTK 억제제가 등장하면서 선택지를 넓혀가고 있다.전영우 여의도성모병원 혈액내과 교수관련분야 최신지견을 가진 전영우 여의도성모병원 혈액내과 교수는 외투세포 림프종 치료 선택지가 늘어나고 있는 상황에서 효율적 활용을 위한 고민의 필요성을 강조했다. 현재 국내에서 여의도성모병원은 유일하게 림프종센터를 운영 중이다.외투세포 림프종(Mantle cell lymphoma, 이하 MCL)은 비호지킨림프종(NHL)의 하위 유형으로, 전체 비호지킨림프종의 약 5%를 차지하며, 공격적인 임상 양상을 보이는 질환이다.특히 림프절 내부에서 시작되는 일반적인 림프종과 달리 MCL은 일반적으로 림프절이 있다고 보기 어려운 장기 부위에서도 발현돼 피부과, 종양내과, 소화기내과에서 진료받은 다음에 혈액내과로 넘어오는 경우가 많다.국내의 경우 5년 전 연간 신규 환자 수는 80명 정도였지만, 최근에는 연간 100~110명 정도로 추정된다.전영우 교수는 "국제 표준 분류법에 따르면 외투세포림프종은 온순형으로 분류되지만, 임계점을 넘어서면 DLBCL과 같이 빠르게 자라 신속한 치료가 필요하다"며 "처음에는 진행이 느릴지라도 병을 인지한 후부터는 치료까지의 시간이 짧아 임상 현장에 있는 의료인으로서는 공격적이라고 느낄 수밖에 없다"고 설명했다.전 교수에 따르면 MCL은 표준치료를 포함해 치료제 개발 속도가 늦어 단독 치료법이나 치료 전략이 정립된 지 얼마 되지 않았다. 경제적 재량에 따라 산발적인 치료법이 존재했고, 다른 림프종 치료제로 치료했다는 의미다.이전에는 R-CHOP(리툭시맙+시클로포스파미드/독소루비신/빈크리스틴/프레드니손)’ 병용요법이 주로 사용됐으며, 전신상태(ECOG) 점수가 좋지 않은 경우 소포성 림프종 환자에게 사용했던 R-CVP(리툭시맙+시클로포스파미드/빈크리스틴/프레드니손) 요법과 같이 비교적 독성이 낮은 약제가 사용됐다.이외에도 환자 개인의 비용 부담으로 BR 요법(벤다무스틴+리툭시맙)을 사용하는 선택지가 존재했다."BTK 억제제 옵션 확대 긍정적, 2세대 부작용 감소 주목"문제는 MCL의 재발 혹은 치료제의 불응이다. 진단 당시 예후가 좋지 않은 경우가 많고, 완치가 어려운 온순형 림프종 특성상 치료 순서가 중요해진다.전 교수는 "MCL과 같은 온순형 림프종은 완치가 어려워 만성림프구성백혈병 치료 전략과 같이 무진행생존율(PFS)을 최대한 길게 가져가는 전략을 적용한다. 또 재발이 잦아 1차 치료부터 완치를 목표로 삼는 것은 어렵기 때문에 재발 시 치료 시퀀스를 어떻게 가져갈지 계획을 세운다"고 말했다.이러한 치료 미충족 수요가 있는 상황에서 등장한 것이 BTK 억제제다. 현재 1세대 치료제를 지나 2세대 치료제인 베이진코리아 브루킨사(자누브루티닙)가 등장한 상태다.브루킨사는 지난해 6월부터 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 적이 있는 외투세포림프종 환자에서의 단독요법으로 급여가 적용되고 있다.이에 대해 전 교수는 "1, 2세대 BTK 억제제와 같은 경구용 표적항암제가 출시되면서 환자들의 치료 편의성도 크게 높아졌다. 기존 세포 독성항암제 치료 시에는 1년 넘게 입& 8729;퇴원을 하며 악화와 호전을 반복하다가 사망하는 경우가 대부분이었지만 이제는 환자가 스스로 복용하고 부작용 관리만 하기 때문에 접근성이 크게 높아졌다"고 평가했다.실제 1세대 BTK 억제제인 이브루티닙은 7년 이상의 리얼월드데이터(RWD)를 통해 임상연구보다 더 좋은 성과를 입장하고 있다.그는 "2년 뒤 정도면 2세대 BTK 억제제인 브루킨사의 RWD도 나올 텐데 1세대 BTK 억제제의 결과를 미루어 보았을 때 브루킨사의 데이터도 아주 긍정적일 것으로 예상한다"며 "아직 짧은 기간이지만 임상현장에서 만족스럽게 사용하고 있기 때문에 결과가 기대된다"고 말했다.전 교수가 주목하는 2세대 BTK 억제제의 특징은 BTK를 조금 더 선택적으로 표적 할 수 있다는 점이다.보통 표적하는 부위를 벗어나 다른 곳에 약이 들어가면 심장 출혈과 같은 부작용이 발생한다. 이를 오프타깃 효과(Off-Target Effect)라고 하는데 이를 줄인 약이 브루킨사와 같은 2세대 치료제라는 것이다.전 교수는 "이러한 약제들은 임상 연구에서 보였던 혈액학적 출혈 또는 심장 문제와 같은 부작용 발생률을 절반 이하인 약 7~8%로 줄였기 때문에 아주 고무적"이라며 "다만 임상현장에서는 부작용보다 장기간 투약에 따른 환자 순응도에 영향을 줄 수 있는 위장장애와 조갑박리증을 더 관리하고자 한다"고 밝혔다."BTK 억제제 급여 기준 한계…환자 평생 복용 고려돼야"현재 1세대와 2세대 BTK 억제제 모두 급여가 가능한 상황이지만 이전 BTK 억제제 치료 실패 시 급여가 불가해 사실상 BTK 억제제를 통한 치료 기회는 한 번뿐이다. 치료 시퀀스를 고려할 때 한계가 존재할 수밖에 없다.전 교수의 경우 1세대 BTK 억제제로 치료를 이어오던 환자 중 5~6명 정도는 브루킨사로 교차 투여를 진행한 상태다.기존 1세대 BTK 억제제를 사용하고 있는 환자들은 그대로 유지하는 편이지만 신규 환자에게는 가능하면 브루킨사를 사용한다는 설명이다.다만 전 교수는 같은 표적을 억제하는 1세대와 2세대 치료제 교체투여의 결정에 대해 공감하면서도, 환자가 평생 복용하는 치료제라는 점이 고려돼야 한다고 강조했다.전 교수는 "1세대 BTK 억제제 복용 시 구토증이나 속이 울렁거리는 증상을 호소하는 경우 일상생활에 지장을 줄 정도로 힘들어한다. 이 경우 브루킨사로 변경했고 오프타깃 이펙트(Off-target effect)가 줄다 보니 긍정적으로 작용하고 있다"고 설명했다.그는 이어 "건강보험심사평가원은 새로운 타깃이 아니고 같은 타깃을 정교하게 하는 것이기에 약제를 바꿀 정도는 아니라고 판단하는 것 같다"며 "그러나 평생 복용하는데 고통스럽게 약을 먹는 것은 고문과 같다. 이런 측면에서 오프타깃 이펙트(Off-target effect)를 줄이는 2세대 BTK 억제제가 훌륭한 대안"이라고 예측했다.끝으로 전 교수는 MCL 3차 치료에서 CAR-T 치료제의 빠른 도입이 필요하다는 의견을 전했다.전 교수 "해외에서는 3차 치료에서 CAR-T 치료를 진행하는데 국내에서는 아직 허가되지 않아 불가능하다. 그러나 심평원도 대안을 제시해야 우리나라도 전 세계 G20 국가들의 국민과 비슷하게 치료받지 않을까 생각한다"고 말했다.이어 그는 "대부분 2차 치료의 BTK 억제제에서 85% 정도의 환자가 걸러지고 3차까지 가는 환자의 수는 매우 적을 것"이라며 "고가 치료이지만 환자 수가 많지 않기 때문에 재정적 부담은 크게 없을 것으로 본다"고 덧붙였다.