"나보타, 남성형 탈모 임상적 유용성 확인"

• [인터뷰] 박병철 단국대병원 피부과 부교수
• 보툴리눔 톡신 '나보타', 세포실험 통해 탈모 치료 기전 밝혀
• 근거 기반 국소 탈모 치료제 적용 제시

박병철 교수

보툴리눔 톡신이 남성형 탈모치료제로 상용화될 가능성을 제시한 연구자 임상결과가 나와 주목된다.

박병철 단국대병원 피부과 부교수는 최근 보툴리눔 톡신이 모유두 세포(dermal papilla cell)에서의 TGF- β1 분비를 억제할 수도 있을 것이란 가설 설정하고, 연구자 임상을 진행한 결과 두피 단위면적당 7개의 모발이 더 증가함을 확인했다.

이와 관련해 박 교수는 "나보타 보눌리눔 톡신에 의한 남성형 탈모의 치료 기전을 한마디로 정리하면 모낭세포에서 분비되는 TGF- β1을 억제하는 것이다. 모발의 양과 굵기는 6개월째부터 본격적인 효과를 보이기 시작했다. 이번 임상 연구는 식약처의 연구 가이드에 따라 진행 및 평가 됐다. 탈모에 대한 통계적 유의성은 객관·정량적 평가에서 만족할 만한 수준과 결과를 얻었다"고 설명했다.

임상은 모낭주변(perifollicular)의 진피-지방 경계부위에 나보타를 주사를 했는데, 이는 모낭의 모유두 세포가 이곳에 존재하기 때문이다. 한번 치료 시 나보타 30U, 월 1회 총 24주간 6번 투여했다. 전체적으로 180U의 나보타 보툴리눔 톡신을 두피에 주사했다.

보툴리눔 톡신과 탈모와의 관계에 대한 임상 연구는 전 세계적으로 2010년에 보고된 단 1 건의 연구만 있다. 당시 연구에서는 효과에 대한 임상 평가는 있었으나, 기전에 대한 자세한 연구는 부족해 효능에 대한 객관·정량적 평가를 도출하지 못한 한계가 있었다.

이에 이번 박 교수의 연구는 보툴리눔 톡신의 탈모 치료에 대한 안전/유효성을 근거 중심 의학적으로 평가하고, 그 기전을 밝혔다는 부분에서 그 의미가 크다.

한편 지난 2월, FDA 승인을 받은 대웅제약 나보타는 미간·눈가주름 적응증과 편두통·다한증·요통 등의 치료에 사용되는 보툴리눔 톡신이다.

다음은 박병철 교수와의 일문일답.

-현재 어떤 활동을 하고 있나

=단국대학교병원 피부과 부교수 재직 중이다. 주 전공은 탈모와 모발이식으로 대한모발학회 및 대한모발이식학회에서 이사로 활동 하고 하고 있다. 미국 모발이식 자격의(Diplomat of American Board of Hair Restoration Surgery)를 취득하기도 했다. 연구 분야에서는 탈모와 관련된 유전체 분석 연구를 주로 하고 있으며, 탈모 치료제 개발을 위하여 국내외 유수 화장품, 제약회사 등과 함께 다양한 공동 연구를 수행하고 자문의로 활동하고 있다. 최근에는 탈모 관련한 유전자 기반의 조기 진단 알고리즘과 맞춤형 치료법 개발을 위하여 유전체 회사와 공동으로 연구하고 있다.

-보툴리눔 톡신으로 탈모 연구를 한다는 아이디어는 어떻게 구상했나

=보툴리눔 톡신은 미간, 눈가주름, 사각턱, 종아리근육까지 적응증이 다양하다. 보툴리눔 톡신은 흉터 예방목적에서도 사용되기도 한다. 그 기전으로는 2가지가 있다. 첫째 흉터가 생기는 이유가 근육이 움직여서 보툴리눔 톡신을 맞으면 근육움직임이 줄어든다. 그래서 주름을 예방한다. 둘째는 세포분자생물학적으로 보면 흉터의 섬유아세포(fibroblast)에서 나오는 TGF- β1 분비를 보툴리눔 톡신이 억제한다. 기존 논문 중에 DHT(dihydrotestosterone)가 모발에 작용한 후 TGF β-1이 작용해 탈모가 일어나게 한다는 기초 실험에 대한 연구논문이 있었다. 그래서 보툴리눔 톡신이 모유두 세포(dermal papilla cell)에서의 TGF- β1 분비를 억제할 수도 있을 것이란 가설을 설정했다. 모유두 세포와 섬유아세포는 모두 중배엽(mesenchyme) 기원 세포로 일부 유사성이 있으므로, 모유두 세포에서도 비슷하게 TGF- β1을 억제할 것이라 생각한 것이다.

이에 대한 규명을 위하여 세포 실험으로, 실험실에서 모유두 세포를 배양한 후 배양세포에 DHT를 첨가 시 96시간에 후 TGF β-1의 분비 증가가 관찰되었고, 나보타 보툴리눔 톡신을 추가하니, 대조군에 비하여 96시간에 TGF- β1의 분비가 억제됨을 관찰했다. 이후 이러한 기초 실험 사실을 바탕으로 남성형 탈모에서의 나보타 톡신의 안전성과 효능에 대해 식약처의 탈모 임상 연구 가이드를 따라 연구를 수행했다. 연구 시작 시점(2016년 하반기)에 보툴리눔 톡신과 탈모와의 관계에 대한 임상 연구는 전 세계적으로 2010년에 보고된 단 1 건의 연구만 있었으며, 당시 연구에서는 효과에 대한 임상 평가는 있었으나, 그 자세한 기전에 대한 연구는 부족해 효능에 대한 객관적이면서도 정량적 평가를 도출하지 못한 한계가 있었다. 이에 본 연구에서는 보툴리눔 톡신의 탈모 치료에 대한 안전성과 유효성을 근거 중심 의학적으로 평가하고, 그 기전을 연구했다는데 의의가 있다. -톡신을 사용한 남성형 탈모 치료기전은

=본 연구를 바탕으로 볼 때, 보툴리눔 톡신을 이용한 남성형 탈모 치료기전은 모낭 세포에서 분비되는 TGF- β1의 작용억제로 추정된다. 남성형 탈모는 testosterone이 5알파 환원제(5 alpha reductase)에 의하여 dihydrotestosterone(DHT)으로 변환 된 후 이 DHT 가 모낭에 작용해 모낭의 소형화가 발생하는 것이 주된 기전이다. 그런데 DHT가 탈모 부위의 모낭에 작용한 후 다시 어떤 기전으로 탈모를 일으키는지 잘 알려져 있지는 않지만, 대표적 기전 중의 하나로 DHT에 의한 TGF- β1의 분비 증가가 탈모를 일으키는 한 요인으로 알려져 있다. 이러한 TGF- β1 은 표피의 각질세포 성장을 억제한다.

보툴리눔 톡신은 흉터의 섬유아세포에서 TGF- β1 분비를 억제하는 것으로 알려져 있다. 이에 착안해 본 연구에서는 모유두 세포에서 DHT에 의한 TGF- β1의 분비가 증가되는 것을 관찰했고, 이러한 TGF- β1의 분비가 나보타 보툴리눔 톡신에 의해 억제 되는 것을 확인했다. 따라서 정리를 하자면 나보타 보눌리눔 톡신에 의한 남성형 탈모의 치료 기전은 모낭세포에서 분비되는 TGF- β1을 억제하는 것이다. -한번에 어느 정도 용량으로 진행하는지

=모낭주변(perifollicular)의 진피-지방 경계부위에 주사를 했으며(모낭의 모유두 세포가 대략 여기에 존재), 한번 치료 시 나보타 보툴리눔 톡신 30U, 월 1회 총 24주간 6번 치료하여, 전체적으로 180U의 나보타 보툴리눔 톡신을 두피에 주사했다.(참고로 기존 논문에서는 1회 주사에 총 150U 의 보툴리눔 톡신을 주사하였으며, 6개월 간격으로 추가 주사하여 12개월 동안 300U 의 톡신을 주사 했음) -보툴리눔 톡신을 두피에 맞을 경우 내성이 생겨서 수술을 하게 될 경우 치료할 때 어렵다고 하는데

=보툴리눔 톡신에 대한 내성은 통상 항체 형성에 대한 것과 같은 맥락이다. 보툴리눔 톡신을 장기간 주사하여 누적 용량이 높아질 때, 혹은 개인의 특이 감수성 등으로 보툴리눔 톡신에 대한 항체가 발생하여 효과가 약해지는 것이다.

본 연구에서 6개월 간의 치료 후 항체 발생 유무에 대해서는 조사하지 않았으므로 알 수는 없으나, 통상 나보타 보툴리눔 톡신의 경우 순도가 높아서, 항체 형성이 적은 것으로 알려져 있긴 하다.

한편 본 연구에서는 혈액 공급이 풍부한 근육에 주사 한 것이 아닌 모낭 주변 진피-지방 경계 부위 주사를 하였으므로, 근육 주사에 비해서는 상대적으로 보툴리눔 톡신이 혈액에 흡수 되는 것이 적을 것으로 예상되어 항체 형성 등이 조금 더 적을 것으로 예상은 되나, 현재로서는 알 수 없다. -임상적 유의성은

=상기의 세포 실험에서 나보타 보툴리눔 톡신의 탈모 치료에 대한 효과 기전을 확인한 후 탈모에서의 임상적 유의성에 대한 연구를 진행하였다. 탈모에 대한 임상 연구는 식약처의 탈모 임상 연구 가이드 프로토콜을 따라서 시행하였으며 6개월 간 진행하였다.(식약서 허가용 탈모 임상 연구에서는 모발 확대경(phototrichogram) 검사에서 단위면적당 모발 갯수가 6개월째에 통계적으로 유의하게 증가하였는지가 1차 유효성 변수로 되어 있으며, 2차 유효성 변수로 전문가 육안평가, 피험자의 주관 평가가 있다.) 보툴리눔 톡신의 치료 전을 기준으로 하였을 때 치료 후 3개월째에는 모발양의 변화가 크게 없었으나, 6개월 후 당위면적 당 약 7개의 모발이 증가하였으며, 이는 통계적으로 유의하다. 또한 전문가의 육안 평가 및 피험자의 주관 평가에서도 치료 전에 비하여 유의하게 증가했다. 이렇듯 임상 연구는 식약처의 연구 가이드에 따라 진행 및 평가 되었으며, 탈모에 대한 유의성은 객관적 정량적 평가 및 주관적 평가에서 통계적으로 유의하였다. -프로페시아, 피나스테리드 등 기존 탈모치료제와 비교 시 우수성은

=본 연구는 보툴리눔 톡신의 탈모에서의 효과를 확인한 탐색 연구(pilot study) 이므로 기존의 피나스테리드 등과의 효과를 직접적으로 비교를 할 수 는 없다. 피나스테리드 등의 5 알파 환원 억제제는 현재로서는 탈모에서 가장 강력한 치료효과를 보이는 치료 약제임에 틀림이 없다고 생각한다. 나보타 보툴리눔 톡신에 의한 탈모 치료 효과 연구는 이제 첫 시작일 뿐이다.

이 후 추가 연구 등이 나오면 기존 연구와 비교할 수 있겠지만 현재로서는 할 수는 없을 것 같다. 다만 탈모 치료에서 효과를 극대화하기 위하여, 여러 복합 치료(피나스테리드 복용 + 미녹시딜 국소 도포, 혹은 저출력 레이저 치료- LED 치료 등)가 사용되고 있으므로, 기존 치료에 병용치료를 하는 방법 혹은 약 복용을 꺼려하는 환자에서 사용해 볼 수 있다. 혹은 메조 테라피로 알려진 기존의 국소 주사 치료의 대안적 치료로서의 가능성이 충분이 있다. -부작용 정도는

=6개월의 연구기간 동안 치료 전후 활력 징후(혈압 등), 혈액 검사 비교, 전문의 진찰 등에서 나보타 보툴리눔 톡신 치료에 의한 부작용은 연구 기간 동안 그리고 그 후 1년 동안 약에 연관된 직접적 부작용은 보고되지 않았다. -나보타를 활용한 본 탈모 연구의 의의는

=1차적으로 나보타 보툴리눔 톡신의 탈모 치료에 대한 임상적 유용성을 확인하고, 활용 가능성을 제시한 것이다. 또한 세포 실험 등을 통하여 나보타 보툴리눔 톡신의 탈모 치료 기전을 밝혀, 근거 기반의 국소 탈모 치료제 적용을 제시하였다. 기존의 국소 탈모 주사 치료의 경우 그 기전이나 치료의 효과에 대한 객관성을 확인하기 어려웠으나, 이 연구는 식약처의 탈모 임상 연구 가이드를 따라 객관적으로 연구가 진행되었으며, 임상적 효과를 확인하였고, 그 치료 기전을 분석하고 제시하였다는 점에서 의의가 있다.

-논문은 언제 발표되나

=현재 국내외 다양한 학회에 발표를 하였으며, 이를 기반으로 상반기 내에 국제 유수 논문인 SCI급 논문에 논문을 투고할 계획이다. -향후 계획은

=기존 연구가 보툴리눔 톡신을 30U 사용한 것에 비하여 후속 연구를 통해 용량에 대한 연구를 추가 진행하고자 하며, 남성형 탈모뿐만 아니라 여성형 탈모에서의 적용 가능성에 대해서도 계획하고 있다.