리소좀축적 질환에서 효소대체요법이란?

• 로젤라 파리니 교수(마리아니재단 호흡기센터)

헌터증후군·고셔병, 치료제 도입 전후 패러다임 교체

치료제가 해당 질환 관리 전체에 막대한 영향을 미치는 경우가 있다. 희귀난치성질환일 경우 이같은 확률은 상승한다.

그중 대사질환 영역에서는 특정 희귀병 환자들에게 1종의 효소가 부족하다는 사실을 알게되고 이 역할을 대신 수행하는 대체제를 체내에 투입하는 치료법이 개발되면서 질환 관리 패러다임의 전환기를 맞게 됐다.

이른바 '리소좀 축적질환(Lysosomal Storage Diseases, LSD)'이라 불리는 질환들이다. 헌터증후군, 고셔병, 파브리병, 폼페병 등이 해당되며 효소대체요법(enzyme replacement therapy, ERT)을 가능케하는 약제들로 환자들은 치료를 받고 있다.

해당 약제들의 개발 및 공급에는 젠자임이라는 희귀난치성질환 전문 제약사가 중요한 역할을 하고 있다. 이 회사는 헌터증후군에 '엘라프라제(이두설파제)', 고셔병에 '세레자임(이미글루세라제)', 파브리병에 '파브리자임(아갈시다제)' 등 치료제를 통해 리소좀축적질환 관리에 기여하고 있다.

데일리팜이 국내외 석학들의 입을 통해 리소좀 축적질환에 있어, ERT의 가치에 대해 가늠해 봤다.

로젤라 파리니 교수

헌터증후군, 로젤라 파리니 마리아니재단 소아신진대사질환 호흡기센터 교수

-헌터증후군 관리에 있어, 치료제 출시 전후상황이 어떻게 다른지 궁금하다.

ERT 이전에는 완화 치료만 가능했다. 편도선이 비대해져 숨쉬기 어려울 경우 외과적으로 수술을 해서 숨쉬기 편하게 한다든지하는 방식이다. 근본적인 문제는 해결하지 못했다.

그러나 ERT가 등장하면서 환자들이 몸에서 자체적으로 생성하지 못했던 효소들을 외부에서 주입해줄 수 있게 됐다.

치료제의 등장으로 이전에 비해 경증의 환자들의 생존 기간이 연장되고, 심장과 폐 쪽의 기능을 지대하게 개선시켰다. 또한 과거에 비해 환자들의 관절 등이 덜 경직되기 때문에 훨씬 움직임이 원활해지고 기동성이 높아져 독립적인 삶이 가능해 삶의 질도 높아졌다.

-엘라프라제를 통한 ERT에 반응하지 않는 환자는 없었나? 만약 해당 케이스 발생시 옵션이 있는가?

아예 반응을 보이지 않는 환자들은 없다. 정도 차이는 있지만 모두 어느 정도의 치료 반응은 보이고 있다.

만약 반응을 보이지 않는 경우 골수이식을 하는 방법이 있는데, 유럽이나 아시아에서 헌터증후군 환자들에게 골수이식에 대한 논의가 있었고, 시도도 몇 번 있었지만 결과가 좋지 않아 중단했다.

만약 고령에서 엘라프라제에 반응하지 않는 경우가 있다면 숨 쉬기 편하게 하기 위한 외과적 수술, 각막 이식 수술 등과 같이 증상을 완화하기 위한 요법 이외에는 더 이상의 치료 옵션은 없다고 할 수 있다.

-ERT 요법도 한계가 있는 것으로 알고 있다.

약이 뇌혈관장벽(BBB, blood brain barrier)을 투과하지 못해 중추신경계 문제까지는 해결해주지 못하기 때문에, 정신 지체 같은 문제는 계속 진행하는 아쉬운 점이 있다.

현재 이 문제를 해결하기 위해 척수강내 주사(intrathecal injection) 또는 약 용량 증가를 통해 BBB 문제를 해결하기 위해 임상시험이 진행 중이다.

다만 척수강내 주사 자체가 굉장히 까다로운 치료이고 통증, 감염의 위험이 있기 때문에 척추 뼈 사이에 매달 바늘을 찔러 넣어서 약을 투여하는 접근법 대신 디바이스를 체내에 심어 약이 점진적으로 나오게 하는 시도를 하고 있다.

척수강내 주사는 뇌 쪽 수액으로만 약물이 투여되고 사용 용량이 소량이기 때문에 나머지 신체 기능 개선을 커버할 수 없어 기존 투여 방법과 병용해야 한다.

유한욱 교수

고셔병, 유한욱 서울아산병원 소아청소년 내분비대사과 교수

세레데이즈에서 세레자임으로 이어진 ERT, 고셔병 관리에 있어 어떤 의미가 있는가?

이전에는 고셔병을 치료할 수 있는 방법이 없었다. 비대해진 비장을 절제하는 방법이 있었으나, 되레 고셔세포가 다른 장기로 옮겨 가서 더 나빠지는 등 심각한 문제를 초래했다. 국내 데이터를 보면 절반의 환자가 사망한 것을 확인할 수 있다.

ERT의 출현은 큰 변화를 가져왔다. 이는 쉽게 말하자면 단백질 주입 치료다. 성장호르몬이 부족하면 성장호르몬제를 주입하고, 당뇨병 환자에게는 인슐린을 주입하듯이 효소가 결핍된 환자들에게 효소를 만들어서 주입시키는 것이다.

고셔병 환자들은 세레자임으로 인해 삶의 질이 매우 향상됐다. 극심한 빈혈로 인해 사망에 이르던 환자들이 수혈도 필요치 않게 됐으며 비정상적인 비장 비대도 해소되는 등 드라마틱한 결과를 보였다.

세레자임은 대사질환 치료의 프로토타입(효시)이 됐다. 50여 개의 리소좀 저장 질환 중 10여 개가 ERT를 통해 치료되고 있다.

고셔병은 골질환 합병증의 위험성이 중요한 평가지표인 것으로 알고 있다.

그렇다. 삶의 질과 매우 큰 관계가 있다. 치료법의 출현으로 고셔병 환자의 평균 수명이 길어지면서 뼈의 건강이 중요해졌다.

골질환 합병증의 경우 뼈가 그냥 부러지기도 하고, 나이 든 환자의 경우 고관절이 부러지기도 하는데 이 경우 평생 문제가 되고 이차적으로 사망에 이르기까지 한다.

또한 척추측만증이나 만곡증도 발생한다. 골위기(bone crisis)라고 하는 뼈에 나타나는 고통 또한 심각한데, 마약성분의 진통제가 아니면 안될 정도로 통증이 심하다. 성장기 아이들은 뼈가 자라기 않기 때문에 키가 크지 않는다. 삶의 질과 매우 밀접한 연관이 있기 때문에 골질환 합병증은 중요한 이슈다.

지금은 유플라이소, 비프리브 등의 고셔병치료제가 나와 있다. 다른 약물에 대한 기대감은 없는가?

해당 약물들은 같은 ERT이긴 하지만 숙주세포 면에서 세레자임과 차이가 있다. 현재 우위를 비교하긴 어렵다.

다만 다른 제품들은 불과 7, 8년 전에 출시돼, 아직까지는 데이터가 많이 축적되어 있지 않다. 아직까지 처방경험은 없으나, 뼈에 대한 치료 효과는 장기간의 관찰이 필요한데 이에 관한 데이터가 충분히 축적되어 있지 않다는 것이 아쉽다.