"심부전약 '엔트레스토', 패러다임 바꿀것"

• 캐나다, 엔트레스토 승인 이전에 가이드라인 개정

에제코비츠 마잔코우스키 캐나다 심장혈관학회 심부전 가이드라인 의장

마잔코우스키 박사

어떤 질환에서 신약의 개발이 더딘 이유는 보통 둘 중 하나다. 해당 영역의 시장성이 떨어지거나 약의 개발 자체가 어렵기 때문이다.

이중 후자의 경우 신약이 출시될 경우 당연히 주목을 받게 된다. 심부전은 그 대표적 사례라 할 수 있다. 널리 알려진 올드드럭인 고혈압약제 ACE저해제 이외 특별한 처방 옵션이 없었고 치료 개선 욕구는 높았던 전형적인 영역이다.

'LCZ696'이라는 코드네임부터 유명해진 노바티스의 심부전치료제 '엔트레스토(사쿠비트릴·발사르탄)'의 출현이 세계 의료진들의 관심을 끄는 이유다.

이 약물의 3상 연구 PARADIGM-HF에서 엔트레스토는 표준치료제 '에날라프릴(ACE저해제)' 대비 심혈관 문제로 인한 사망률을 20% 낮췄고, 심부전 외의 원인을 포함한 총 사망률도 16% 줄였다. 심부전으로 입원하는 경우는 21% 낮았다.

전문의들은 유럽심장학회(ESC), 미국심장협회(AHA)·미국심장학회(ACC) 등 세계 유수 학회 진료 가이드라인의 변화를 예상하고 있다.

데일리팜은 시판 승인 전부터 엔트레스토 처방을 위해 진료 가이드라인을 개정한 캐나다의 심장혈관학회 심부전 가이드라인 의장을 맡고 있는 저스틴 에제코비츠 마잔코우스키 알버타 심장연구소 이사를 만나 엔트레스토 출현의 의미를 짚어 보았다.

-오랜만에 심부전 신약이 나왔다. 먼저 엔트레스토의 3상 연구 PARADIGM-HF에 대해 간략히 소개를 부탁한다.

PARADIGM-HF는 국제적으로 진행된 대규모 연구이다. 심박출 계수가 감소돼 있는 심부전 환자를 대상으로 했고 해당 환자들에게서는 심부전과 관련된 증상들이 있었다.

임상 시험은 현재의 표준 치료제인 에날라프릴을 사용하고 있는 환자를 비교군으로 했다. 에날라프릴의 경우 지난 30년 간 표준치료제로 자리 잡고 있었고 이 신약이 나오기 전까지는 최고의 치료제로 인정을 받고 있었기 때문에 에날라프릴을 대상으로 진행해 신약의 효능을 비교했다.

연구를 에날라프릴 대비, 엔트레스토 투여 환자에서 생존 기간이 연장되고 입원율도 감소해 표준치료 대비 신약의 효과가 전반적으로 더 우월하다는 것을 입증했다.

-학계에서 PARADIGM-HF을 얘기할때 거론되는 이슈가 연구 디자인에 대한 것이다. 처음부터 투약하는 것이 아니라, 기존 표준 치료법(에날라프릴)을 쓰다가 2주 후 저용량의 엔트레스토 투여하고 그 후 타깃 용량을 2주 후에 투여해 평가했다. 이 때문에 약의 순응도를 높인 상태에서 임상이 진행됐다는 평가도 있다.

언급한 방식을 'Run-in period'라고 하는데, 이는 임상 연구에서 채택할 수 있는 여러 가지 요소 특징있는 방식이다. PARADIGM-HF는 환자들이 기존에 사용하던 에날라프릴 고용량을 견딜 수 있는지 먼저 확인하고 그 군을 대상으로 신약의 효과를 확인하고자 했다.

기존의 ACE저해제를 목표용량까지 사용한 것과 대비한 신약의 효과를 명확하게 비교하기 위해 투여가 가능한 환자들을 대상으로 임상을 진행한 것이다.

대조 약물과 비교해 신약의 효과가 잘 나타났다고 볼 수 있지만 효과를 일반화할 수 있는 여지가 있다는 의견이 있을 수 있다. 그러나 이 디자인은 신약의 효과를 파악하기 위해 사용된 특징적 디자인이라고 보기 때문에 이 임상 연구의 디자인이 '좋다' 혹은 '나쁘다'로& 61472;결론을 내리기는 어렵다. -캐나다는 승인도 되기 전에 엔트레스토를 가이드라인에 권고했다. 드문 사례인데, 어떠한 사항이 고려된 것인가?

캐나다 가이드라인은 캐나다의 심장혈관학회에서 만든 것으로 학회는 심부전과 관련된 치료 가이드라인을 매년 업데이트 하고 있다.

주기적으로 대폭 업데이트를 하는 경우도 있지만 새로운 연구 결과가 발표될 때마다 매년 개정을 하고 있다. PARADIGM-HF의 경우 결과 발표 시점을 사전에 알고 있었기 때문에 워킬그룹을 결성해 연구의 디자인과 결과가 긍정적이거나 중립적으로 나올 경우 환자 치료에 각각 어떠한 점을 시사하는지 미리 논의하며 대비하고 있었다.

우리는 연구 규모와 결과를 기반으로 엔트레스토가 기존의 표준치료제와 비교해 환자들에게 충분히, 그리고 월등히 타당하다고 판단했기 때문에 가이드라인에 포함하도록 결정했다. 단 이는 어디까지 진료지침이고 실제 보건당국에서 어떠한 결정을 내릴지는 별개다.

-가이드라인 내 엔트레스토의 포지션은?

간단 명료하다. 캐나다 심혈관 가이드라인은 기존의 ACE저해제나 ARB제제를 엔트레스토로 대체할 것을 권고하고 있다. 물론 현재 약물치료를 받고 있는 환자도 포함된다.

-초치료 환자에도 엔트레스토를 권고하고 있다는 얘기인가(임상 디자인 상 초치료에 대한 엔트레스토 효능 데이터는 없다.)?

초기에 가이드라인을 바꿀 때는 심부전 초기 환자에 대한 내용이 없었다. 임상 연구에서 심부전 초기 환자에 대한 내용이 없었기 때문이다. 그러나 상당히 중요한 환자 군이므로 이후 가이드라인을 다시 개정할 때는 포함을 시켜야 한다고 생각한다.

-연구를 살펴보면 상대적으로 어린 45세 이하의 환자와 65세 이상의 고령의 환자에게서 생체 흡수율의 차이가 있는 것이 확인된다. 처방시 고려해야 하지 않나?

심부전 환자들은 대부분 고령으로 북미나 유럽 내 심부전 환자의 80~95%가 65세 이상의 고령이다. 아시아에서는 연령이 조금 낮은 환자들이 많은 것으로 나온다.

생체 흡수율, 생체 이완율, 약물 약동학 등을 봤을 때 더 젊은 환자와 고령 환자에서 차이가 있을 수 있다. 특히 고령의 환자은 다른 질병으로 약을 많이 복용하고 있고 근육량과 신기능이 젊은 환자들과 다를 수 있어 더욱 신경 써야 한다.

그러나 엔트레스토의 경우 연령별로 효과를 비교했을 때 유의미한 차이가 없었고 약간의 차이가 있다 하더라도 실제로 의미가 있는 차이는 아니었다. 지속적으로 지켜봐야 할 부분이지만 이 약에 있어서 유의미성은 없다고 본다.

-엔트레스토는 심박출률 보존 심부전 환자에도 유용할 것이라는 기대감이 있다. 다만 정확하게 결과가 도출된 것이 아니라, NT-proBNP(심기능의 척도가 되는 심부전 생체지표인자)가 감소했다는 사실을 기반으로 한 예측인데, 어떻게 생각하는가?

그렇다. 심박출 보존 심부전 환자를 대상으로 한 2상 임상인 파라마운트(PARAMOUNT) 연구에서 NTproBNP 수치가 감소한 결과를 보였다.

이와 관련해 현재 심박출 보존 심부전 환자를 대상으로 한 대규모 3상 임상인 파라곤(PARAGON) 연구도 진행되고 있는데 연구 결과가 나오기 전에는 신중할 필요가 있다.

심박출 보존 심부전에서 다른 기존의 치료제들도 효과가 있는 것으로 생각했다가 유의미한 치료 개선 효과를 입증하지 못해 적절한 적응증을 받지 못한 사례가 있기다. 따라서 현재로서는(심박출률 보존 심부전 환자에서의 신약 효과가) 불확실하다고 보고 2~3년 뒤에 다시 논의하면 좋을 것 같다.

-안전성과 관련, 엔트레스토는 기존 치료제 대비 혈관부종과 저혈압이 상대적으로 많이 나타났다. 환자들이 관리를 하면서 사용하면 문제가 없는지, 유의할 필요가 있는지 궁금하다. 엔트레스토의 안전성 프로파일은 전반적으로 우수하다. 비교 약물인 에날라프릴 대비 혈압에 약간의 영향을 미치는데 통계적인 유의성은 있으나 사실은 작은 차이다.

따라서 의료진들이 환자에게 약을 처방할 때 이러한 사실을 인지해 환자 치료 전과 치료 중에 혈압을 지속적으로 지켜봐야 한다. 또한 환자가 혈압에 영향을 줄 수 있는 다른 약물을 복용하고 있는지에 대해서도 주의를 기울여야 한다.

-다른 약물이라 함은?

금기라고 할 만한 약물은 없으나 심부전 환자들은 여러 질환을 앓고 있는 경우가 많아 다른 약물을 복용하고 있을 확률이 높다.

때문에 환자가 복용하고 있는 약물 중에서 혈압을 떨어뜨리는 다른 약물이 있는지 주의를 기울여야 한다. 특히 관심을 가져야 할 만한 것으로 푸로세마이드, 루프계 이뇨제, 하이드로클로로티아지드(HCTZ)와 같은 약물을 병용 투여 하고 있는 지 살펴봐야 한다. 심혈관계 질환 치료가 아니더라도 코데인, 디곡신과 같은 성분이 포함된 약을 복용하고 있는지 살펴보는 것이 좋다.

-캐나다 가이드라인에 엔트레스토가 반영된 것과 같이, 세계적으로 많은 의료진이 참조하는 ACC나 ESC에도 이 반영이 될 것으로 예상하는가? 세계적인 가이드라인은 독립적으로 운영되기 때문에 예측하기 어렵지만, 반영될 것이라고 생각한다.

2016~2017년에는 당연히 내용이 반영될 것이라고 생각한다. 다만 완전히 대체를 하는 것으로 권고할지, 기존 요법과 병용하는 것으로 권고할지, 어떤 환자군에게 권고할지에 대해서는 독립적으로 논의가 필요할 것이다.

-끝으로 비용효과성에 대해 묻겠다. 최근 ICER에서 엔트레스토의 약값(미국 기준)이 17% 인하돼야 비용효과적이라고 평가했다. 처방시 고려해야 할 부분이라고 보는가?

비용 효과성이 중요하다는 것은 모두가 동의하는 바다. 엔트레스토 같은 치료제는 단기적인 효과뿐 아니라 장기적인 효과를 고려해야 한다.

장기적인 관점에서는 주요 수치를 얼마나 감소시키는지를 보고 비용 효과성을 평가한다. 심부전의 경우 ICER 값을 가장 많이 감소시키고 가장 큰 영향을 미칠 수 있는 요소가 '심부전으로 인한 입원'이다.

미국, 캐나다, 유럽, 일본, 한국과 같은 선진국에서는 심부전으로 인한 입원을 얼마나 줄일 수 있느냐가 비용에 가장 큰 영향을 미친다. 엔트레스토는 심부전으로 인한 입원뿐 아니라 재입원율도 함께 낮춘다는 결과를 입증했기 때문에 상당한 의미가 있다.

캐나다의 경우 이러한 지표를 감소시킨다면 비용 효과성을 입증할 수 있다고 본다. 비용을 17% 낮춰야 한다고 했는데, 캐나다의 상황 상 이 수치가 몇 퍼센트(%)로 환산될지 모르겠지만 반복적인 입원을 줄여준다면 비용효과성을 입증할 수 있다고 본다.