"적합 환자 선별, 현재로선 PD-L1이 최선"

• MSD 아태지역 메디칼디렉터 아웅 마오 박사

요즘 면역항암제만큼 기대를 한 몸에 받고 있는 약이 있을까.

전 국민 3명 중 1명이 암에 걸리는 가운데, 10여년 전 면역항암제의 도입은 감히 '완치' 가능성을 논하기에 이르렀다.

아웅 마오 박사

면역항암제는 기존 세포독성항암제나 방사선치료에 비해 지속효과가 길어졌을 뿐만 아니라, 표적항암제에서 문제가 됐던 내성으로부터도 비교적 자유롭다고 알려졌다.

최근 활발하게 진행 중인 면역항암제 병용연구가 성과를 거두면 적용범위가 더욱 넓어지리란 전망이다.

그런데 면역항암제에도 한계는 있다. 모든 환자에게서 이처럼 드라마틱한 효과를 내는 것은 아니란 점이다.

종양반응을 보이는 환자는 10명 중 3명 정도라고 알려졌는데, 아직까지 적합 환자를 선별해 낼 만한 바이오마커가 확립되지 않았다. 이에 임시적인 선별 대안으로 'PD-L1'이 거론되는 상황이다.

데일리팜은 MSD 아시아태평양 지역 항암부문 메디칼 디렉터를 맡고 있는 아웅 마오(Aung Myo) 박사를 만나 '면역항암제의 현주소와 바이오마커에 관한 견해'를 들어봤다.

-면역항암제는 암 치료의 패러다임을 바꾼 약으로 평가받고 있다. 면역항암제 도입의 의의는 무엇이라고 보나?

면역항암제 뿐 아니라 항암치료 전반적인 역사에 비춰볼 때 상당히 많은 기대를 가질 수 밖에 없는 시기라고 생각한다. 수술, 방사선치료, 항암화학요법, 표적치료제까지 100년 이상 다양한 치료방법에 관한 연구가 진행돼 왔으나 여전히 70%의 환자는 암으로 사망하고 있다. 더 나은, 새로운 치료제가 요구되는 상황이다.

면역항암제의 장점으로는 우선 효과의 지속기간을 꼽을 수 있다. 면역항암제는 효과의 지속기간이 짧았던 방사선치료나 세포독성 항암제와는 달리, 반응을 보이는 환자에게서 유지기간이 길어졌고 생존기간 연장으로 이어진다. 지금 바로는 아니라도 암에 대한 완치로 이어질 수도 있다고 본다. 최근 활발하게 연구되고 있는 병용전략을 통해 환자들의 반응지속기간을 늘리고 암 완치에 더 가까이 다가갈 수 있을 것이다.

과거에는 한가지 약제가 1~2가지 암종에만 효과를 보였지만 지금은 훨씬 더 많은 적응증에 효과를 보인다는 점도 긍정적이다. 이처럼 생존기간을 늘려나가다 보면 5~10년 내에 완치에 다가갈 수 있을 것으로 기대된다.

- 국내에서는 면역항암제의 보험급여 적용을 앞두고 바이오마커에 대한 논의가 활발하다. PD-L1이 마커로서 가능성을 가지고 있다고 보나?

면역항암제가 개발된 이후 전 세계적으로 바이오마커의 중요성이 커진 것은 사실이다. 다른 마커들을 검토하고 있지만 현재로서는 PD-L1이 유일하게 검증된 마커다. 키트루다의 Keynote 임상 프로그램을 예로 들면, 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 진행한 'Keynote 001' 1상 연구에서 PD-L1 발현율이 높을수록 반응률이 높다는 결과가 나왔다. 이를 토대로 PD-L1 발현율에 따라 환자를 선별해 'Keynote 010' 3상 임상을 진행했고, 그 결과 PD-L1≥50%인 환자들에서 치료반응률이 30~40%로 확인됐다. 생존율은 도세탁셀에 비해 2배나 높았다.

PD-L1 네거티브 환자의 경우 10명 중 1명꼴로 효과를 보지만, PD-L1≥50%인 환자는 3명에 1명 꼴로 효과를 본다. 즉, PD-L1은 키트루다 같은 면역항암제에서 가장 큰 효과를 볼 수 있는 환자를 선별하는 데 상당히 중요하고 유용한 마커라고 볼 수 있다. 발현율이 높으면 반응률 또한 높다는 것은 키트루다뿐 아니라 다른 항PD-1 면역항암제에서도 입증된 사실이다. 미얀마, 싱가포르에서 임상의로 근무하던 시절을 돌이켜보면 당시에는 마커에 대한 개념 자체가 없었다. 반응을 하는 환자가 20~30%에 불과함에도 모든 환자가 세포독성 항암제의 부작용을 겪어야만 했다. 이제 마커를 활용하면 불필요한 독성이나 비용을 지불하지 않고 맞춤화된 치료가 가능하다. 더 나은 바이오마커가 나올 때까진 PD-L1이 최선이라고 본다.

- 비슷한 기전의 항PD-1 또는 항PD-L1 면역항암제에서는 동일하게 PD-L1이 마커로 활용될 수 있다는 의미인가?

면역항암제 별로 임상연구 설계 자체가 달라 비교하기 어렵다. 니볼루맙의 경우, PD-L1 발현율과 관계없이 모든 비소세포폐암 환자를 분석했으며, 편평형인지 비편평형인지를 기준으로 판단했다. 편평형 비소세포폐암 환자 대상의 'CheckMate-017' 연구에서는 PD-L1의 유용성이 확인되지 않았고, 비편평형 환자 대상의 'CheckMate-017' 연구에서는 PD-L1 발현율이 증가할수록 종양반응률이 높아지는 경향을 보였다.

반면 키트루다는 'Keynote 001' 연구를 통해 PD-L1 발현율이 높은 환자들에서 반응률이 높다는 사실을 캐치한 뒤 'Keynote 010' 사후연구를 진행한 것이다. 환자의 조직학적 특징과 관계 없이 PD-L1 발현율을 기준으로 삼고 분석했다. 또다른 항PD-L1 면역항암제 아테졸리주맙의 Poplar 연구에서도 PD-L1 발현율이 높은 환자에게서 효과가 높은 것으로 입증됐다. 이처럼 임상설계의 포인트 자체가 다르기 때문에 다른 면역항암제까지 단언할 순 없지만, 전반적인 연구 진행사항을 봤을 때 PD-L1 발현율이 의미가 있다는 데이터들이 계속 나오는 것은 분명하다.

-면역항암제 병용 연구가 많이 진행되고 있는 것으로 안다. 키트루다는 적응증 확대와 관련해 어떤 연구가 진행되고 있나?

처음 키트루다 1상 임상을 시작한 게 5년 전인데, 그 사이에 프로그램이 광범위하게 확대됐다. 현재 30개가 넘는 암종에 대한 277건 이상의 임상연구를 진행 중이다. 그 중 159개는 병용전략에 관한 연구로, 300개 이상의 임상시험 기관과 4만 명 이상의 환자들이 참여하고 있다. 면역항암제와 방사선치료, 표적항암제, 다른 종류의 면역항암제 등 다양한 조합과 시나리오를 진행 및 검토 중이다. 현재 20여 개 암종에서 긍정적 신호를 얻었고, 3상 단계에 진입한 암종은 흑색종, 비소세포폐암, 방광암, 두경부암, 유방암, 대장암, 위암, 호치킨림프종 등 8가지다. 이에 대한 데이터도 곧 얻을 수 있을 것이다.

아울러 적정 시기나 투여기간에 대해서도 여러 가지 연구가 진행되고 있다. 특히 키트루다는 'Keynote 001' 연구를 통해 1차치료제로서 가능성을 포착하고 이를 확인하기 위한 연구를 지속하는 중이다. 유방암 환자 치료 시 12→6사이클로 떨어뜨렸듯이 투여 사이클이나 기간을 줄이려는 노력도 병행하고 있다.