"심부전 가이드라인 개정…예견된 결과"

• 독일 심부전 석학 마이클 봄 교수

마이클 봄 교수

노바티스의 심부전 신약 ' 엔트레스토'가 미국과 유럽 가이드라인 모두로부터 1등급 약물로 강력 권고를 받았다.

지난해 7월 미국식품의약국(FDA)의 허가를 받은지 불과 1년 여만이다.

미국심장학회(ACC)와 심장협회(AHA), 심부전학회(HFSA)의 최신 가이드라인은 심박출계수가 감소된 경증~중등도 심부전(HFrEF) 환자에게 표준요법으로 사용되던 ACE 억제제 또는 ARB 대신 '엔트레스토'로 전환할 것을 권고했다(doi:10.1016/j.jacc.2016.05.011).

비슷한 시기에 발표된 유럽심장학회(ESC) 가이드라인 역시 ACE 억제제나 ARB보다 엔트레스토를 우선 사용하도록 정함으로써 동일한 기조를 유지하고 있다(doi:10.1093/eurheartj/ehw128).

이는 2014년 유럽심장학회 연례학술대회(ESC 2014)에서 발표됐던 PARADIGM-HF 연구가 몰고 온 변화들이다.

ARB 계열 '발사르탄'과 네프릴리신 억제제 '사쿠비트릴' 조합으로 만들어진 이 약은 심부전 환자 8442명을 대상으로 진행된 PARADIGM-HF 연구에서 표준요법(에날라프릴) 대비 심혈관계 사망률을 20%, 전체 사망률을 16% 감소시켰으며, 심부전 입원율을 21% 낮추는 획기적인 결과를 보였다(NEJM 2014;371:993-1004).

유럽심장학회(ESC) 전(前) 상임이사로서 심부전 분야 석학으로 인정받는 마이클 봄(Michael Bohm) 교수(독일 자를란트대학병원)는 "PARADIME-HF는 대규모인 데다 표준요법과 효능을 비교할 수 있도록 잘 설계된 연구"라며, "단 하나의 연구로도 가이드라인을 변화시키기엔 충분했다. 엔트레스토는 심부전 치료의 패러다임을 바꿀 것"이라고 전망했다.

- 고령화가 진행되면서 전 세계적으로 심부전 환자가 늘어나는 추세다. 기존 심부전 치료의 한계는 무엇인가?

가장 큰 문제점 중 하나는 심부전에 대한 낮은 인식이다. 과거 표준요법으로 사용돼 왔던 ACE 억제제, ARB 등은 신약에 비해 효과가 떨어지기도 하지만 조기치료가 이뤄지지 못한다는 게 더 큰 문제였다. 약물치료가 필요한 환자들에게 충분히 적용되지 못하는 영향도 컸다. 유럽을 비롯한 각국의 심장 관련 협회들이 심부전에 대한 인식을 개선하기 위해 많은 노력을 기울이는 것도 이 때문이다. 호흡이 어렵거나 운동 능력이 떨어지는 등 관련 증상이 나타나면 지체하지 말고 즉시 의료진을 찾아 조기예방 차원의 치료를 받아야 한다는 메시지를 전달하는 데 주력하고 있다.

- 오랜만에 심부전 신약이 나온 것 같다. 다른 약제와 어떤 면에서 차별화 되나?

레닌안지오텐신 시스템을 억제하는 ACE 억제제보다 한 걸음 더 나아간 기전 덕분에 주목을 받고 있다고 본다. 엔트레스토는 'NP시스템'이라 불리는 뉴로펩타이드에 추가로 접근하는 기전을 갖는다. 과거 심부전 연구가 기존 치료제에 새로운 약제를 추가하는 방식(Add-on)이라면, 엔트레스토는 기존 치료제를 대체하는 방식으로 연구를 진행했다는 점에서도 차이가 난다. 즉 환자 입장에서는 복용하는 약물 개수가 늘어나는 것이 아니라, 약물 개수는 동일하게 유지하면서도 과거 표준치료제 이상의 효과를 나타낸다는 장점을 가지고 있다.

- 엔트레스토의 기전상 심근손상을 지연시키는 효과도 있다고 알고 있다. 조기사용으로 심근손상 지연도 가능하다고 보나?

심장에서 레닌안지오텐신 시스템에 어떤 자극이 주어지면, 심근 자체의 비후로 인해 심한 자극이 발생하거나 심장 자체에 후부하가 증가하면서 심근에 대한 부담이 높아지게 된다. 그런데 레닌안지오텐신 시스템에 의해 의해 발생하는 하부자극 중 일부는 오히려 심장을 보호하는 작용을 나타내기도 한다. 이 때 네프릴리신 억제제를 사용하면 보호작용이 더욱 증강되고, 신장 쪽 관류가 개선되는 효과를 얻을 수 있는 것이다. 즉, 레닌에 대한 억제와 하부적 접근을 통해 시스템을 활성화시켜 심장보호 효과를 증강시킴으로써 생존율이 길어지고 질환으로 인한 입원율도 낮출 수 있게 된다.

다만 아직까지 엔트레스토를 예방적으로 투여한 연구는 진행된 적이 없으므로 심부전 증상이 확인되고 진단을 받은 후 치료를 시작하는 게 원칙이다. 시작 단계부터 엔트레스토를 투여한다면 단순히 레닌안지오텐신 시스템만 차단하는 약제 이상의 효과를 얻을 수 있을 것으로 기대된다.

- 과거 오마파트릴랏(omapatrilat) 임상실패와 관련해 혈관부종에 관한 우려가 일부에서 제기되는 듯 하다. 고혈압 환자 등에 대한 안전성 이슈는 없나?

심부전 치료에서 언급되는 3가지 안전성 이슈로 혈관부종, 저혈압, 신기능 문제를 꼽아볼 수 있다. 첫째로 혈관부종의 경우, PARADIGM-HF 연구에서 에날라프릴 대비 엔트레스토 투여군에서 발생률이 높지 않았고 보고된 건수도 매우 적어 우연에 의한 발생일 확률이 높다. 문제가 되는 경우는 오마파트릴랏 연구에서처럼 ACE 억제제와 네프릴리신 억제제를 같이 사용하는 경우다. 따라서 기존에 ACE 억제제를 사용했던 환자들을 엔트레스토로 전환할 때는 반드시 최소 36시간의 휴약기를 두어야 하고, AT1 길항제인 경우 즉시 전환해도 별다른 문제가 발생하지 않는다. 다만 과거 혈관부종을 앓았던 환자라면 ACE 억제제와 엔트레스토를 모두 사용하지 않도록 권고하고 있으며, 혈관부종이 없었던 환자라면 안전하게 사용할 수 있다.

두 번째 저혈압과 관련해서는 ACE 억제제 또는 AT1 억제제를 네프릴리신 억제제와 병용했을 때 혈압이 떨어진다는 우려가 있다. 수축기혈압이 90mmHg 이하였던 환자의 3~5%에서 저혈압 증상이 보고됐다. 임상에서는 수축기혈압 100mmHg 이상인 환자들에게만 약을 투여했는데, 처방 시에도 이와 비슷한 기준을 적용한다면 충분히 대처할 수 있다고 본다. 혈압강하 목적으로 혈관이완제와 같은 약물을 처방받고 있었다면, 의사는 해당 약에 대한 처방을 중단해야 하고, 저혈량성 쇼크에 이를 정도로 이뇨제가 과용되고 있던 경우라면 그에 대한 적절한 조치를 취한 뒤 엔트레스토를 처방해야 한다. 50mg, 100mg, 200mg 3가지 용량이 있기 때문에 먼저 100mg 용량으로 치료를 시작하고 병용약제의 용량을 조정하면 될 것 같다. 혈압이 다소 떨어지는 경향을 보이더라도 약을 통해 얻을 수 있는 이점이 많기 때문에 가급적 약을 중단하지 않고 용량조절을 통해 최대한 유지시켜 주는 것이 필요하다.

마지막으로 신기능의 경우 ACE 억제제와 ARB 제제 모두 사용 시 신장의 여과압 자체가 떨어지면서 기능이 저하되는데, 네프릴리신 억제제는 신장 계수를 높여주는 약이기 때문에 여과압이 떨어졌을 때의 문제를 어느 정도 상쇄시켜 주는 작용을 한다. 따라서 다른 심부전 치료제보다 안전하게 사용할 수 있다.

- 한국에서는 엔트레스토가 지난 4월에 승인을 받았다. 유럽은 승인시기가 더 빨랐던 것으로 아는데, 임상현장 분위기는 어떤가?

유럽의 경우 2015년 11~12월부터 실제로 약을 사용하기 시작했다. 전문의는 물론 일차의료기관이나 환자들 사이에서 인지도가 상당히 높아 사용률이 빠르게 증가하고 있으며, 향후 1~2년 사이에 처방률이 더욱 빠르게 늘어날 것으로 예상된다. 앞으로는 심부전 관련 연구를 설계할 때도 기존 약 대비 심혈관계 관련 사망 위험을 20% 낮춘 약이 이미 등장했다는 점을 감안해야 할 것이다.