식약처 중앙약심, 올리타 긴급회의서 무슨 얘기?

• "올리타 부작용률 0.4%, 타 약제 대비 높아…허가사항, RMP 강화"

식품의약품안전처 중앙약사심의위원회는 한미약품 폐암약 올리타(성분명 올무티닙) 중증피부질환 안전조치 회의에서 무엇을 논의했을까.

10일 데일리팜은 식약처의 올리타 중앙약심자료를 입수해 논의 내용과 향후 안전조치 계획을 분석했다.

올리타 시판 허가사항에 반영되지 않은 TEN(독성표피괴사융해)과 SJS(스티븐스존슨증후군) 총 3건 발병에 따른 1명의 환자 사망. 식약처가 올리타 긴급 중앙약심 회의를 개최한 이유다.

아직까지 올리타 임상시험 중 환자 사망 수를 놓고 논란이 지속중이나, 식약처는 3명의 중증피부질환자 중 약물과 직접이상반응으로 숨진 환자는 TEN이 유발된 1명이라는 입장을 고수중이다.

나머지 TEN 환자 1명은 부작용이 회복됐고, SJS 환자는 올리타가 부작용을 유발했지만 직접 사인은 부작용이 아닌 기저질환(폐암) 악화 때문이라는 견해다.

올리타 긴급회의는 개천절 연휴가 끝난 직후인 지난 4일 아침 7시 30분부터 열렸다. 당일 11시에는 환자 사망 보고된 올리타 허가유지와 처방범위 등 결과를 발표하는 간담회가 예정됐던 만큼 회의 일정을 늦출 수 없었던 상황이다.

결국 식약처 국과장급 인사들과 약심위원들은 이른아침부터 한미약품 관계자들을 불러 중앙약심 회의를 진행, 논의 결과를 그자리에서 확정해 올리타 존폐 여부를 공표하는 계획을 세웠던 셈이다.

약심은 올리타 중증피부질환 발현율 의미와 빈도, 부작용 사례 분석, 향후 올리타 안전성 관리방안을 중심으로 회의가 진행됐다.

◆중증피부부작용 발현율 = 식약처는 올리타는 TEN 2건(사망 1명, 입원 후 회복 1명), SJS 1건(폐암으로 인한사망) 모두 해당 약과 관련성 있는 것으로 평가 됐다고 판단했다.

올리타 총 투약자 731명(임상시험 참여자 468명, 응급상황 사용 217명, 시판 의약품 46명) 중 피부질환 부작용자 3명은 0.4% 발현율로 환산된다.

그렇다면 0.4% 중증피부부작용 발현율은 얼마나 높은 빈도일까?

중증피부질환 TEN이나 SJS는 항암제라고 해서 특별히 더 유발되는 부작용은 아니다. 환자 개별적인 과민반응에 따라 발현된다.

일반적으로 국내 처방중인 의약품들의 중증피부이상반응 발현율은 0.08%~0.2%(식약처 통계)에 달한다.

구체적으로 통풍치료제 알로푸리놀은 0.069%, 뇌전증약 카바마제핀은 0.01~0.06%로 추정된다.

올리타와 같은 폐암 유전자 EGFR 뮤테이션을 표적으로 삼는 항암제 게피티닙은 TEN·SJS·다형성홍반 등을 0.01~0.1% 유발하는 것으로 집계됐다.

일단 수치만 놓고보면 타 약제나 항암제 대비 올리타 중증피부부작용 유발확률은 최대 2배 높은 상황이다.

◆중증피부이상반응 사례 분석 = 올해 4월 올리타 복용 후 숨진 환자가 TEN이 유발된 시점은 3월 7일로, 본격적으로 복약한지 약 1달여만이었다.

이 환자는 중증피부부작용 발현이 알려진 글리메피리드 성분 당뇨병약을 올리타와 함께 병용중이었다. 식약처가 약물과 부작용 간 인과관계를 명확하지 않았다고 판단한 근거다.

식약처 중앙약심 논의된 올리타 부작용 사례

올 6월 보고된 두 번째 TEN 환자는 이미 사망 환자 사례가 전국 올리타 임상의사들에게 전파돼 한층 면밀한 모니터링이 가능했다. TEN이 유발된 환자는 부작용 발현 초기 단계부터 약물 중단 등 조치가 취해졌고 병원 입원까지 했지만 부작용이 호전됐다.

이 환자 역시 올리타 외 다른 약물을 병용중이었지만, 병용약제가 중증피부질환 유발이 알려지지 않아 식약처는 올리타와 연관성이 있는 것으로 판단했다. 9월 SJS로 보고된 세 번째 환자는 지난해 6월 임상연구자가 SJS를 진단했지만 당시 환자는 폐암 진행상태가 매우 악화돼 SJS 치료를 거부한 것으로 확인됐다.

즉 환자는 의료진의 중증피부부작용 치료 제안에도 약을 중단하기 보다는 올리타 복용으로 암 치료를 선택한 셈이다. 이 환자는 지난해 7월 폐암이 진행돼 사망했다.

이 당시 연구진은 환자가 의약품 부작용으로 숨졌다고 판단하지 않아 한미약품과 식약처 등에 중증 부작용 보고가 늦어진 것으로 알려졌다.

이후 올해 4월과 6월 두 명의 부작용 사례가 확인되면서 재차 세 번째 환자의 부작용 실태조사에 착수했고, 식약처는 환자가 중증피부부작용이 알려진 브롬헥신 성분 진해거담제를 병용중이었지만 보고된 두 사례를 토대로 올리타와 연관성이 있다고 판단했다.

◆올리타 안전관리 계획 = 식약처는 이번 올리타 환자 사망 부작용에 따른 중앙약심 긴급회의을 토대로 올리타 허가사항 내 '경고'항에 중증피부이상반응을 추가할 계획이다.

중증피부이상반응이 의심되면 즉시 약물복용을 중단하는 내용이다.

또 용법·용량에도 중증피부부작용 발현 시 약물중단과 함께 2등급 피부이상반응이 7일 이상 지속되면 약물복용을 일시적으로 중단하고 상태를 관찰하도록 지시할 전망이다.

특히 한미약품이 올리타 허가신청 시 식약처에 함께 제출한 위해성관리계획(RMP)도 기존 대비 강화된다.

먼저 식약처 안전성 서한 기재내역을 기초로 의약품 감시활동 중 안전성 정보 보고방법을 추가한다.

위해성완화조치 방법으로는 첨부문서를 개정하고, 전문가용 설명자료도 개정한다.

이상반응관리항에 중증피부이상반응 발생 시 약을 중단하고 알레르기내과 전문가 협진을 의뢰하는 등의 내용이다.

환자용 교육자료도 부작용 대처법 추가를 중심으로 중증피부부작용 정보가 확대된다.

이 같은 올리타 안전 후속조치 방안은 아직 확정되지는 않았다. 식약처 관계자에 따르면 의사와 환자가 중증피부부작용을 판단할 수 있는 객관적 기준을 마련하는데 집중하고 있는 상황이다.

예를 들면 TEN이나 SJS 등 중증피부질환이 발생할 수 있는 과민환자의 유전체 분석법 등을 찾는 것 등이다.

식약처는 "올리타의 중증피부이상반응 0.4%는 허가된 다른 약물 대비 발생율이 높다. 4월 사망환자 역시 올리타와 관련성이 있다"며 "그럼에도 올리타 허가시점에는 EGFR-TKI약물 복용 환자 중 T790M 유전자 변이 비소세포암을 치료할 수 있는 약이 없어 허가 했다"고 설명했다.

이어 "올리타의 객관적 종양 반응율(ORR)은 47%로 임상적 유익성이 인정된다"며 "아스트라제네카 타그리소 허가로 동일한 적응증에 사용가능한 대체약이 생겼지만, 안전조치 방향은 향후 전문가 의견을 통해 정할 필요가 있다"고 밝혔다.