키메라 항원수용체 T세포(Chimeric Antigen Receptor T cell, CAR-T) 세포치료제는 환자의 T 세포를 체외에서 채취한 후, 암세포 표면항원을 인식하도록 키메라 항원수용체(CAR)를 유전적으로 도입하고 증식시킨 뒤 다시 환자에게 투여하는 맞춤형 면역세포치료제이다. 기존 항암제가 암세포를 직접 공격하거나 세포분열을 억제하는 방식이라면, CAR-T 세포치료제는 환자 자신의 면역세포를 암세포를 선택적으로 인식하고 제거할 수 있는 '살아 있는 치료제(living drug)'로 재설계한다는 점에서 차별화된다. CAR-T 세포치료제의 가장 큰 장점은 난치성 혈액암에서 기존 치료에 불응하거나 재발한 환자에서도 높은 치료 반응과 지속적인 효과를 기대할 수 있다는 점이다. 특히 CD19를 표적으로 하는 CAR-T는 급성림프모구백혈병, 미만성 거대 B세포 림프종, 외투세포림프종 등 B세포 악성종양의 치료 패러다임을 변화시켰으며, BCMA를 표적으로 하는 CAR-T는 다발골수종 치료에서 중요한 위치를 차지하게 되었다. 또한 1회 투여 후 체내에서 CAR-T 세포가 증식하여 일정 기간 생존할 수 있으므로, 단순한 약물 투여를 넘어 면역기억에 기반한 지속적인 치료 효과를 기대할 수 있다. 현재 미국 FDA에서 승인된 대표적인 CAR-T 세포치료제로는 킴리아(Kymriah®, tisagenlecleucel), 예스카타(Yescarta®, axicabtagene ciloleucel), 테카투스(Tecartus®, brexucabtagene autoleucel), 브레얀지(Breyanzi®, lisocabtagene maraleucel), 아벡마(Abecma®, idecabtagene vicleucel), 카빅티(Carvykti®, ciltacabtagene autoleucel) 등이 있다. 이들 치료제는 주로 CD19 또는 BCMA를 표적으로 하며, B 세포 급성림프모구백혈병, 미만성 거대 B세포 림프종, 외투세포림프종, 소포성 림프종, 만성림프구성백혈병/소림프구성림프종, 다발골수종 등 다양한 혈액암으로 적응증이 확대되고 있다. 국내에서는 킴리아와 카빅티에 이어 2025년 예스카타가 허가되면서 CAR-T 세포치료의 선택지가 더욱 확대되었다. 예스카타는 재발 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종과 원발성 종격동 거대 B세포 림프종 등의 치료에 사용할 수 있도록 허가되어 국내 CAR-T 세포치료제는 총 3개 품목으로 늘어났다. 다만 CAR-T 세포치료제는 사이토카인 방출증후군(cytokine release syndrome, CRS), 면역효과세포 관련 신경독성 증후군(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), 장기간의 혈구감소증, 감염 위험, 복잡한 제조 공정, 높은 치료 비용 및 치료 접근성 제한 등의 한계를 가진다. 또한 고형암에서는 종양미세환경의 면역억제, 항원 이질성, T 세포의 종양 침투 저하 등으로 인해 혈액암에서와 같은 우수한 치료 성과를 얻는 데 어려움이 있다. 향후 CAR-T 세포치료제는 크게 세 가지 방향으로 발전할 것으로 전망된다. 첫째, 제조 기간과 비용을 줄이기 위한 동종(allogeneic) 또는 기성품(off-the-shelf) CAR-T의 개발이 더욱 활발해질 것이다. 둘째, 고형암 치료를 위한 새로운 표적 발굴과 이중표적 CAR, 장갑형(armored) CAR-T, 면역관문억제제 등과의 병용요법 개발이 확대될 것으로 예상된다. 셋째, 혈액암에서는 보다 이른 치료 단계로의 적용, 재발 예방 목적의 유지 치료, 안전성 개선을 통한 외래 기반 치료가 중요한 개발 방향이 될 것이다. 최근에는 고형암을 대상으로 한 CAR-T 세포치료제의 임상 연구가 활발히 진행되면서 적용 범위가 점차 확대되고 있으며, 향후 혈액암을 넘어 다양한 고형암에서도 새로운 치료 옵션으로 자리매김할 것으로 기대된다. 면역치료제란 무엇인가? 면역치료제(Immunotherapy)는 인체의 선천면역(innate immunity) 및 적응면역(adaptive immunity) 체계를 활성화하거나 조절함으로써 암세포 또는 병원체를 제거하도록 유도하는 치료제이다. 기존의 수술, 방사선치료 및 세포독성 항암화학요법이 종양세포 자체를 직접 공격하는 데 초점을 두는 반면, 면역치료는 숙주의 면역반응을 증강하거나 종양이 유도하는 면역회피 기전을 해제함으로써 지속적이고 선택적인 항종양 효과를 유도한다. 특히 면역기억(immune memory)의 형성을 통해 장기간 치료 효과를 유지할 수 있다는 점에서 기존 치료법과 구별된다. 최근 면역학, 유전공학, 세포공학 및 유전체 분석 기술의 발전에 따라 면역치료는 혈액암뿐 아니라 다양한 고형암 영역으로 확대되고 있으며, 정밀의학의 핵심 치료 플랫폼으로 자리잡고 있다. 면역치료제는 면역관문억제제, 면역세포치료제, 암백신, 사이토카인 치료제, 항체 기반 면역치료제 및 종양용해바이러스 치료제로 구성되며, 각각 서로 다른 기전을 통해 항종양 면역반응을 유도한다. 최근에는 유전자공학 및 세포공학 기술의 발전과 함께 정밀의학 기반의 개인 맞춤형 치료로 발전하고 있으며, 암 치료뿐 아니라 감염성 질환, 자가면역질환 및 퇴행성 질환 등 다양한 영역으로 적용 범위가 확대되고 있다. 향후 면역치료는 병용요법, 범용 세포치료제, 개인 맞춤형 신생항원 백신 및 차세대 면역조절 기술의 발전과 함께 현대 의학의 핵심 치료 플랫폼으로서 더욱 중요한 역할을 담당할 것으로 전망된다. 면역치료제의 종류는? 면역관문억제제 면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitors)는 종양미세환경(tumor microenvironment)에서 T 세포 활성을 억제하는 PD-1(programmed cell death-1), PD-L1(programmed death ligand-1), CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4) 등의 면역관문 분자를 차단함으로써 T 세포의 항종양 면역반응을 회복시키는 치료법이다. 현재 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 및 CTLA-4 억제제가 흑색종, 비소세포폐암, 신세포암, 간세포암 및 호지킨 림프종 등 다양한 암종에서 사용되고 있으며, 면역치료 분야에서 가장 성공적인 치료 전략으로 평가받고 있다. 그러나 전체 환자의 일부에서만 지속적인 반응이 나타나며, 면역관련 이상반응(immune-related adverse events, irAEs), 원발성 또는 획득성 내성, 종양미세환경의 면역억제 기전 등이 해결해야 할 과제로 남아 있다. 이에 따라 LAG-3, TIGIT, TIM-3 등 새로운 면역관문 분자를 표적으로 하는 차세대 면역관문억제제가 활발히 개발되고 있다. 면역세포치료제 면역세포치료제(Cell-based immunotherapy)는 환자 또는 공여자로부터 유래한 면역세포를 체외에서 증식하거나 유전적으로 조작한 후 다시 체내에 투여하여 항종양 면역반응을 유도하는 치료법이다. 대표적인 치료법으로는 키메라 항원 수용체 T 세포(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T) 세포치료제, T세포 수용체 조작 T 세포(TCR-T) 세포치료제, 종양침윤림프구(tumor-infiltrating lymphocyte, TIL) 치료제, 자연살해세포(natural killer cell, NK cell) 치료제, 수지상세포(dendritic cell) 기반 치료제 및 cytokine-induced killer(CIK) 세포치료제가 있다. 최근에는 CRISPR-Cas9 기반 유전자 편집 기술과 iPSC 기술을 이용한 범용(off-the-shelf) 세포치료제가 개발되고 있으며, CAR-NK, CAR-macrophage(CAR-M), γδ T 세포, invariant natural killer T(iNKT) 세포 및 mucosal-associated invariant T(MAIT) 세포를 이용한 차세대 세포치료 플랫폼이 연구되고 있다. 혈액암에서는 뛰어난 치료 성과를 보이고 있으나, 고형암에서는 종양미세환경, 항원 이질성 및 세포 침윤의 한계가 극복해야 할 과제로 남아 있다. 암백신 암백신(Cancer vaccine)은 종양 특이 항원(tumor-associated antigen) 또는 신생항원(neoantigen)에 대한 면역반응을 유도함으로써 암세포를 선택적으로 제거하는 치료 전략이다. 펩타이드 백신, 단백질 백신, DNA 백신, mRNA 백신 및 수지상세포 백신 등이 개발되어 왔으며, 최근에는 차세대 염기서열 분석(next-generation sequencing, NGS)을 이용하여 환자별 신생항원을 규명한 후 개인 맞춤형 백신을 제조하는 정밀의학 기반 접근법이 주목받고 있다. 특히 mRNA 백신 플랫폼은 제조 기간이 짧고 다수의 항원을 동시에 발현할 수 있어 흑색종, 췌장암 및 비소세포폐암을 중심으로 활발한 임상 연구가 진행되고 있다. 면역관문억제제와 병용할 경우 더욱 강력한 항종양 면역반응을 유도할 수 있는 것으로 알려져 있다. 사이토카인 치료제 사이토카인 치료제(Cytokine therapy)는 인터루킨-2(interleukin-2, IL-2), 인터페론-α(interferon-α, IFN-α), 과립구-대식세포 집락자극인자(granulocyte macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) 등 면역조절 단백질을 이용하여 면역세포의 증식과 활성을 촉진하는 치료법이다. 고용량 IL-2는 전이성 흑색종 및 신세포암에서 일부 완전관해를 유도할 수 있으나 심각한 독성과 제한된 치료 효과로 인해 사용이 감소하였다. 최근에는 독성을 줄이고 선택성을 높인 IL-2 변형체, IL-15, IL-12 및 다양한 사이토카인 융합단백질이 개발되고 있으며, 세포치료제 및 면역관문억제제와의 병용요법에서 보조적 역할을 수행하고 있다. 항체 기반 면역치료제 항체 기반 면역치료제(Antibody-based immunotherapy)는 특정 종양 항원을 인식하는 단클론항체(monoclonal antibody), 이중특이항체(bispecific antibody), 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate, ADC) 등을 이용하여 암세포를 직접 제거하거나 면역세포를 활성화하는 치료법이다. 단클론항체는 보체의존성 세포독성(complement-dependent cytotoxicity,CDC) 및 항체의존성 세포매개 세포독성(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC)을 유도하며, 이중특이항체는 종양세포와 T 세포를 동시에 결합시켜 면역반응을 증폭시킨다. ADC는 항체를 이용하여 세포독성 약물을 종양세포에 선택적으로 전달하는 플랫폼으로, 최근 표적치료와 면역치료의 경계 영역에서 빠르게 발전하고 있다. 종양용해바이러스 치료제 종양용해바이러스(Oncolytic virus therapy)는 유전적으로 조작된 바이러스가 암세포 내에서 선택적으로 증식하여 세포를 용해시키고, 종양항원의 방출을 통해 전신적인 항종양 면역반응을 유도하는 치료법이다. 단순포진바이러스, 아데노바이러스, 백시니아바이러스 등이 대표적으로 연구되고 있으며, 악성 흑색종 치료를 위해 허가된 talimogene laherparepvec(T-VEC)가 대표적인 예이다. 종양용해바이러스는 단독요법보다 면역관문억제제와 병용할 경우 더욱 우수한 치료 효과를 나타내는 것으로 알려져 있으며, 차세대 면역증강 플랫폼으로 주목받고 있다. 면역치료의 발전 방향 최근 면역치료는 단독요법에서 벗어나 서로 다른 기전을 가진 치료법을 조합하는 병용요법으로 발전하고 있다. 면역관문억제제와 세포치료제, 암백신, 이중특이항체, 종양용해바이러스 및 표적치료제를 병용함으로써 치료 반응률을 향상시키고 내성을 극복하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 또한 유전체 분석, 단일세포 분석 및 인공지능 기반 바이오마커 기술의 발전에 따라 환자 개개인의 종양 특성과 면역환경에 맞춘 개인 맞춤형 면역치료가 가능해지고 있다. 면역세포치료제란 무엇인가? 면역치료제 중 면역세포치료제는 면역세포의 항종양 기능을 이용하여 암세포를 선택적으로 제거하거나 면역체계를 재구성함으로써 치료 효과를 얻는다. 사용하는 세포의 종류, 세포 조작 여부 및 항원 인식 기전에 따라 여러 형태로 구분되며, 최근에는 유전자 조작 기술과 줄기세포 기술의 발전에 힘입어 혈액암뿐 아니라 고형암과 자가면역질환으로 적용 범위가 확대되고 있다. 특히 최근에는 자가세포 기반 맞춤형 치료에서 동종(allogeneic) 및 기성품(off-the-shelf) 세포치료제로의 전환이 활발하며, 병용요법과 유전자 편집 기술을 결합해 효능과 안전성을 높이려는 연구가 진행되고 있다. 면역세포치료제는 크게 적응면역을 이용하는 T 세포 기반 치료제(CAR-T, TCR-T, TIL)와 선천면역을 활용하는 NK 세포, γδ T 세포, 대식세포 기반 치료제로 구분할 수 있으며, 면역 조절을 목적으로 하는 조절 T 세포(Treg) 치료제와 줄기세포 기반 범용 플랫폼으로도 확장되고 있다. 다만 고형암에서는 항원 이질성, 종양 미세환경(tumor microenvironment, TME), 세포 침투 장벽 및 면역억제 신호 등으로 인해 치료 효율이 제한될 수 있어 이를 극복하기 위한 차세대 플랫폼 개발이 중요하다. 면역세포치료제의 종류는? CAR-T 세포치료제 CAR-T(Chimeric antigen receptor T-cell) 세포치료제는 환자의 말초혈액에서 T 세포를 채취한 후 유전자 조작을 통해 키메라 항원수용체(CAR)를 발현시키고 이를 체외에서 증식시켜 다시 환자에게 투여하는 방식이다. CAR는 항체의 항원 인식 부위(scFv)와 T 세포 활성화 신호전달 영역(CD3ζ), 공동자극 분자(CD28 또는 4-1BB)로 구성되며, 주조직적합복합체(major histocompatibility complex, MHC) 분자에 의존하지 않고 암세포 표면 항원을 직접 인식할 수 있다. CD19를 표적으로 하는 CAR-T 세포치료제는 급성 림프모구백혈병, 미만성 거대 B세포 림프종 및 다발골수종 등에서 높은 완전관해율을 나타내어 세포치료 분야의 혁신을 이끌었다. 현재 승인된 제품으로는 킴리아(Kymriah®), 예스카타(Yescarta®), 브레얀지(Breyanzi®), 아베크마(Abecma®), 카빅티(Carvykti®) 등이 있다. TCR-T 세포 치료제 TCR-T(T-cell receptor-engineered T cell) 세포치료제는 종양 특이적 T 세포 수용체(TCR)를 유전자 조작을 통해 발현시킨 치료제이다. CAR-T가 세포 표면 항원만 인식할 수 있는 반면 TCR-T는 세포 내부 단백질에서 유래한 펩타이드가 MHC 분자에 제시된 형태까지 인식할 수 있으므로 보다 다양한 종양항원을 표적으로 삼을 수 있다. NY-ESO-1, MAGE-A4와 같은 암항원에 대한 TCR-T 세포치료제가 활발히 개발되고 있으며, 특히 육종과 흑색종 등 고형암에서 적용 가능성이 기대되고 있다. 다만 HLA 유형에 따라 적용 가능한 환자가 제한되며 종양의 MHC 발현 감소가 치료 저항성의 원인이 될 수 있다. 최근에는 TCR 친화도 조절, 면역관문억제제와의 병용 및 세포 피로 억제 기술 등을 통해 치료 효과를 향상시키기 위한 연구가 진행되고 있다. 종양침윤림프구(TIL) 치료제 종양침윤림프구(Tumor-infiltrating lymphocyte, TIL) 치료제는 종양 조직 내부에 자연적으로 침윤한 T 세포를 분리하여 체외에서 대량 증식시킨 후 환자에게 재주입하는 치료법이다. TIL은 이미 종양항원을 인식한 경험이 있는 T 세포이므로 높은 항종양 활성을 나타낸다. 치료 과정에서는 림프구 제거 화학요법 후 TIL을 투여하고 고용량 인터루킨-2를 병용하여 생착과 증식을 촉진한다. 흑색종에서 우수한 치료 효과가 입증되었으며, 최근에는 lifileucel(Amtagvi®)이 최초로 승인되었다. TIL 치료제는 종양 조직 확보와 제조 과정이 복잡하다는 단점이 있으나, 다수의 종양항원을 동시에 인식할 수 있어 고형암 치료의 새로운 전략으로 주목받고 있다. NK 세포치료제 자연살해세포(Natural killer cell)는 선천면역계의 주요 구성 요소로서 MHC 분자의 발현 여부와 관계없이 암세포와 바이러스 감염 세포를 직접 제거할 수 있다. NK 세포는 perforin과 granzyme을 분비하여 세포 사멸을 유도하며, CD16(FcγRIIIa)을 통해 항체와 결합한 암세포를 인식하여 항체 의존성 세포독성(ADCC)을 유발할 수 있다. 따라서 rituximab이나 trastuzumab과 같은 단클론항체와 병용 시 상승효과를 기대할 수 있다. 최근에는 제대혈, 말초혈액, 유도만능줄기세포(iPSC)에서 유래한 범용 NK 세포치료제와 CAR-NK 세포치료제가 활발히 개발되고 있으며, 이식편대숙주병 발생 위험이 낮고 대량 생산이 가능하다는 장점을 가진다. 수지상세포 백신 수지상세포(Dendritic cell)는 인체에서 가장 강력한 항원제시세포(APC)로 알려져 있으며, 암항원을 T세포에 제시하여 항종양 면역반응을 유도한다. 환자의 단핵구에서 수지상세포를 분화시킨 후 종양항원을 탑재하여 체내에 투여하는 방식으로 제조된다. 수지상세포는 CD8+ 세포독성 T 세포와 CD4+ 보조 T 세포를 활성화시켜 장기간 면역 기억을 형성할 수 있다. 대표적인 승인 제품은 전립선암 치료제인 Provenge®(sipuleucel-T)이다. 최근에는 mRNA 기반 항원 전달 기술과 개인맞춤형 암백신 기술이 접목되면서 새로운 형태의 수지상세포 백신 개발이 이루어지고 있다. CIK 세포치료제 CIK(Cytokine-induced killer) 세포는 말초혈액 단핵세포를 interferon-γ, anti-CD3 항체 및 interleukin-2로 자극하여 얻는 세포로서 T 세포와 NK 세포의 특징을 동시에 가진다. CD3와 CD56을 함께 발현하며 MHC 제한 없이 암세포를 공격할 수 있다. 증식 능력이 우수하고 제조가 비교적 용이하여 간암, 폐암 및 위암 등 다양한 암종에서 연구되고 있다. γδ T 세포 치료제 γδ T 세포는 전체 T 세포의 약 1~5%를 차지하는 독특한 림프구로서 αβ T 세포와 달리 항원제시 과정 없이 스트레스 신호나 인산화 대사산물을 직접 인식한다. 따라서 MHC 제한성이 없으며 암세포에 대한 빠른 세포독성을 나타낸다. γδ T 세포는 perforin, granzyme 및 인터페론-γ를 분비하여 항암 효과를 발휘하며, CAR-γδ T 세포치료제로의 확장도 이루어지고 있다. 범용 세포치료제로서의 가능성이 높아 차세대 플랫폼으로 평가받고 있다. 조절 T 세포(Treg) 치료제 조절 T 세포(Regulatory T cell)는 면역반응을 억제하고 면역관용을 유지하는 역할을 담당한다. 자가면역질환이나 장기이식 후 발생하는 면역반응을 조절하기 위해 체외에서 증식시킨 Treg를 투여하는 치료법이 연구되고 있다. 제1형 당뇨병, 루푸스, 크론병 및 이식편대숙주병 등이 주요 적응증으로 개발되고 있으며, 최근에는 특정 항원을 인식하도록 유전자 조작한 CAR-Treg 세포치료제도 연구되고 있다. 대식세포(CAR-M) 치료제 대식세포(Macrophage)는 종양 조직 내부로 침투하는 능력이 뛰어나며 식세포작용과 항원제시 기능을 동시에 수행한다. 최근에는 키메라 항원수용체를 발현시킨 CAR-M 치료제가 개발되어 종양세포를 직접 제거할 뿐 아니라 면역억제성 종양 미세환경을 면역활성 상태로 전환시키는 새로운 전략으로 주목받고 있다. 특히 고형암 내부로의 침투 능력이 우수하여 기존 CAR-T 세포치료제의 한계를 극복할 수 있는 차세대 플랫폼으로 평가받고 있다. 줄기세포 유래 면역세포 치료제 유도만능줄기세포(iPSC)를 이용한 면역세포 치료제는 하나의 세포주로부터 NK 세포, T 세포, 대식세포 등을 대량 생산할 수 있다는 점에서 차세대 플랫폼 기술로 평가된다. 기존 자가세포 치료제의 복잡한 제조 과정을 극복할 수 있으며, 균일한 품질 관리와 대량 생산이 가능하다. iPSC 유래 CAR-NK 세포 및 CAR-T 세포는 즉시 사용 가능한 범용 세포치료제로 개발되고 있으며 향후 다양한 세포 유형으로 확장될 가능성이 있다. iNKT 세포치료제 불변 자연살해 T세포(invariant natural killer T cell, iNKT)는 선천면역과 적응면역의 특징을 동시에 갖는 림프구로서 다양한 사이토카인을 분비하여 NK 세포와 T 세포를 활성화할 수 있다. CAR-iNKT 세포치료제는 이식편대숙주병 발생 위험이 낮고 범용 세포치료제로 개발 가능성이 높아 차세대 플랫폼으로 연구되고 있다. MAIT 세포치료제 점막연관 불변 T 세포(Mucosal-associated invariant T cell, MAIT)는 HLA 다형성의 영향을 거의 받지 않는 MR1 분자를 통해 항원을 인식하기 때문에 범용 세포치료제로 활용될 가능성이 높다. 최근에는 CAR-MAIT 세포치료제가 고형암 치료를 위한 새로운 플랫폼으로 연구되고 있으며, 기존 T세포 치료제의 한계를 보완할 수 있는 차세대 후보로 평가받고 있다. 차세대 확장 플랫폼 및 미래 전망 최근 면역세포치료제 분야는 유전자 조작 기술, iPSC 기술 및 합성생물학의 발전에 힘입어 혈액암 중심에서 고형암, 감염질환 및 자가면역질환 영역으로 적용 범위가 확대되고 있다. 특히 CRISPR-Cas9과 같은 유전자 편집 기술은 TCR 제거, HLA 제거 및 PD-1 억제 등을 가능하게 함으로써 범용 세포치료제 개발을 가속화하고 있다. 현재까지 상업적 성공은 주로 혈액암 분야에서 이루어졌으나, 향후 면역세포치료제의 진정한 성장 동력은 고형암 영역에서의 적용 확대에 달려 있다. 종양 미세환경 극복, 다중표적 설계, 병용면역치료 및 정밀 유전자 편집 기술의 융합이 핵심 과제로 인식되고 있다. CAR-T 세포치료제의 구조는 어떻게 구성되는가? CAR은 엑토도메인(ectodomain), 힌지(hinge), 막관통 도메인(transmembrane domain) 및 엔도도메인(endodomain)으로 구성된 유전자 조작 수용체이다. 엑토도메인은 항원을 인식하는 단일사슬 가변 단편(single-chain variable fragment, scFv)과 힌지 영역으로 구성된다. scFv는 면역글로불린의 중쇄(variable heavy chain)와 경쇄(variable light chain)의 가변영역을 짧고 유연한 펩타이드 링커로 연결한 구조이며, CAR-T 세포의 항원 특이성을 결정한다. 힌지 또는 스페이서 영역은 scFv와 막관통 도메인을 연결하며, 표적 항원에 대한 접근성과 유연성을 제공한다. 대부분의 CAR은 IgG 유래 면역글로불린 유사 도메인을 포함하여 항원과의 효율적인 결합을 가능하게 하도록 설계되어 있다. 엔도도메인은 세포 내 신호전달을 담당하는 부분으로, CD3ζ 활성화 도메인 단독 또는 하나 이상의 공동자극 도메인으로 구성된다. CD3ζ는 T 세포 활성화에 필수적인 신호를 전달하며, CD28, 4-1BB(CD137), ICOS 및 OX40 등의 공동자극 도메인은 세포 증식, 세포독성 및 지속성을 향상시킨다. 이러한 엔도도메인의 구성에 따라 CAR-T 세포치료제는 1세대부터 5세대까지 구분된다. 1세대 CAR-T 세포는 세포외 scFv와 CD3ζ 신호전달 도메인만으로 구성되었다. 그러나 외부 사이토카인에 의존적이고 체내 지속성과 T 세포 활성화가 불충분하여 임상적 효과가 제한적이었다. 이를 극복하기 위해 CD28 또는 4-1BB 공동자극 도메인을 추가한 2세대 CAR가 개발되었으며, 현재 승인된 대부분의 CAR-T 세포치료제가 여기에 속한다. 따라서 2세대 CAR는 세포 증식, 세포독성 및 체내 지속성을 크게 향상시켰다. 3세대 CAR는 CD28과 4-1BB를 비롯한 두 개 이상의 공동자극 도메인을 동시에 포함하여 더욱 강력한 활성화 신호를 제공하도록 설계되었다. 4세대 CAR는 T cells Redirected for Universal Cytokine-mediated Killing(TRUCK)이라고도 하며, 기존 구조에 특정 사이토카인 유전자나 신호전달 조절 단백질을 추가하여 종양미세환경 내에서 면역반응을 증폭시키도록 고안되었다. 또한 케모카인 수용체, 스위치 수용체, 이중특이항체(BiTE), 신호전달 억제제 또는 유도인자를 발현하도록 설계될 수 있다. 5세대 CAR는 추가적인 막 수용체와 세포 내 신호전달 시스템을 통합한 차세대 플랫폼이다. 대표적으로 IL-2 수용체 신호를 결합하여 항원 인식 후 JAK-STAT 경로가 활성화되도록 설계되었다. 이를 통해 CAR-T 세포의 증식과 활성을 유지하고 기억 T세포 형성을 촉진할 뿐 아니라, 주변 면역세포를 활성화하여 보다 광범위한 항종양 면역반응을 유도할 수 있다. CAR-T 세포치료제의 작동 원리는? CAR-T 세포가 체내에 투여되면 혈류를 따라 이동하면서 종양세포 표면에 존재하는 특정 항원을 탐색한다. 일반적인 T 세포는 종양항원 펩타이드가 주조직적합복합체(MHC)에 제시되어야 이를 인식할 수 있다. 반면 CAR-T 세포는 항체 유래 단일사슬 가변영역(scFv)을 이용하여 종양세포 표면의 항원을 직접 인식한다. 따라서 종양세포가 MHC의 발현을 감소시켜 면역계의 감시를 회피하더라도 표적 항원이 존재하는 한 CAR-T 세포는 이를 인식하여 공격할 수 있다. CAR-T 세포가 암세포와 결합하면 CAR가 활성화되면서 세포 내부에서 다양한 신호전달 과정이 시작된다. 먼저 CD3ζ에 존재하는 ITAM(immunoreceptor tyrosine-based activation motif)이 활성화되고, 이어 ZAP-70, LAT, SLP-76 등의 신호전달 단백질이 차례로 활성화된다. 이러한 신호는 여러 경로를 거쳐 NFAT, NF-κB 및 AP-1과 같은 전사인자를 활성화하며, 그 결과 인터루킨-2(IL-2)를 비롯한 다양한 사이토카인의 생성과 T세포의 증식 및 세포독성 기능이 촉진된다. CAR에 포함된 공동자극 도메인(co-stimulatory domain)은 CAR-T 세포의 기능을 더욱 강화한다. CD28 공동자극 도메인은 T세포의 빠른 활성화와 증식을 유도하여 강력한 항암효과를 나타내며, 4-1BB(CD137) 공동자극 도메인은 세포의 생존기간을 연장하고 기억 T세포의 형성을 촉진하여 치료 효과가 오래 지속되도록 한다. 활성화된 CAR-T 세포는 암세포와 면역시냅스(immunological synapse)를 형성한 후 세포독성 과립(cytotoxic granule)을 방출한다. 이 과립에는 perforin과 granzyme이 포함되어 있으며, perforin은 암세포막에 작은 구멍을 만들고 granzyme은 그 틈을 통해 암세포 내부로 들어가 세포자멸사(apoptosis)를 유도한다. 이 과정에서 caspase와 같은 세포사멸 관련 단백질이 활성화되어 암세포는 스스로 죽게 된다. CAR-T 세포는 perforin-granzyme 경로 외에도 Fas ligand(FasL)와 TRAIL을 이용하여 암세포의 세포사멸을 유도할 수 있다. 이러한 경로들은 암세포에 세포사멸 신호를 전달하여 항암효과를 더욱 강화한다. 암세포를 공격하는 동안 CAR-T 세포는 인터페론-γ(IFN-γ), 인터루킨-2(IL-2), 종양괴사인자-α(TNF-α), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor(GM-CSF) 등의 다양한 사이토카인을 분비한다. 이러한 사이토카인은 대식세포, 자연살해세포 등 다른 면역세포를 활성화하여 항종양 면역반응을 더욱 증폭시키며, 종양미세환경을 암세포 제거에 유리한 상태로 변화시킨다. 항원이 지속적으로 존재하면 CAR-T 세포는 반복적인 자극을 받아 클론 증식(clonal expansion)을 통해 수가 증가한다. 또한 일부 CAR-T 세포는 중앙기억 T 세포(central memory T cell) 또는 줄기세포 기억 T 세포(stem cell memory T cell)로 분화하여 장기간 체내에 생존한다. 이들은 동일한 암세포가 다시 나타날 경우 신속하게 활성화되어 재발을 억제하는 데 중요한 역할을 한다. 이와 같이 CAR-T 세포치료제는 암세포를 직접 인식하고, T 세포를 활성화하며, 암세포를 사멸시키고, 주변 면역세포를 동원하여 항암면역을 증폭시키는 일련의 과정을 통해 치료 효과를 나타낸다. 이러한 특성 때문에 CAR-T 세포치료제는 기존 항암제와 달리 살아 있는 면역세포가 지속적으로 암세포를 감시하고 제거하는 새로운 개념의 세포치료제로 평가받고 있다. CAR-T 세포치료제의 제조 및 투여 과정은 어떠한가? CAR-T 세포치료는 우선 환자의 말초혈액으로부터 T세포를 채집하는 것으로 시작된다. 채집된 T 세포는 체외에서 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터 등을 이용하여 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 유전적으로 조작된다. 이후 조작된 T 세포는 배양 및 증식 과정을 거쳐 충분한 세포 수를 확보한 후 환자에게 정맥주사 형태로 재주입된다. 투여된 CAR-T 세포는 혈류를 통해 종양 부위로 이동하여 표적 항원을 발현하는 암세포를 탐색하고 선택적으로 제거한다. ① 백혈구성분채집 및 세포 보존(Leukapheresis and cryopreservation) CAR-T 세포치료는 환자의 말초혈액으로부터 백혈구성분채집(leukapheresis)을 통해 T 세포를 포함한 단핵세포를 분리하는 것으로 시작된다. 채집된 세포는 필요에 따라 냉동보존(cryopreservation)되어 제조시설로 운반된다. 이전 항암치료나 장기간의 혈구감소증은 T세포의 수와 기능에 영향을 미칠 수 있으므로, 세포의 품질 및 면역세포 구성에 대한 평가가 중요하다. 또한 재발 또는 불응성 환자의 경우 향후 동종조혈모세포이식(allogeneic stem cell transplantation)의 가능성과 공여자 확보 여부도 함께 고려된다. ② T 세포 활성화 및 유전자 도입(T-cell activation and transduction) 채집된 T 세포는 항-CD3 및 항-CD28 항체가 결합된 비드(bead)를 이용하여 활성화된다. 이러한 활성화 과정은 T 세포 수용체 신호와 공동자극 신호를 동시에 제공함으로써 세포의 증식과 활성화를 유도한다. 이후 CAR 유전자를 T 세포에 도입하게 되는데, 대부분의 상용화된 CAR-T 세포치료제는 렌티바이러스(lentivirus) 또는 아데노연관바이러스(adeno-associated virus)와 같은 바이러스 벡터를 이용한다. ③ 유전자 조작 T 세포의 증식(Modified T-cell expansion) CAR 유전자가 도입된 T 세포는 체외 배양 시스템에서 수일에서 수주 동안 증식된다. 이 과정에서 충분한 수의 CAR-T 세포를 확보하게 되며, 세포의 생존율, 증식 능력 및 CAR 발현 정도가 평가된다. 그러나 자가 CAR-T 세포의 제조에는 상당한 시간이 필요하다는 한계가 있으며, 이를 극복하기 위하여 동종(allogeneic) CAR-T 세포, 범용(universal) CAR-T 세포 및 기성품(off-the-shelf) CAR-T 세포 플랫폼이 활발히 개발되고 있다. ④ 비드 제거(Bead removal) 세포 증식이 완료되면 초기 활성화 과정에서 사용된 항-CD3/항-CD28 비드를 제거하고, 최종 세포제제를 정제한다. 이후 무균성, 세포 수, 생존율, CAR 발현율 등을 포함한 품질관리 시험을 수행하여 환자 투여가 가능한 상태의 최종 제품을 제조한다. ⑤ 림프구 제거 화학요법(Lymphodepleting chemotherapy) CAR-T 세포를 주입하기 전에 환자에게 림프구 제거 화학요법을 시행한다. 일반적으로 플루다라빈(fludarabine)과 시클로포스파미드(cyclophosphamide)가 사용되며, 기존 림프구와 면역억제 세포를 감소시켜 주입된 CAR-T 세포의 체내 생착과 증식을 촉진한다. 또한 IL-7 및 IL-15와 같은 항상성 사이토카인의 농도를 증가시켜 CAR-T 세포의 활성과 지속성을 향상시키는 역할을 한다. ⑥ CAR-T 세포의 재주입 및 항종양 작용 최종 제조된 CAR-T 세포는 정맥주사를 통해 환자에게 투여된다. 체내로 주입된 CAR-T 세포는 혈류를 따라 이동하면서 종양세포 표면에 발현된 표적 항원을 탐색한다. 표적 항원을 인식한 CAR-T 세포는 활성화되어 체내에서 클론 증식(clonal expansion)을 일으키며, 퍼포린(perforin)과 그랜자임(granzyme)을 분비하여 암세포의 세포자멸사(apoptosis)를 유도한다. 동시에 인터페론-γ(interferon-γ), 인터루킨-2(interleukin-2), 종양괴사인자-α(tumor necrosis factor-α) 등의 사이토카인을 분비하여 주변 면역세포를 활성화하고 항종양 면역반응을 증폭시킨다. 일부 CAR-T 세포는 기억 T세포의 특성을 획득하여 장기간 체내에 잔존함으로써 암 재발 시 신속한 면역반응을 유도할 수 있다. CAR-T 세포치료제는 주로 어떤 암에 사용하는가? 현재까지 CAR-T 세포치료제는 주로 혈액암 분야에서 가장 큰 치료 성과를 보여 왔으며, 특히 B 세포 계열 악성종양에서 높은 반응률과 장기 생존 효과가 입증되어 여러 적응증에서 표준 치료 옵션으로 자리 잡고 있다. 대부분의 승인된 CAR-T 세포치료제는 B 세포 표면에 발현되는 CD19 또는 형질세포의 성숙과 관련된 BCMA(B-cell maturation antigen)를 표적으로 한다. 가장 대표적인 적응증은 재발성 또는 불응성 B 세포 급성 림프모구백혈병(B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL)이다. CD19를 표적으로 하는 CAR-T 세포치료제는 기존 항암화학요법이나 조혈모세포이식 후 재발한 환자에서 높은 완전관해율을 나타내며, 소아 및 젊은 성인 환자에서 장기 생존 가능성을 향상시키는 것으로 보고되었다. 또한 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), 원발성 종격동 B 세포 림프종(primary mediastinal B-cell lymphoma), 고등급 B 세포 림프종(high-grade B-cell lymphoma) 및 소포성 림프종(follicular lymphoma)에서도 우수한 치료 효과가 입증되어 주요 적응증으로 확립되었다. 맨틀세포 림프종(Mantle cell lymphoma)과 만성 림프구백혈병(chronic lymphocytic leukemia)에서도 CD19 표적 CAR-T 치료가 적용되고 있으며, 특히 다수의 치료에 실패한 재발·불응성 환자에서 새로운 치료 대안으로 활용되고 있다. 최근에는 다발성 골수종(multiple myeloma) 분야에서 BCMA를 표적으로 하는 CAR-T 세포치료제가 도입되면서 치료 영역이 확대되었다. BCMA 표적 CAR-T 세포는 기존 프로테아좀 억제제, 면역조절제 및 항-CD38 항체 치료에 불응한 환자에서도 높은 객관적 반응률과 깊은 분자학적 관해를 유도하는 것으로 보고되었다. 반면 고형암에서는 CAR-T 세포치료제의 적용이 아직 제한적이다. 이는 혈액암과 달리 종양 미세환경에 의한 면역억제, 종양 항원의 이질성, CAR-T 세포의 종양 조직 침투 부족 및 정상 조직 독성(on-target/off-tumor toxicity) 등의 문제 때문으로 알려져 있다. 현재 교모세포종, 췌장암, 위암, 간세포암, 폐암, 난소암 및 유방암 등을 대상으로 다양한 표적 항원(HER2, EGFRvIII, Claudin 18.2, GPC3, Mesothelin 등)에 대한 CAR-T 치료 연구가 활발히 진행되고 있으며, 이중표적 CAR-T, armored CAR-T 및 CAR-NK 세포와 같은 차세대 세포치료제 개발이 이루어지고 있다. CAR-T 세포치료제의 부작용은 무엇인가? CAR-T 세포치료제는 재발성·불응성 혈액암에서 뛰어난 치료 효과를 나타내지만, 강력한 면역 활성화와 대규모 세포 증식으로 인해 특유의 면역 관련 독성이 발생할 수 있다. 주요 부작용으로는 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome, CRS), 면역효과세포 관련 신경독성 증후군(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), 혈구탐식성 림프조직구증 및 대식세포 활성화 증후군(hemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS), 혈액학적 독성, 감염 및 B세포 무형성(B-cell aplasia) 등이 있으며, 일부 환자에서는 치명적인 합병증이 발생할 수 있다. 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS) CRS는 CAR-T 세포 치료 후 가장 흔하게 발생하는 독성으로, 활성화된 CAR-T 세포와 면역세포가 대량의 염증성 사이토카인(IL-6, IFN-γ, TNF-α 등)을 분비함으로써 발생한다. 일반적으로 세포 주입 후 수일 내에 나타나며 발열, 오한, 피로, 근육통, 저혈압 및 빈맥 등의 증상이 발생한다. 중증 환자에서는 저산소증, 혈관 누출 증후군, 순환부전, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 신부전 및 다장기부전으로 진행하여 생명을 위협할 수 있다. CRS의 발생률은 CAR-T 종류와 종양 유형에 따라 차이가 있으나, 혈액암 환자에서는 대부분의 환자에서 다양한 정도의 CRS가 발생하는 것으로 보고된다. 치료에는 IL-6 수용체 차단제인 토실리주맙(tocilizumab)과 코르티코스테로이드가 사용된다. 면역효과세포 관련 신경독성 증후군(ICANS) CANS는 CAR-T 세포치료의 대표적인 신경학적 부작용으로, 혈뇌장벽 손상과 중추신경계 내 염증반응 증가와 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 증상은 경도의 두통, 집중력 저하, 언어장애, 손떨림에서부터 혼돈, 실어증, 발작, 의식 저하, 뇌부종 및 혼수상태에 이르기까지 다양하게 나타날 수 있다. 대부분 가역적이지만 일부 중증 환자에서는 치명적인 경과를 보일 수 있다. ICANS는 토실리주맙에 대한 반응이 제한적이며 주로 코르티코스테로이드와 집중적인 신경학적 모니터링을 통해 관리한다. 혈구탐식성 림프조직구증 및 대식세포 활성화 증후군(HLH/MAS) HLH/MAS는 과도한 면역 활성에 의해 발생하는 심한 전신 염증 증후군으로, 지속적인 고열, 혈구감소증, 고페리틴혈증, 간기능 이상, 비장비대 및 다장기부전이 특징이다. CRS와 임상 양상이 중첩되기도 하며, 일부 환자에서는 IL-6 차단 치료에 반응하지 않아 고용량 스테로이드나 에토포사이드 등의 면역억제 치료가 필요할 수 있다. 발생 빈도는 낮지만 치명률이 높아 조기 진단이 중요하다. 혈액학적 독성 CAR-T 세포치료 후 호중구감소증, 빈혈 및 혈소판감소증과 같은 혈액학적 이상이 흔하게 발생한다. 일부 환자에서는 골수기능 회복이 지연되어 수개월 이상 지속되는 장기적인 혈구감소증이 나타날 수 있으며, 이로 인해 출혈 및 감염 위험이 증가한다. 필요에 따라 수혈, 조혈성장인자 및 감염 예방 치료가 시행된다. 감염 CAR-T 세포치료 후 면역 기능 저하와 장기간의 혈구감소증으로 인해 세균, 바이러스 및 진균 감염 위험이 증가한다. 특히 B세포 무형성과 저감마글로불린혈증이 동반될 경우 반복적인 호흡기 감염이나 기회감염이 발생할 수 있다. 따라서 항생제, 항바이러스제 및 항진균제 예방요법과 면역글로불린 정맥주사(IVIG)가 필요할 수 있다. B 세포 무형성(B-cell aplasia) CD19를 표적으로 하는 CAR-T 세포는 악성 B 세포뿐 아니라 정상 B 세포도 함께 제거하므로 B 세포 무형성과 저감마글로불린혈증이 발생할 수 있다. 이는 장기간 지속될 수 있으며, 반복적인 감염 위험 증가와 연관된다. 일부 환자에서는 면역글로불린 보충 치료가 필요하다. 종양용해증후군(Tumor Lysis Syndrome) CAR-T 세포가 종양세포를 급격하게 파괴하면 세포 내 물질이 혈액으로 방출되어 고칼륨혈증, 고인산혈증, 저칼슘혈증 및 요산 증가가 발생할 수 있다. 중증 환자에서는 급성 신부전 및 부정맥이 발생할 수 있으므로 충분한 수액 공급과 요산 강하제 투여가 필요하다. 장기적인 부작용 및 이차 악성종양 최근 장기 추적 연구에서는 일부 환자에서 지속적인 혈구감소증, 만성 저감마글로불린혈증 및 드물게 이차성 혈액암 발생 가능성이 제기되고 있다. 또한 바이러스 벡터를 이용한 유전자 삽입과 관련된 삽입 돌연변이(insertional mutagenesis)의 위험성도 지속적으로 감시되고 있다. 종합 CAR-T 세포치료제의 한계점은 무엇인가? CAR-T 세포치료제는 혈액암 분야에서 획기적인 치료 성과를 보였으나, 항원 회피, 표적 외 독성, 제한적인 종양 침윤, 면역억제성 종양 미세환경 및 중대한 치료 관련 독성과 같은 여러 한계점이 존재한다. 이러한 문제를 해결하기 위해 이중 표적 CAR, armored CAR, 면역관문억제제 병용요법, 종양 침윤 촉진 전략 및 독성 감소를 위한 차세대 CAR 설계가 활발히 개발되고 있으며, 향후 이러한 기술적 진보는 CAR-T 세포치료의 적용 범위를 혈액암에서 다양한 고형암으로 확대하는 데 중요한 역할을 할 것으로 전망된다. 항원 회피(Antigen Escape) CAR-T 세포치료제의 주요 한계 중 하나는 단일 항원을 표적으로 하는 치료 후 종양세포가 표적 항원의 발현을 감소시키거나 완전히 소실함으로써 치료에 대한 내성을 획득하는 항원 회피(antigen escape) 현상이다. CD19를 표적으로 하는 CAR-T 세포치료제는 재발성 또는 불응성 급성 림프모구백혈병(B-ALL) 환자에서 높은 초기 반응률을 보이나, 재발 환자의 상당수에서는 CD19 발현 감소 또는 소실이 관찰된다. 유사하게 BCMA를 표적으로 하는 다발성 골수종 치료에서도 BCMA 발현의 감소가 보고되었으며, 교모세포종에서는 IL13Rα2 표적 CAR-T 치료 후 재발 종양에서 해당 항원의 발현 감소가 확인되었다. 이러한 항원 회피를 극복하기 위해 두 개 이상의 항원을 동시에 인식하는 이중 CAR 또는 tandem CAR 전략이 개발되고 있다. CD19/CD22, CD19/CD20 및 CD19/BCMA 이중 표적 CAR-T 세포는 임상시험에서 유망한 효능을 보였으며, HER2와 IL13Rα2 또는 HER2와 MUC1을 동시에 표적으로 하는 고형암용 tandem CAR 역시 전임상 연구에서 단일 표적 치료보다 우수한 항종양 활성을 나타냈다. 따라서 적절한 표적 항원의 조합을 선택하는 것은 치료 효과를 높이고 재발을 감소시키는 데 중요한 요소로 평가된다. 표적항원 매개 정상조직 독성(On-target, Off-tumor Toxicity) 고형암 표적 항원은 종양세포뿐 아니라 정상 조직에서도 일정 수준 발현되는 경우가 많아, CAR-T 세포가 정상 조직을 공격하는 표적 외 종양 효과가 발생할 수 있다. 이러한 독성을 최소화하기 위해 종양 특이적 번역 후 변형(post-translational modification)을 이용한 표적 발굴이 시도되고 있다. Tn 항원과 sialyl-Tn 항원은 정상 조직에서는 제한적으로 발현되지만 종양에서 과발현되므로 새로운 표적으로 주목받고 있다. 또한 TAG72, B7-H3, MUC1 및 MUC16 등의 종양 관련 항원에 대한 CAR-T 세포 치료제가 개발되고 있으며, 보다 높은 특이성과 안전성을 확보하기 위한 연구가 진행되고 있다. CAR-T 세포의 이동 및 종양 침윤의 제한 고형암에서는 종양미세환경과 치밀한 기질 구조로 인해 CAR-T 세포가 종양 부위로 이동하고 침투하는 과정이 제한된다. 이를 극복하기 위해 종양 부위에 직접 주입하는 국소 투여 전략이 개발되었으며, 교모세포종과 악성 흉막중피종 모델에서 우수한 치료 효과가 확인되었다. 또한 종양에서 분비되는 케모카인에 반응할 수 있도록 CXCR1 또는 CXCR2와 같은 케모카인 수용체를 과발현시킨 CAR-T 세포가 개발되어 종양 내 이동성과 항종양 활성이 향상되었다. 종양 기질을 구성하는 헤파란황산 프로테오글리칸(HSPG)을 분해하는 헤파라나제(heparanase)를 발현시키거나, 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)을 표적으로 하는 CAR-T 세포를 이용하여 종양 기질 장벽을 제거하려는 시도도 이루어지고 있다. 이러한 접근법은 복잡한 고형암과 전이성 암에서 치료 효율을 향상시킬 수 있는 전략으로 평가된다. 면역억제성 종양 미세환경(Immunosuppressive Tumor Microenvironment) 고형암의 종양미세환경에는 골수유래 억제세포(MDSC), 종양 관련 대식세포(TAM), 조절 T 세포(Treg) 등이 존재하여 강한 면역억제 환경을 형성한다. 또한 PD-1, PD-L1 및 CTLA-4와 같은 면역관문 경로는 CAR-T 세포의 증식과 지속성을 감소시키고 T 세포 소진(exhaustion)을 유도한다. 이를 극복하기 위해 CAR-T 세포와 면역관문억제제의 병용요법이 활발히 연구되고 있으며, 소아 B-ALL 및 악성 중피종 환자에서 치료 효과 향상 가능성이 보고되었다. 최근에는 TGF-β에 대한 저항성을 갖는 CAR-T 세포와 IL-12, IL-15 등의 면역자극성 사이토카인을 분비하는 armored CAR-T 세포가 개발되고 있다. 이러한 차세대 CAR-T 세포치료제는 종양미세환경의 억제 신호를 극복하고 T 세포의 생존과 기능을 유지함으로써 치료 효과를 향상시킬 것으로 기대된다. CAR-T 세포치료제의 미래 개발 전망은? 최근 CAR-T 세포치료제 연구는 단순히 혈액암에서의 치료 성과를 유지하는 수준을 넘어 고형암 치료, 범용(off-the-shelf) 세포치료제 개발, 유전자 편집 기술 도입 및 비종양성 질환으로의 적응증 확대를 중심으로 빠르게 발전하고 있다. 첫째, 다중 항원 표적화 전략이 차세대 CAR-T 개발의 핵심 분야로 부상하고 있다. 기존 단일 항원 표적 CAR-T 치료에서는 항원 소실에 의한 재발이 중요한 한계로 지적되었으나, 최근에는 CD19/CD22, CD19/CD20 및 BCMA/CD19와 같이 두 개 이상의 항원을 동시에 인식하는 dual-target 또는 tandem CAR-T 기술이 활발히 개발되고 있다. 이러한 접근법은 항원 회피를 감소시키고 CAR-T 세포의 지속성과 장기 관해율을 향상시키는 것으로 평가되고 있다. 둘째, 고형암으로의 적용 확대가 중요한 연구 분야로 자리 잡고 있다. 최근 발표된 임상 연구에서는 Claudin 18.2, HER2, GPC3, EGFRvIII, Mesothelin 등을 표적으로 하는 CAR-T 세포가 위암, 췌장암, 간암, 폐암 및 교모세포종에서 평가되고 있다. 특히 미국 펜실베이니아대학교와 Kite Pharma가 공동 개발한 EGFR 및 IL13Rα2 이중 표적 CAR-T 세포는 재발성 교모세포종 환자에서 종양 축소 효과를 보여 고형암 CAR-T 치료의 가능성을 제시하였다. 셋째, 종양미세환경의 면역억제를 극복하기 위한 armored CAR-T 세포 개발이 활발히 진행되고 있다. IL-12, IL-15와 같은 사이토카인을 분비하거나 TGF-β 억제 신호에 저항성을 갖도록 유전자 조작한 CAR-T 세포가 개발되고 있으며, 면역관문억제제와의 병용요법 역시 차세대 치료 전략으로 주목받고 있다. 이러한 접근법은 T 세포 탈진을 감소시키고 종양 내 지속성을 향상시키는 것으로 기대된다. 넷째, 자가 CAR-T 세포의 제조 시간과 비용 문제를 해결하기 위하여 동종 및 범용 CAR-T 세포와 in vivo CAR-T 기술이 새로운 패러다임으로 부상하고 있다. 최근에는 바이러스 벡터 또는 지질나노입자(LNP)를 이용하여 체내에서 직접 CAR-T 세포를 생성하는 in vivo CAR-T 플랫폼이 개발되고 있으며, 이는 제조 시간을 단축하고 비용을 감소시켜 접근성을 크게 향상시킬 수 있을 것으로 기대된다. 다섯째, CAR-T 플랫폼은 T 세포를 넘어 CAR-NK 세포, CAR-M, CAR-γδ T 세포 등 선천면역세포 기반 치료제로 확장되고 있다. 특히 CAR-NK 세포는 사이토카인 방출 증후군과 이식편대숙주병 발생 위험이 낮고 범용 생산이 가능하여 차세대 세포치료 플랫폼으로 주목받고 있다. 여섯째, CAR-T 세포치료제의 적응증은 암을 넘어 자가면역질환으로 확대되고 있다. CD19 CAR-T 세포를 이용한 전신홍반루푸스(SLE), 전신경화증 및 기타 난치성 자가면역질환 환자에서 장기간 관해가 보고되었으며, 최근 영국 NHS 연구에서는 중증 루푸스 환자에서 면역계를 재설정하는 효과가 확인되었다. 이러한 결과는 CAR-T 세포치료제가 종양 치료뿐 아니라 면역질환 치료 플랫폼으로 발전할 가능성을 시사한다. 종합하면, 최근 CAR-T 세포치료제 연구의 중심은 다중 항원 표적화, 고형암 적용 확대, 면역억제 미세환경 극복, 범용 세포치료제 개발, in vivo CAR-T 기술 및 자가면역질환으로의 적응증 확대에 있으며, 향후 CAR-T 세포치료제는 개인 맞춤형 혈액암 치료제를 넘어 범용적 세포·유전자 치료 플랫폼으로 발전할 것으로 전망된다. 참고문헌 1. Inés Zugasti et al. “CAR-T cell therapy for cancer: current challenges and futuredirections” Signal Transduction and Targeted Therapy (2025) 10:210. 2. Robert C. Sterner et al. “CAR-T cell therapy: current limitations andpotential strategies” Sterner and Sterner Blood Cancer Journal (2021) 11:69. 3. Jiaqi Lu et al. “The in vivo revolution in CAR-T therapy medicinal products:challenges and regulatory prospects” Signal Transduction and Targeted Therapy (2026) 11:192, 4. Jennifer N. Brudno et al. “Advances in the mechanisms and management of CAR T-cell toxicities” Nat Rev Clin Oncol. 2024 July ; 21(7): 501–521. 5. Joseph W. Fischer et al “CAR-T Cell Therapy: Mechanism, Management, and Mitigation of Inflammatory Toxicities“ Front. Immunol. 2021, 12:693016. 6. Adem Hussein1 et al, “Mechanism, Challenges, and Progresses of Chimeric Antigen Receptors T-cell Cancer Therapy ” J Cell Immunol. 2024;6(1):51-63. 7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등).